Psychologie a psychoterapie fytoterapie mírné deprese léky Hypericum (analiticheskiyobzor)

"Vše, co je již ..."
Rudyard Kipling. Knihy džunglí

VvedenieSredi škála lidiruetdepressiya psychických poruch - nejčastějším onemocněním, často svyazannoes postižení. 33%, riziko onemocnění u životního více než 20% - podle Světové zdravotnické organizace 20-25% žen a 7-12% mužů alespoň jednou se 5% populace, sredipatsientov běžnou praxí v životě trpěli depresivní onemocnění epizod- obschayarasprostranennost. Používaný k léčbě deprese vysokoeffektivnyesinteticheskie antidepresiva často mají být nahrazeny otmenyatili kvůli nebezpečné vedlejší účinky, které jsou v svoyuochered také vyžadují léčbu.
Pro léčbu nemoci a jejích následků neobhodimyznachitelnye nákladů. Státní rozpočet USA, například působením depressiyobhoditsya ~ 44 miliardy dolarů ročně, zatímco ceny syntetického lekarstvennyhsredstv (LAN) k dispozici až 80% populace a jsou stále roste, operezhayainflyatsiyu. To znamená, že náklady na denní dávku populární "nový" antidepressantaflyuoksetina (Prozac), je 50 krát vyšší než náklady na denní dávce amitriptylin ekvieffektivnogoemu - předchozí generace produktu.
na závažnosti bázi "droga zátěž" dlyagosbyudzheta a obyvatelstvo, hledání alternativ lecheniyadepressy bylinné léky, je oprávněná ze všech hledisek - ekonomické, léčebných a praktické. Bylinné léky je relativně levnější, jejich účinnost a bezpečnost testována staletí primeneniemv různých zemí az různých důvodů. Jako výsledek, méně byrokratické registratsiyarastitelnyh drogy, nevyžaduje dlouhé a dorogihdoklinicheskih a klinické studie.
Bylinné antidepresivní léky, včetně preparatyzveroboya často mají status potravinářských přídatných látek nebo léků bezretsepturnogootpuska a bezpečnější, levnější a jsou k dispozici ve srovnání s sinteticheskimiretsepturnymi znamená, že jsou jednodušší a rychlejší získat, pokud je to nutné, a rostoucí počet lidí, kteří dávají přednost bylinné léky sinteticheskimpri jakékoliv onemocnění, které vyžadují komplexní klinicheskogoizucheniya bylinné léky, jakož i jejich kombinace s sinteticheskimisredstvami.
Tabulka 1. Odhady četnosti pozitivní účinky na celkový dojem preparatovzveroboya váhy (hlasování) a Hamilton (HAMD) v experimentální (Hypericum) a kontrolní (placebo) gruppahbolnyh trpí mírnou depresí

Jako výsledek analýzy sravnitelnogoinformatsionnogo 315 ispytaniyrazlichnyh srovnávacích klinických antidepresiv v různých zemích pro 1980-1998gg. Byla stanovena proximity terapeutickou účinnost mezhdugruppami a ve skupinách stávajících antidepresiva jsou významné rozdíly o toleranci, charakter, výraz frekvence nežádoucích účinků. V léčbě drogové závislosti umerennyhdepressy mezi lídry byli tečkovaná přípravky St. John je.

Botanická harakteristikaRod Hypericum zahrnuje asi 400 druhů, z nichž 10 jsou běžné ve střední Evropě. rodina "pečetidlo"(Hypericaceae) v Rusku patří: třezalka tečkovaná děrovaná nebo obyčejný - třezalka tečkovaná ladný, puntíkovaný, chetyrehgrannyyi zhestkovolosy - 4 Posledních pár himicheskomusostavu lišit v prvním a nejméně prozkoumána (Hypericum perforatum L.).
Třezalka - vytrvalá léčivá rastenievysotoy 30-100 cm kořen vřetenovité, rozvětvený tip, hladké, kulaté a žebrovou stopky. Zlatožluté tsvetkisostoyat 5 lepestkov- listy jsou opak, mísy, ovalnoyformy, s četnými průsvitnými žlázami. Ovoce - trehgnezdnayakorobochka se semeny, květy od května do srpna všude isklyucheniemKraynego severu.

