Výroba sekundárních metabolitů: Příprava různých léčiv

Video: Mezinárodní rok přírodních vláken

Semi-syntetický způsob přípravy peniciliny

V současné době je velký význam je tzv polosyntetický (biologické + chemické) Způsob výroby analogů přírodního penicilinu, mají řadu cenných vlastností. Výchozí materiál použitý při syntéze 6-aminopenicilanové kyseliny (6-APA)

Kyselina se získá ve formě v důsledku biosyntézy, rozvoj kmene plísně Penicillium chrysogenum, za určitých podmínek kultivace (v nepřítomnosti prekurzorů v médiu) nebo častěji enzymatické deacylace benzylpenicilinu s penicilinacylázy. Toto tvoří 6-APA a fenyloctové kyseliny.

Acylace aminoskupiny 6-APA se získá řadu nových semisyntetických antibiotik, že odolnost proti žaludeční kyselina, není vystaven na degradaci v těle penicilinázy, mají širší rozsah aktivity:

Acylace aminoskupiny 6-APA se získá řadu nových semisyntetických antibiotik, že odolnost proti žaludeční kyselina, není vystaven na degradaci v těle penicilinázy, mají širší spektrum aktivity

Tabulka. 4.1 zobrazuje nejvíce polosyntetické peniciliny.

Chemická syntéza přírodního penicilinu byla provedena v roce 1957, George. Shen a spolupracovníky, ale byl vícefázová, dal nízký výtěžek penicilinu a proto zde není žádné praktické uplatnění.

Tabulka 4.1. polosyntetické peniciliny

získání cefalosporiny

Cefalosporiny patří ke skupině R-laktamových antibiotik se strukturou podobnou penicilinu. Hlavními producenty tohoto antibiotika - houbovou Cepholosporium acremonium:

Hlavními producenty tohoto antibiotika - hřib Cepholosporium acremonium

Cefalosporin inhibuje rozvoj gram-pozitivní a gram-negativní bakterie, ale antibiotická aktivita je mnohem nižší, než je penicilin. Struktura P-laktamového kruhu, protože je nestabilní a hydrolyzuje cephalosporinase enzym.

Polosyntetické analogy cefalosporinových nedávno metoda smíšených (chemické a biologické), získané synteticky velký počet cefalosporinová analogů. Mnohé z těchto sloučenin mají velký praktický význam.

Základem je částečné syntéze cefalosporinu 7-amino cefalosporanové kyseliny, který se získá štěpením acylový zbytek cefalosporin C acylasu enzymu. Modifikace základního jádra cefalosporinu se mohou objevit na obou stranách molekuly:

Modifikace základního jádra cefalosporinu může nastat na obou stranách molekuly

Chemické nebo biotechnologické (enzymaticky) štěpí pravým acetoxy- (-OSOSN3) 7-aminocefalosporanové kyseliny, čímž se získá kyselina 7-aminodeatsetoksitsefalosporanovoy a syntetizovány na své základně semisyntetických antibiotik jsou široce používány v lékařské praxi.

Obecný vzorec semi-syntetických cefalosporinů

Obecný vzorec semi-syntetických cefalosporinů

Tabulka. 4.2 ukazuje některé léky odvozené z semi-syntetických cefalosporinů.

Tabulka 4.2. Některé léky odvozené polosyntetický cefalosporin

Modifikace molekuly cefalosporinu vede k podstatným změnám antimikrobiální vlastnosti: rozšíření spektra antimikrobiální aktivity, zvýšení antibiotické rezistence-laktamu zástupce pro zvýšení lipofilní látky, což umožňuje jejich použití v tabletách.

Příprava streptomycinu výrazný schopnost produkovat antibiotické látky mají, kromě plísní a bakterií, hub záření a také - aktinomycety normálně obývají půdu. Relativně rychlý smrt většiny patogenních mikrobů v kontaktu s půdou je úzce souvisí s fenoménem antagonismu aktinomycet a bakterií.

Studium tohoto jevu vedla k objevení v roce 1943 S. Waxman druhý po penicilinových antibiotik - streptomycin odolný nejen na gram-pozitivní, gram-negativní, ale také, a odolná vůči kyselinám bakterií:

V tomto smyslu, že je lepší než na penicilin, který je téměř neaktivní v posledních dvou skupin patogenů. Obzvláště důležitým znakem streptomycinu je její vysoká aktivita tuberkulózy patogenu.

Ve struktuře streptomycin obsahuje (a) N-methyl-D-glukosaminu, (b) - streptozu a (c) - streptidin a silné organické báze. V praxi se použití soli s kyselinou (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, atd.).

