Urologie a andrologie, role maximální androgenní blokádu v léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prostaty

Karcinom prostaty (PCA) je nejčastější formy odnoyiz malignit muzhchin.V spojení s klinickým průběhem a nesovershenstvomranney diagnostice z 60 až 80% pacientů s primární rakovinou prostaty metastázami obrascheniiimeyut. Pro zlepšení účinnosti léčby a zlepšit kvalitu života této skupiny pacientů v posledních letech razrabotanynovye hormonální léky, včetně pozornosti klinitsistovprivlekayut antiandrogenů a analogy hormonu uvolňujícího gonadotropin, jakož i jejich kombinace, nazván "maksimalnayaandrogennaya blokáda" (MAB). Zkušenosti v léčbě pacientů s disseminirovannymRPZh použitím MAB dannoykombinatsii vykazovaly vysokou účinnost, nedostatek nežádoucích příhod, které MAB pozvolyaetrekomendovat jako první linie hormonální lecheniyadannogo pacientů.

Rakovina prostaty je jedním z nejčastějších forem zlokachestvennyhopuholey mužů. Každý rok je v Evropě zaznamenáno nejméně 80.000 nových případů tohoto onemocnění. Podle S.L. . Parker a další, 1996 [9], v karcinomu prostaty USA je v současné době nejvíce rasprostranennoyopuholyu u mužů, výskyt - 317 000 nových případů za rok, s mírou úmrtnosti 41 - 400.
V Rusku existuje jasná tendence ke zvýšení incidence úmrtí na rakovinu prostaty. Takže, je-li v roce 1989 výskyt rakoviny prostaty sostavlyala8, 4 na 100 000 obyvatel, v roce 1996 toto číslo ravnyalsya11 3. mortalita v těchto letech byla 6, 5, a 7, 7 na 100 000 obyvatel, v tomto pořadí. Tak prirostazabolevaemosti tempo v období od roku 1989 do roku 1996 činil 34,5% a 18,5% smertnosti-. Je třeba zdůraznit, že největší nárůst zabolevaemostiRPZh řadí na druhé místo mezi rakovinou kůže, melanom ustupayalish a odcházející daleko za sebou onemocnění, jako je rakovina žaludku (12. místo) a rakoviny plic (9.) (NN Trapeznikov, EM. Axel, 1997) [2].
Rakovina prostaty se vyskytuje nejčastěji u mužů nad 50 let, více než 80% všech případů onemocnění jsou lidé starší 65let- průměrný věk detekci primární rakoviny tento lokalizatsiisostavlyaet 70 - 72 let.
Vzhledem k povaze klinického průběhu a nesovershenstvomranney diagnostice z 60 až 80% pacientů s primární rakovinou prostaty metastázami obrascheniiimeyut.

   V Rusku, úmrtnost v 1. roce života po ustanovleniyadiagnoza je 32%, což ukazuje, extrémně nízké fáze vyyavlyaemostinachalnyh nemoci (VV Dvoyrin et al., 1995) [1].
Volba metody léčby roztroušené rakoviny prostaty a jejich posledovatelnostzavisyat na celkovém stavu pacienta a citlivosti opuholik té či oné akci. Podstatou Terapeutická opatření sostoitv maximální snížení koncentrace endogenního testosteronu tzv androgenní blokáda. Možné způsoby dostizheniyaandrogennoy blokádu uvedeny v tabulce. 1.
Na začátku éry hormonální léčby karcinomu prostaty představuje godytekuschego 40. století. Po sérii dobře známé práce Huggins a Hodges (1939 - 1941.) [6], po dlouhou dobu nejvíce rasprostranennymmetodom léčení všech stádiích rakoviny prostaty byla estrogen a / ilibilateralnaya orchidektomie. Dobrý klinický efekt při lecheniiRPZh pomocí kastrace a estrogenu vedlo k rozšířenému způsobu rasprostranenieetogo. Vzhledem k úspěchu jiných metod hormonální lecheniyabyli dlouho odsunuta do pozadí. Hlavní místo v gormonoterapiiotvodilos syntetických analogů ženských pohlavních hormonů - estrogenů.