Hlavní aktivní veschestvaV stonky, listy a květy obsahují kondensirovannyeantratsenovye deriváty - polycyklický diantrohinony giperitsinS30N16O8 a jeho hydroxylovou formu pseudohypericin S32N20O10 (0,4-0,5%), protopsevdogiperitsin, ftoroglitsinol hyperforinu, giperikodigidro-diatron, psevdogiperikodigidro-diatron, frangulaemodinantranon. Soderzhaniedimerov prokyanidinové a katechin třísloviny pryskyřičné veschestvdostigaet 10%. z vydelenoefirnoe tráva olej obsahující terpeny, seskviterpeny a estery efiryizovalerianovoy kyseliny. Identifikován jako hyperoside (galaktozidkvertsetina ~ 1%), rutinu, kvercetin, karotenu (55 mg ve 100 gtravy), ceryl alkohol, kyselina askorbová, a cholinu stopami flavonoidy alkaloidov.Sredi definované flavonol a flavon glykol a takzheih glykosidů a vzácnější 8 biapigenin a amentoflavon. Vyyavlenagruppa Xantony charakteristický Gentianaceae rodinu.
V Rusku, pro lékařské účely použití nazemnyechasti: shromážděné během kvetoucích částí rostliny (do 30 cm), listy, květy a dehydratovat je rychle sušením na vzduchu pritemperature 35-400 C. Pro olej ispolzuyutsvezhie Hypericum květin a homeopatické praxe pozbyty v tseloerastenie, jakož i jeho jednotlivých částí.

Přípravky Hypericum Léčivé vlastnosti Hypericum byly izvestnyGippokratu, Avicenna, Paracelsus, je uvedeno v Egyptian papirusah.Preparaty třezalky tečkované (lat - Hypericum perforatum L.- angličtině - StJohn`s Wort ..): voda, voda-alkohol, alkohol, olej a suhieekstrakty, tinktury , vývary, atd. - používá v lidovém léčitelství již déle než 2000 let pro různé indikace, včetně deprese, nespavost a úzkost. Denní dávka v suhihekstraktov tabletové a zapouzdřených forem naznachayutv rozmezí 300-1000 mg / den pro extraktů a 400-3000 ug pro chistyhgiperitsina, pseudohypericin a hyperforinu v závislosti otpokazany, věku a stavu pacientů (v literatuře - 2-4g suchý extrakt nebo hypericin 0,2-1,0 mg na den).
Oficiálně tečkovaná přípravky St. John byli litsenzirovanypo indikace deprese, nespavosti a úzkosti v roce 1998 vGermanii a Rakousku, kde se rychle získaly oblibu mezi spotřebiteli, aktivně se vztahuje médii a dokonce lidirovalipo objemu prodeje drog v roce 1999

Výsledky srovnávacích klinicheskihispytany léků zveroboyaLechenie deprese s drogami zveroboya- nové a neobvyklé metody nejen pro Rusko, ale i pro mnogihdrugih zemí, takže jeho použití v souladu s mezhdunarodnymitrebovaniyami musí nejprve prokázat syntetické drogy klinický vozmozhnostzameny na rostliny, a to:
1) porovnat výsledky placebo-kontrolovaných klinických studiích léků zveroboyapri deprese a, je-li jejich účinnost a bezpečnost nad to, co je placebo
2) preparatovzveroboya srovnat účinnost a bezpečnost standardních antidepresiv, které ve skutečnosti je cílem tohoto přehledu.
Zdroje informací:
1. Biomedicínské internetové datové sítě (Medline, Pubmed, PsychLit a kol.)
2. Tematické abstraktní časopisy VINITIRAN
3. Systematické přehledy Cochrane Library (Oxford, UK) po dobu 1984-2000.
13 mono- a multicentrické, otevřené a slepyhrandomizirovannyh placebem kontrolované klinické ispytaniyahna 848 pacientů s mírnou až středně závažnou depresi nalezeno chtoeffektivnost přípravky Hypericum v průměru 2,5 krát prevyshalaeffektivnost placebo frekvence zobrazuje významné antidepressivnogoeffekta (55 a 22%, v tomto pořadí), z nichž z toho vyplývá, že preparatyzveroboya skutečně mají své vlastní anti-depresivní aktivitu.
Srovnání antidepresivní preparatovzveroboya aktivity a syntetických antidepresiv
Ve dvojitě slepé srovnávací issledovaniyahs zahrnující 712 pacientů frekvence projevy antidepressivnogoeffekta přípravky Hypericum byl mírně vyšší průměrný chastotyeffektov imipramin, amitriptylin a maprotilin (64 a 58 v tomto pořadí) .Vyrazhennost depresivních symptomů o 1,8 násobek Hamilton měřítku snizhalasv - působením imipramin a 2.3 časy - pro deystviempreparatov třezalky tečkované.
Podobné výsledky byly pozorovány ve srovnání preparatovzveroboya inhibitory c zpětného vychytávání serotoninu (fluoxetin) v 72 ambulantních pacientů s mírným až 77 - středně depressieysimptomatika se snížil z 16,6 na 17,2 a od 7,91 do 8,11 punktovshkaly Hamilton, v tomto pořadí, tj asi 2 krát nebo na50%. Analytické výsledky potvrzují zobecnění klinicheskihsravneny Hypericum léky s inhibitory reverzní zahvataserotonina v nedávné kontroly: působením fluoxetinu a preparatovzveroboya depresivní symptomy po dobu 6 týdnů vsrednem snížil 10,2 (52,9%) a 12,5 (55,5%) body sootvetstvennoot počáteční J24.
Po shrnutí výsledků citovaných prací, mozhnos bezpečně uzavřít, že za srovnatelnou antidepresivní effektivnostipreparaty třezalky mít lepší bezpečnost a perenosimostyuv ve srovnání se standardními antidepresivy. Ve skutečnosti, míra likvidaci testu byl o 45% nižší, v důsledku prodeje pobochnyheffektov - 3x méně, a četnost výskytu nežádoucích účinků - na 2 krát menší než standardní antidepresiva, takže effektivnostpreparatov třezalky není horší, a bezpečnost a snášenlivost -znachimo (2-3 raza- p< 0,01) выше, чем при использовании синтетическихантидепрессантов. Подобное заключение подтверждается результатамистатистического метаанализа данных, суммированных в систематическомобзоре.
Nejspolehlivější test je považován za lekarstvennyhsredstv "naturalistický" (Anglicky -. Drug monitoringstudy), je sledovat pacienty v jejich každodenním životě v přírodním prostředí. V 647 pacientů se středně těžkou depressiyamina během léčby třezalka tečkovaná extraktu (LI 160, 300 mg 3x denně), stav se zlepšil v 75% případů, a depresivní měřítku simptomatikapo von Zeersen snížil na polovinu po 6 týdnech .. Zlepšené protekalomedlennee u starších osob, ale závažnost deprese nevliyala léčba výsledek. 17% pacientů si stěžoval na vedlejší účinky, z nichž 10% - na dyspeptický, většinou mírné až středně závažné. Pacienti preparatazveroboya snášenlivosti byly hodnoceny v 89% případů obou udovletvoritelnuyui dobro.

Skutečného a možného pobochnyeeffekty To znamená, že výsledky klinicheskihispytany naznačují, že léky třezalka tečkovaná v srednemravnoeffektivny standardních antidepresiv, ale i pro bezpečnost prevoskhodyatih: vedlejších účinků mladiny přípravků svatojánského nablyudayutsyagorazdo menší než je tomu u syntetických antidepresiv a naiboleesereznym z nich věří, fotosenzitivita (giperitsizm) proyavlyayuschuyusyapri normální dávky bez klinických následků. V otevřené studii extraktu LI160 na3250 pacientů v roce 1994, jsou nejčastější vedlejší účinky bylizheludochno-střevní symptomy (0,6%), alergické reakce (0,5%) a únava (0,4%). V klinické studii v roce 1999 označen preparataLI160 mírné vedlejší účinky u 23% pacientů s LI160, ale 41% - imipramin. Je třeba poznamenat, že frekvence vyřazení z testovaných přípravků Hypericum studií vbolshinstve je stejný jako působením placebem (4,1i 4,8% v uvedeném pořadí). V souvislosti s navrhovaným mechanismem deystviyai jako bezpečnostní opatření před předepsáním zveroboyarekomenduetsya kontrole mánie nebo hypománie historii varování o nebezpečí jejich kombinací s standartnymiantidepressantami.

Navrhované mechanismy působení léků deystviyaMehanizmy Hypericum neznámý, protože obsahují ne méně než 10 biochemicky aktivní prirodnyhveschestv, který má antidepresivní vlastnosti. Bolshinstvoavtorov připisují dvě základní aktivity naftodiantronam -giperitsinu a pseudohypericin, aniž bychom popírali to i pro ksantonovgiperforina, Proanthokyanidiny, karotenoidy, bioflavonoidy iflavonoidov (zejména Quercetin). Předpokládá se, že aktivnyesostavlyayuschie Hypericum extrakty inhibovat monoaminooksidazumozga, ale nemohl jednoznačně potvrzují, že zatímco tečkovaná přípravky St John je terapevticheskievliyaniya na vysílač serotoninového systému, GABA, dopaminu a noradrenalinu více veroyatny.Dopuskaetsya také vyvinout jako důsledek působení účinných látek kombinirovannogodeystviya třezalky tečkované přípravky na nich sistemyi projevem antidepresivního účinku v důsledku summarnogovozdeystviya. To je zvláště pravděpodobné, že na základě analýzy sootnosheniydoza účinku:
1. Dávky 0,9 a 1,8 mg hypericin významnější rovnoměrně zvyšuje latence REM fáze SNAU zdravých osob, bez ovlivnění jiných parametrů polisomnogrammy.Eto v souladu s předpokladem, o přítomnost drog zveroboyaantidepressivnoy aktivity a podobně mechanismu působení antidepresiv deystviyamstandartnyh ,
2. Ve dvojitě slepé, randomizované mnogotsentrovomissledovanii 3 skupiny (348 osob) oboegopola ambulantních pacientů se středně těžkou depresí získá 3 krát denně tablety ekstraktazveroboya s obsahem hypericin 0,17, 0,33 nebo 1 mg techenie6 týdnů. Byla dobře tolerována a hypericin měkké pobochnyeeffekty pouze 7 (2%), 348 pacientů. Na konci léčby depressivnyesimptomy snížila o 2 krát - 16-17 až 8-9 bodů měřítku Gamiltonau 62, 65 a 68% pacientů v těchto skupin, v tomto pořadí. Antidepressivnyeeffekty a jejich četnost se významně nelišila.
3. Stejným studii struktura 147bolnyh extrakt připraveny tablety, které obsahují 5, 0,5 a 0% (placebo) hyperforinu. Snížení příznaků Hamilton stupnice sostavlyalo10,3 ± 4,6 8,5 ± 6,1 ± 7,9 a 5,2 bodu, resp. Vzdálenost srednihznacheny a významné standardní odchylky predpolozhitotsutstvie umožňují rozdíly v účinnosti těchto zásahů nesmotryana 10-násobný rozdíl v dávkách a žádný proud nachalau placebo.
U zdravých jedinců za preparatovzveroboya dojde ke zvýšení frekvence a amplituda alfa a beta ritmovEEG 14-32% ve srovnání s kontrolou, zvýšení růstového hormonu a plazmennogourovnya významný pokles koncentrace prolaktinu,zatímco kortizol obsah nezměnil. Starší bolnyhpriem imipramin inhibuje srdeční vedení, potom je působení Hypericum extrakt kakpod tento účinek se vyhladí a 39 typy normalizovalsya.Pri studie interakce receptor čistý giperitsinizbiratelno do styku pouze s ionotropní NMDA receptory, zatímco surového extraktu nespecificky deystvovalna adenosinové receptory, benzodiazepiny, inositol trifosfát, MAO (A a B), GABAA a GABAB.
Je třeba věnovat pozornost k překvapivému nizkuyusredneeffektivnuyu hypericin dávce 1 mg ve srovnání s 150 mgimipramina: i při změně hodnoty hmotnosti na molární ostaetsya90-násobný rozdíl. V porovnání se slabým závislosti na dávce nekotoryheffektov (cm. Výše) a podobné konstrukce fragmenty giperitsinai syntetické antidepresiva, což naznačuje, suschestvovaniebystro syceným receptory centrálního nervového systému s vysokou afinitou k hypericinu.

Léčivé vzaimodeystviyaVo všechny klinické studie ispolzuetsyamonoterapiya Hypericum extrahuje schopné ovlivnit urovniserotonina, epinefrin a dopaminu v CNS, který je spojen s vývojem serotoninový syndrom potentsialnymriskom a dalších možných rasstroystvTsNS kombinaci se standardní léčiva Hypericum antidepressantami.Ustanovleno přítomnost drog Hypericum enzymaticky indutsiruyuscheyaktivnosti schopné snížit somatotropic obsah PM v krvi (zvláště warfarin, theofylin a cyklosporin).

Farmakokinetika hypericinu a hypericin ipsevdogiperitsinaFarmakokinetiku psevdogiperitsinaizmeryali plazmě 12 zdravých mužů s HPLC spektroflyuorometricheskimdetektirovaniem (citlivost 0,1 ng / ml) po odnokratnogoi chronickým perorálním podání 300, 900 nebo 1800 mg summarnogoekstrakta Li 160, které obsahují 250, 750 nebo 1500 mcg giperitsinai 526 1578 nebo 3156 ug pseudohypericin resp.
Průměrná maximální koncentrace giperitsinauvelichivalas přímo úměrná dávce extraktu sostavlyaya1,5- 4,6 14,2 ng / ml, a pro pseudohypericin - 2,7-11,7- 30,6ng / ml. Více polární a rozpustné v důsledku přítomnosti hydroxy-gruppypsevdogiperitsin rychle absorbován do krve a vytvořit 2 razabolee vyšší maximální koncentrace v porovnání hypericin se, ale vzhledem k této skupině pseudohypericin a odvodit rychlejší: sredneevremya mezi jeho příjem a vzhled v krvi byla 0, 6 hodinhypericin vzhledem k tomu, - 2,6 hodiny, a po dobu plazmatické koncentrace nízké poloviny (poločas) byla 16,3 a 24,8 hodin pro hypericinu a pseudohypericin resp.
Nezávislost poločasy dozypozvolyaet k závěru, že farmakokinetika těchto sloučenin jsou lineární, tj. jejich koncentrace v plazmě přímo úměrné dávce, chtopozvolyaet směrově regulovat koncentrace v plasmě izmeneniemdoz.
Vzhledem k rychlejšímu odstranění psevdogiperitsinaego rovnováhy (dodávka rovná vylučování) koncentrace pridlitelnom obdržela 1 tabletu 300 mg 3-krát denně techenie14 dnech byl 2 krát nižší než - 3,5 ng / ml v porovnání s 7,0ng / ml. Značný zájem odpovídající effektovs farmakokinetickém chování a tyto parametry soedineniys k urychlení nástupu účinků a optimalizovat terapii.

Rozšiřitelnost pokazaniyk aplikace zveroboyaIspolzovanie přípravky Hypericum léky pro prevenci lecheniyai psychovegetativní poruchy je zřejmě nejperspektivnější pro indikací pro jejich použití.
Hodnocení terapeutického potenciálu zveroboyapri poruch psycho-vegetativní byla provedena v 154 issledovatelskihtsentrah na 758 pacientů s demografické charakteristiky a rezhimomlecheniya podobná předchozí studii. Stejně jako dříve, chastbolnyh (271, 36%) po 3 týdnech léčby přepne do priempo 1 kapsle (425 mg) účinné látky denně. Podle výsledků anketirovaniyabolnyh na konci studie jasné zlepšení bylo vsrednem v 83% případů, a symptomy pozorované frekvence umenshilasv průměru o 37%, což naznačuje vysoký terapevticheskompotentsiale Hypericum na poruchy psihovegetetivnyh.
Kromě toho, za působení léků zveroboyaotmecheno následující:

• účinnost čištění sezonnyhaffektivnyh poruch shodoval se světelnou účinnosti terapie, ale Účinky přidání nebo na vzaimopotentsirovaniya kombinatsiietih dvou vlivů není nablyudali-
• zvýšená noc produktsiyamelatonina-
• snazší sindromahronicheskoy ustalosti-
• snížena o 50% vyrazhennostpredmenstrualnogo sindroma-
• usnadnění léčby drogové závislosti zavisimosti-
• adaptogennayai stimulovány antistresové aktivnost-
• snižuje intenzitu upornyhgolovnyh boley-
• vhozhdeniyavirusa potlačuje schopnost AIDS do buněk, včetně buněk konservirovannoykrovi-
• izbiratelnayafotochuvstvitelnost vzniku maligního kletok-
• antibakteriální deystviezveroboya urychluje hojení ran, popálenin a yazv-
• snížení intenzity himicheskogovozdeystviya pechen-
• zjednodušený revmaticheskieboli-
• normální vylučování moči.

ZaklyuchenieOdinakovuyu účinnost s standartnymiantidepressantami a vyšší bezpečnost preparatovzveroboya akci lze považovat za prokázané, i když testy na osnovekotoryh získat tento závěr, mají řadu nevýhod. Osnovnymnedostatkom metodické normy heterogenita se projevuje v použití různých klasifikátorů (MKN-10, DSM-III-R, DSM-IV), 6 psychiatrické váhy 8 typů ekstraktovzveroboya, různých dávkách (300 - 2700 mg), zkušební období (4-12 týdnů, i když se mohou vyskytnout účinek, a 6 týdnů), a další.
Vážnější problém je nedostatochnayainformirovannost farmaceuty a lékaři o možnostech a nedostatkahfitoterapii. Databáze Medline (1984-2000 gg.), Kombinace písmen "duševní"nebo "psycho" To obsahovalo více než 220 tisíc. Zdroje sobiratelnoeponyatie "fytoterapie"V souvislosti s rostlinných (galenických) léků, se nacházejí v 1592 abstrakt, přídavné jméno" bylinný" a informace (Mesh) termín "bylinná medicína" - v1457 a 1461 souhrny, ale jejich kombinace s Mesh horizontu "MentalHealth" tam jsou jen 61 zdroj.Tak se pokusí použít drogy psychoaktivní rostliny v léčbě duševních poruch tvoří asi 4% z částky psychoaktivních otobschego zásahy, které mohou být zkresleny počet a vliv pochybností ve vědeckém významu studiepsychoaktivní drogy, protože slozhivshihsyaza posledních 100 let stereotypů.
Nicméně, několik soukromých a státních (NIH, FDA, atd.). Farmaceutické organizace v mnoha zemích mirauzhe podílí organizačně povyyavleniyu výzkumu a analýzy účinných látek z rostlinného materiálu, na základě staletí experimentu ošetření rostlin. To je také povzbudivé, protože zdravá konkurence rastitelnyhi syntetické prostředky nutně vést k úspěchu.
Reference:
1. Kurpatov VI, Kurpatova NP Užívání antidepresiv je v obschemeditsinskoypraktike. Terra Medica, 2000- 3: 23-5.
2. British National Formulary. Číslo 35 (March1998).
3. Lake J. psychotropní léky od naturalproducts: přezkum slibné oblasti výzkumu a recommendations.Altern Ther zdraví Med 2000 květnu-6 (3): 36, 39-45, 47-52.
4. Streator S.E. Identifikace Off-labelAntidepressant užíváním a náklady v síti Model HMO. Drug BenefitTrends, 1997- 9 (9): 42, 48-56.
Volz H.P. Kontrolovaných klinických studiích hypericumextracts u pacientů s depresí - přehled. Pharmacopsychiatry1997 Sep-30 (Suppl 2): ​​72-6.
5. Williams J. W., Mulrow C.D., Chicuette E., Noel P. H., Aguilar C, Cornell J.
6. systematický přehled o novějších pharmacotherapiesfor deprese u dospělých: důkaz souhrnná zpráva. Ann InternMed 2000 May 2 132 (9): 743-56.
7. DA Muraveva Farmakognozie. M., Medicína, 1991 str.4567-458.
8. Turov AD, Sapozhnikov EN Léčivé rostliny SSSR a jejich primenenie.M., Medicine, 1983, str.155-7.
9. Hoelz J. Složky mechanismu účinku a bylinkovým Hypericum. Fytoterapie, 1993- 14: 255-64.
10. Linde K, Mulrow CD. St John`s mladina pro depression.In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Aktualizace software.The Cochrane Library: https://cochrane.co.uk.
11. Volz HP, Laux P. potenciální léčbu forsubthreshold a mírné deprese: porovnání St. John`s wortextracts a fluoxetin. Kompresorem Psychiatry 2000 Mar-APR- 41 (2 Suppl1): 133-7.
12. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller Comparisonof ekvivalence mezi St. John`s tečkovaná extrakt LoHyp-57 andfluoxetine. Arzneimittelforschung 1999 APR- 49 (4): 289-96.
13. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30thEdition, p.378-3.