Když se kultivují streptomycinu jako zdroj energie rychle vyžaduje metabolizovatelné cukr (např. Glukózy), která je zavedena na počátku procesu. Nicméně, rychlost asimilace, že by mělo být přísně omezeno množství dusíku a fosfátu přítomnost, která jinak vede k nadměrnému růstu mycelia a antibiotika sníženého výtěžku.

V praxi se vstřikováním dusíku ve formě komplexních sloučenin (filtrát výpalků a olejnatých zbytků), které pro dlouhodobý proces fermentace pomalu rozkládají, uvolňuje amoniak dusíku, pH 7,0 až 8,0, teplota fermentace je ~ 28,5 ° C v streptomycinu žádný účinek ani pennitsilaza ani většina mikroorganizmov- pokud pozdější stadia infekce nastane kultury, což streptomycin není zničena.

Typické průmyslové prostředí představují směs 2,5% tého glukózy, 4% sojové mouky s nízkým obsahem oleje, 0,5% th výpalků a 0,25% sodné tý solitonů v některých případech, přidaného sušeného droždí, masové výtažky a kukuřičný výluh. Fermentační proces může být použit olej a mastné kyseliny (jako živina nebo jako činidla proti pěnění). Fermentační proces je vyvíjen v stejným způsobem jako při výrobě penicilinu a streptomycin tvorbě během prvních tří dnů nevyskytovaly. Za 6 dnů streptomycinu koncentrace dosáhne konečné hodnoty - 0,8%.

Vzhledem k tomu, mycelium je mnohem menší, nemůže být shromažďovány na filtru vlákna, tak odlehčit substrátu za použití infusoriové hlinky, v důsledku které je filtrovaný hmota je vhodná pro krmení hospodářských zvířat. Substrát je oddělen do sloupce pro výměnu iontů.

získání tetracykliny

V roce 1948, z půdy bylo přiděleno nový druh aktinomycet -Streptomyces aureofaciens, tvořící antibiotika - chlortetracyklin, tetracyklin a další látky:

Jak bylo zjištěno, tato antibiotika mají široké antibiotickou aktivitu proti gram-pozitivním a gram-negativní bakterie, Rickettsia, spirochety, chlamydie a t. D. Používají se v zemědělství jako stimulátory růstu zvířat a ptáků.

Chlortetracyklin byl první vybraného tetracyklinu. V závislosti na vlastnostech kmene na různé sacharidy mohou být použity jako zdroj energie, nicméně, pro průmyslovou výrobu jsou zajímavé pouze sacharóza, škrob a glukózu. Maximální výtěžky antibiotika dosažené omezením obsahu anorganického dusíku v médiu a nahrazují se komplexní látky biologického původu (řepky mouky, podzemnice olejné, kopry - kokosová jádra).

Ve středu, v mnoha případech, přidejte krevní moučky, rybí moučky a hydrolyzovaný kasein. V omezených koncentracích použít kukuřičný výluh a výpalky s určitým obsahem fosfátů. Obsah fosfátu je důležitým faktorem, tak dlouho, dokud všechny anorganický fosfát bude zcela transformovány do nukleové kyseliny a dalších produktů látkové výměny, nedochází k tvoření tetracyklinu. Také v médiu vyžaduje přítomnost kationtů stopových prvků (Co, Cu, Zn, Mn, Fe).

Přibližné složení živného média škrob (obilí a mele v nabobtnalém stavu) 2-5% sacharózy (jako cukr nebo cukrové řepy, melasy) 1-3%, řepka moučka (odpad s nízkým obsahem tuku podzemnice olejné nebo ze sojových bobů) 1- 3%, maso odpad (krev nebo masová moučka) 0,2-0,5%, kukuřičný výluh 0,2 až 1,0%, 0,1 až 0,5% soli amonné, vápno 0,5% stolní sůl 0,1 až 0,5%, stopové soli.

Pro fermentaci je žádoucí aplikovat fermentory z nerezové oceli nebo z jiného materiálu odolného proti. Čtyři dny, zatímco proces trvá médium musí být provzdušňována. Konečná hodnota Výtěžek produktu je v blízkosti 1%. Léčivo je možno vysrážet přidáním vápna na pH 8,8. Potom se filtruje na filtračním lisu, se extrahuje zředěnou kyselinou a čistí frakční srážení: po překrystalování možné získat produkt s 98% čistotou.