Podle různých statistik, 5-leté přežití bolnyhRPZh zpracuje s estrogeny, v závislosti na fázi sostavlyaetot 18 až 62%. Estrogen však má řadu velmi suschestvennyhnedostatkov, a sice komplikace kardiovaskulárního sosudistoysistemy, gastrointestinálního traktu, srážení krve, imunosuprese. Pacienti umírají na komplikace a to, že použití syntetických přípravků svyazannyhs estrogenní akci.
V literatuře se navrhuje, vysoké procento letalnostipri léčbě pacientů s rakovinou prostaty, estrogen léky. Podle souhrnných statistik, podle estrogenové terapie komplikací umírající pacienty více chemneposredstvenno PCO.
To znamená, že literatura a naše zkušenosti na základě nalechenii velkého počtu pacientů naznačují vysokou chastoteoslozhneny a špatnou účinnost rutinní estrogennoyterapii (tab. 2).
Tabulka 2. Komplikace (%) estrogenu (souhrn dannyeliteratury 1960-1995).

   V souvislosti s výše uvedenými údaji, běžné estrogen kakpervaya linii léčby roztroušené rakoviny prostaty povsemestnoostavlena prakticky, i když je jeho hodnota jako druhá linie terapie nikemne zpochybněna.
Pro zlepšení účinnosti léčby a zlepšit kvalitu skupin pacientů zhiznietoy nového gormonalnyepreparaty v posledních letech, mezi které přitahuje pozornost klinickým lékařům antiandrogenyi analogů hormonu uvolňujícího gonadotropin, jakož i jejich kombinace, nazván "maximální androgenní blokáda"(MAB).
Antiandrogeny jsou spojeny s intranukleární receptory kletokpredstatelnoy žlázy, a tím blokuje přístup k produktovmetabolizma endogenní androgeny stimulují růst dvou typů antiandrogeny opuholi.Suschestvuyut: skupiny nesteroidních antiandrogenovotnosyatsya léky, jako je flyutsinom (flutamid), Casodex (bicalutamid), anandron (nilutamid) - na antiandrogenů se steroidní struktury otnositsyaandrokur (cyproteron acetát).
Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropin (LHRH), působící na urovnegipotalamo-hypofýza osy, vede k chemické kastrace.
Tato skupina léků zahrnují Zoladex (goserelin), Dekapeptil, prostap (leuprolin acetát), a další.
Po publikaci F. Labrie et al. 1986 G. [8] soobschayuscheyo skvělou výhody MAB (94% částečné regrese stabilizace U6%), zájem o tuto problematiku, stala se rozšířená.
Labrie práce byla nerandomizovaná a popraven otnositelnonebolshom počtu pacientů. Jiní autoři, kteří řídili podobné studovat omezený kontingent pacientů, kteří nebyli schopni výsledky povtoritego.
Pak byly provedeny 3 velké studie, jejichž výsledky MAB kotoryhpodtverdili výhody oproti standardním kastrace podala PFS a OS.
Ve velké placebem kontrolovaná studie Natsionalnogorakovogo Institute (NCI), se ve srovnání effektivnostiMAB (kombinace LHRH analog a flutamid) kastratsieyv s chirurgickou léčbu pokročilého karcinomu prostaty. Výsledkem bylo ukázáno chtoMAB poskytuje významné prodloužení celkového přežití při 7,3mes srovnání s chirurgickou kastrací (35,6 měsíců vs. 28,3mes, p = 0,039) a výrazně prodlužuje přežití bez onemocnění (16,5 měsíců vs. 13.9 , p = 0,035).
V randomizované studii provedené EORTC sravnenieeffektivnosti MAB (Zoladex + flutamidem) s chirurgickými studií kastratsiey.Rezultaty prokázaly významnou udlinenievyzhivaemosti při použití mAb (uvažuje pouze onkologicheskoyletalnosti), který byl (43,9 měsíců vs. 28,8; p = 0,007) a významné prodloužení doby do progrese.
Další velkou randomizované multicentrické, dvojitě slepoeissledovanie (R. A. Janknegt et al., 1993) [7] i demonstriruetpreimuschestva MAB před kastrací. Studie vklyuchenydve srovnávací skupina. Pacienti dostávali jednu skupinu po kastratsiiantiandrogen Nilutamid (anandron) Ostatní - placebo. Medián obscheyvyzhivaemosti byla významně vyšší ve skupině MAB (comparisonwith 37 měsíců po 30 měsíců, p = 0,071). Střední doba do progrese bylatakzhe významně vyšší ve skupině MAB (20,8 měsíce vs 14,9 měsíce, p = 0,05).
Je také velmi zajímavé meta 7 klinicheskihissledovany provedeného skupiny C. Bertagna a kol., 1994 [3], který vyhodnocuje relativní účinnost mAb (kastrace + nilutamid) a kombinace kastraci s placebem. Metaanalýza prodemonstrirovaldostovernoe MAB výhoda vzhledem k celkové prodloužení a bezretsidivnoyvyzhivaemosti. Kromě toho, použití monoklonální protilátky významně uvelichivalochastotu remise (50% vs. 33%, p < 0,001) и достоверно снижалориск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
(. P. F. Schellhammer a kol, 1998) ve velkém, randomizovaná, multicentrická skupina severoamerikanskomissledovanii Paul Shelhammera [10] se provádí srovnávací hodnocení účinnosti anti-androgeny kombinatsiirazlichnyh - Casodex a flutamid v kombinaci sLHRH vrstevníky. Casodex 404 pacienti dostávali dávku 50 mg 1 den izolátoru, v kombinaci s LHRH analogom- flutamid - 409 pacientů vdoze 250 mg 3 krát denně v kombinaci s LHRH analogu. Issledovanieprovodili dvojitě slepá studie.
Všichni pacienti v této studii byla stanovena urovenprostatspetsificheskogo antigenu (PSA). V 685 z 813 to urovenbyl aktualizován. Po 3 měsících léčby v každé skupině PSA snizilsyana 99%. U 70% pacientů poměr PSA klesl na normalnyhznacheny. Střední hladina PSA v každé skupině po 3 měsících lecheniyasostavil 0,8 ng / ml.
Medián follow-up 160 týdnů, tj. E. více než 3 roky. Protsentumershih pacientů Casodex ve skupině byl 53%, a ve skupině flutamida- 57%. Střední doba do úmrtí - 180 a 148 týdnů, respektive střední doba do progrese onemocnění - 97 a 77 týdnech, střední vremenilecheniya - 72 a 59 týdnů. Obě skupiny se významně liší pouze pobochnymyavleniyam výskyt průjmu (12 a 26%), která základní daloavtoram uzavřít perenosimostikasodeksa poněkud lepší ve srovnání s flutamid se stejnou účinností.
Nicméně, ne všichni vědci domnívají MAB "zlatý standard"léčba pokročilého karcinomu prostaty. Podle amerického Southwest Oncology Gruppyissledovany (SWOG 8894), MAB neměl preimuschestvamipered kombinaci orchiektomii a flutamid (n = 687) s kombinatsieyorhidektomiya plus placebo (n = 700) u pacientů s metastazujícím rasprostranennymRPZh. Výsledky této studie ukázaly, chtoesli jako MAB složka byla provedena orchiektomii, toflyutamid se výrazně zvýšila účinnost léčby. I když urovenPSA normalizovány na větší počet pacientů ve skupině s MAB (74% I62, v tomto pořadí, p = 0,0002), ale neměla žádný vliv na vyzhivaemost.Rezultaty metaanalýzy 22 randomizovaných studií zahrnuty 571 whichwere0 pacientů, publikované v roce 1995, ukázala statisticky nevýznamný, prodloužení přežití po MAB ve srovnání s effektivnostyukastratsii. Nicméně, nedávné meta-analýzy 9 issledovaniypodtverzhdaet MAB výhod použití nesteroidní antiandrogenovv oproti orchiektomii.
Léčba OSC RAMS z různých typů antiandrogeny provedenobolee než 200 pacientů s metastatickým karcinomem prostaty.
V 53 pacientů antiandrogeny flutamid (v denní dávce 750 mg, anandron (nilutamid) 150-300 mg, niftalid 750 mg) v monoterapii. Podle našich zkušeností, v 37, 7% z nich byladostignuta parciální regresi nádorů a metastáz v těchto případech zheprotsente označen stabilizaci procesu, a 24, 6% progrese imelomesto. Ve skupině pacientů léčených flutamid, léčebné výsledky byly o něco lepší: tak částečné regressiybylo více než 12,5%.
U 120 pacientů s maximálním androgennoyblokady režimu byl použit. Jako složky použité pro chirurgii (bilateralnayaorhidektomiya) nebo chemickou kastrací (Zoladex 3, 6 mg podkozhno1 jednou za 28 dnů) v kombinaci s různými antiandrogeny (flyutsinomv denní dávka 750 mg, nebo 50 mg Casodex anandron 150 - 300 mg).
U pacientů v této skupině parciální regrese byla zaznamenána v 48,7% případů, stabilizace - 43, 4%, a postup - lishv 7, 9%. Proto tento způsob aplikace antiandrogenovyavlyaetsya účinnější než monoterapie.
Zvláštní pozornost by měla být věnována tomu, že uluchsheniekachestva život, t. E. snížení intenzity bolesti, snížení dysurie, zlepšení chuti k jídlu a podobně. E. byl otmechenou 97% pacientů.
Zkušenosti z používání těchto léčiv ukázaly, že mají prakticheskine závažné vedlejší účinky, které je vygodnootlichaet z estrogenů.
Nejčastějšími nežádoucími účinky antiandrogenů otnosyatsyaginekomastiya (25 - 40%), přicházející dyspepsie (5 - 13%). Poruchy kardiovaskulárního sistemyi koagulaci byly pozorovány pouze v 1 -7,7% případů.
Na závěr, naše data, která issledovaniysootvetstvuyut významné mezinárodní výsledky a obosnovannopozvolyayut doporučit MAB jako první linii léčby disseminirovannogoRPZh.

Reference:

   1. Dvoyrin VV, Aksel EM, NN Trapeznikov // zlokachestvennyhnovoobrazovany statistiky v Rusku a některých dalších zemích SNS v roce 1994. - M., 1995.
2. Trapeznikov NN, Aksel EM // Výskyt zhoubných novotvarů a smertnostot je v zemích SNS v letech 1996 - Moskva, 1997.
3. Bertagna C, De Gery A, Hucher M, et al. Účinnost thecombination z nilutamid navíc orchidektomií u pacientů s rakovinou metastaticprostatic. Meta-Analisis ze sedmi randomizovaných dvojitě blindtrials (1056 pacientů). Br J Urol 1994 - 1973: 396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. Controlledtrial leuprolidu s koncem bez flutamid v prostaty carcinoma.N Engl J Med 1989-321: 419-24.   
5. Denis LJ, Whelan P, Carnerio de Moura JL et al. Goserelinacetate a flutamid proti bilaterálním orchiectomi: Fáze 111EORTC trial (30853). Urology 1993-1942: 119-30.
6. Huggins C, Hodges CV. Studie o rakovině prostaty. -I. Cancer 1. 1941-293-7.
7. Janknegt RA, Abbou CC, Bartoletti R, et al. Orchiectomyand nilutamid nebo placebo jako obráb metastatického prostaticcancer V mezinárodní dvojitě zaslepené randomizované studii. J Urol1993-149: 77-83.
8. Labrie F, Dupont A, Giguere M, et al. Výhody combinationtherapy u dříve neléčených a léčených pacientů s karcinomem advancedprostatic. J. Steroid Biochem 1986-1925 (5): 877-83.
9. Parker SL, a kol. statistika rakovina, 1996. Ca Cancer J Clin1996-46: 5-27.
10. Schellhammer HF, Sharif R, Block NL et al. Bicalutamideor flutamid, každý v kombinaci s luteinzing hormon releasinghormone analog (LHRH-A), terapie u pacientů s stupeň D2 prostatecancer: konečné výsledky multicentrické randomizované studie. Abstr.From XIII ročník kongresu EAU, Barselona, ​​1998-184.