Oxytetracyklin byl nejprve produkován v roce 1950 kultivací aktinomycety Streptomyces rimosus. Média a fermentační podmínky podobné těm, které používají při výrobě chlortetracyklinu, s výjimkou, že jako zdroj dusíku se mohou použít dusičnany a kukuřičný výluh.

Oxytetracyklin tvoří nerozpustnou komplex s kvartérních amoniových solí, a tento komplex je možno snadno oddělit od podkladu, načež se změkčená kyseliny chlorovodíkové a pak se krystaluje jako sůl kyseliny octové. Stejně jako ostatní tetracykliny, léčivo se uvolňuje především ve formě tablet nebo suspenzí.

Tetracyklin se získá po chlortetracyklin a oxytetracyklin, téměř současně oba řízené fermentace za použití vybraných kmenů Streptomyces aureofaciens za nízkého obsahu chloridů v médiu, a katalytickou redukcí chlortetracyklin.

Metoda používá několik směrových fermentace organismů, včetně Streptomyces vicidifaciens, přičemž výsledný kmen v odpovídajícím médiu mohou poskytnout velké výtěžky tetracyklinu nebo stejné množství tetracyklinu a chlortetracyklinu úměrné množství chlorových iontů přítomných. V případech, kdy je nutné, aby se zabránilo tvorbě chlortetracyklinu, obsah chloridu v prostředí by neměla přesáhnout 17 hodin. / Mn.

V případě, že je nutno použít jako hlavní složka substrátu komplexní biologické látky v průmyslovém prostředí pro řízení úrovně chloridu existují dva způsoby:
1), aby se odstranila většina chloridu, chybějících složek, jako je surový cukr a kukuřičný extrakt přes iontoměničové pryskyřice. Tato metoda je velmi účinná při aplikaci na zředěných roztocích;

2) zavádí do životního prostředí látky, které zpomalují chlorid recyklační, jako bromidy. Bylo zjištěno, že v koncentracích 10 až 350 hodin. / Mn., Bromu ionty prakticky potlačení tvorby chlortetracyklinu, a to i v přítomnosti chloridových iontů v koncentraci 1500 ppm. / Mn. V praxi se používá bromid sodný (5%).

Produkce antibiotik, makrolidy

Velká skupina antibiotik (erythromycin, oleandomycinu, atd), který obsahuje ve své struktuře makrocyklický lakton část a produkovaných různými kmeny Streptomyces., Tvoří tzv makrolidy.

Nejznámějším zástupcem této skupiny je erytromycin, který je antibakteriální spektrum účinku podobný na penicilin a používá se k léčbě pacientů s přecitlivělostí na penicilin a tetracyklin.

Nejznámějším zástupcem této skupiny je erytromycin, který je antibakteriální spektrum účinku podobný na penicilin a používá se k léčbě pacientů s přecitlivělostí na penicilin a tetracyklin

Kultivace produkující erythromycin trvá 150 hodin při pH ~ 7, do média, připravené na bázi škrobu, sojové mouky, máslo, kukuřičný výluh, sušené droždí a vápna. Živné prostředí se zfiltruje přes celit a antibiotikum se extrahuje amylacetát. Typicky, filtrát kultury a rozpouštědlo se nechá projít přes směšovačem nainstalované v systému, a pak přes běžné odstředivce. Antibiotikum se může zředit roztokem pufru, acetonu a vysráží se s roztokem chloridu sodného, a nakonec se krystalizuje z roztoku acetonu.

Rozšířené a úspěšné používání antibiotik v medicíně vedla k jejich použití v jiných oblastech, k nimž patří:
- ve veterinární medicíně (ke stejným účelům jako v lékařství);
- k boji proti některým chorobám bakteriálního a houbového původu rostlin;
- jako přísada do krmiva pro zvířata, jak urychlit růst a zvýšení konverze krmiva do masa;
- jako konzervační prostředky v rychle se kazících výrobků;
- k potlačení bakteriální flóru při provádění různých procesů ve výrobě vakcín.

Věda antibiotik nadále rychle vyvíjí. Na jedné straně, pokračující hledání nových, účinnějších léků biotechnologii, včetně imunostimulačních, protinádorovou, protivirové působení, na druhé straně, práce rozšířena chemickou syntézou derivátů těchto látek, a chemickou modifikací přírodních antibiotik.

Pokračují práce na vývoji nových a zlepšování stávajících biotechnologické procesy pro zavedení ekologicky šetrných bezodpadových technologií.

Rozvoj výzkumu v této oblasti a jejich zavádění do praxe je jedním z nejslibnějších přírodovědných oddílů.

LV Timoshenko, MV Chubik

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné