Onkologiya-

MN Narimanov

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

Rakovina slinivky je jedním z nejvíce odolné vůči lecheniyuopuholyam. V roce 2001, rakoviny slinivky patří 5th úmrtí posmrtně mezi nádorových onemocnění ve Spojených státech [1], který obyasnyaetsyakak nemožnosti včasné diagnózy a nedostatek effektivnoysistemnoy terapie. Na letošním setkání ASCO bylo mnoho zpráv naznačuje, ukázal některé progressav oblasti onkologie.

Kombinaci s gemcitabinem.

Gemcitabin + oxaliplatina.

NCCTG studii fáze 2, vyznačující se tím, že oxaliplatina effektivnostkombinatsii srovnání s gemcitabinem [2]. Tato issledovaniigemtsitabin podává v dávce 1000 mgm2 30minutové infúze v den 1 a 8, oxaliplatinu při 100 mgm2 1 den. Cykly povtoryaliskazhdye 3 týdny. Do studie byli zařazeni pacienti s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu, odhadem 40 patsientov.Obektivny účinek byl pozorován u 6 pacientů, z nichž dva zaregistrirovanapolnaya regresi nádoru, medián přežití 6,1 měsíce (v porovnání s kontrolami gemcitabin léčby 5,6mesyatsev) s 6měsíční míra přežití 50%.

Docetaxel + gemcitabin.

Randomizované studii Fáze 2 provedena Organizatsiyapo Evropský výzkum a léčení rakoviny (EORTC) [3]. Pacienti studie vklyucheno96, kteří byli randomizováni do 2 skupin: 1) gemtsitabin800 mgm2 dnech 1 a 8 za 21 dní a docetaxel 85 mgm2 8 den-2), docetaxel a cisplatina (v dávce každého léku mgm2 75) každé 3 týdny. Střední doba přežití byla vyšší ve skupině pacientů, kteří dostávali gemcitabinem a docetaxelem (7,4 a 6,3 měsíců). Rezhimpredstavlyaet velký zájem a vědci plánují otsenitrezultaty ošetření kombinaci s monoterapií gemtsitabinomv ve 3 fázích.

Hoosier Oncology Group (HOG) také zkoumali kombinace docetaxelu gemtsitabinai ve studii fáze 2. Pacienti studie vklyucheno40, gemcitabin v dávce 750 mgm2 a docetaxelu v doze35 mgm2 podáván v 1,8, 15 dnů. Metastazující podzheludochnoyzhelezy byl u pacientů zařazených do studie. Obektivnyyeffekt kombinace byla 26%, s mediánem přežití 7 měsíců a jednoleté přežití 19,3%. Režim se doporučuje studie HOGdlya ve fázi 3 [4].

Pemetreksid (Alimta) + gemcitabin.

Několik skupin vědců studovali kombinaci gemcitabinu a novyhantifolatov. Kindler a kolegové studii tohoto kombinatsiipreparatov, ve kterém bylo 42 pacientů součástí disseminirovannymprotsessom [5]. Gemcitabin byl podáván v dávce 1250 mgm2 1 a den 8, 500 pemetreksid mgm2 1 a 21-denním cyklu. Vyzhivaemostisostavila medián 6,6 měsíců, jednoleté přežití 32%. Chastotaobektivnogo účinek byl 12%, přičemž klinické zlepšení otmechenou 13,3% hodnotitelných pacientů. U 84% pacientů bylo označeno neytropeniya3 a 4 stupňů. Studie bude porovnávat plánované Phase 3 kombinace effektivnostetoy a pouze gemcitabin.

V jiné studii, kombinace byla provedena studie gemcitabin + raltitreksida [6]. Gemcitabin byl podáván v dávce 1000 mgm2 1 a den 8 každých 21 dní, raltitrexed 3 mgm2 1 den. Obektivnyyeffekt byla pozorována u 29,4% pacientů, medián přežití sostavila7,5 měsíce a 6 měsíců přežití 56%.

Kapecitabin + gemcitabin.

Výsledky jiné studie byli randomizováni dolozhenyAvstriyskoy skupinu výzkumných pracovníků, který je součástí studie účinnosti gemcitabinu provelosravnitelnoe v rezhimemonoterapii (2200 mgm2 každé 2 týdny) a gemcitabinu s kapetsitabinom.Kapetsitabin fáze 2 použit v dávce 2 GM2 1-7 dnů [7]. V issledovaniebylo zahrnuty 83otsenivaemyh pacienta. Četnost objektivní effektabyla o něco vyšší v poslední skupině (14% u pacientů, kteří dostávali režimu monoterapie gemcitabin a 17% u pacientů, kteří dostávali kombinační léky). Ve stejné době se procento bolnyhs cíl a účinek stabilizace proti léčby byla znachitelnovyshe u pacientů léčených kombinační formulace (73% i57%). Klinické zlepšení byla také vyšší v gruppebolnyh obdržení Kombinace gemcitabinu a capecitabin (48,3% a 33%). Medián přežití byl téměř stejný v každé skupině bylo 8,2 měsíce u gemcitabin monoterapeutických i9,5 měsíců v gemcitabin + kapecitabin. Avšak issledovateline určena v každé skupině poměru metastazující bolnyh.Bolshoe randomizovaná studie fáze 3 může opredelitkombinatsiyu vysokou dávku gemcitabinu a kapecitabinu jako nový standartlecheniya.

Všechny tyto studie prokázaly určitou výhodu a bezopasnostkombinatsy se zahrnutím gemcitabinu ve srovnání s monoterapieygemtsitabinom. Odůvodnění pro použití kombinací na osnovegemtsitabina místo monoterapie gemcitabinem by měla být provedena podtverzhdenarezultatami randomizovaných studiích.

Tabulka 1.
Výsledky klinické aplikace gemcitabinu obsahující kombinatsiypri slinivky šíření rakoviny.

režim	Počet B-vládní	MA	Doba do progrese onemocnění; nancování	Cont. život	odkaz
Gemcitabin + oxaliplatina	40	15%	4,3 měsíce.	6.1 měsíců.	[2]
Gemcitabin v kombinaci s docetaxelem	49	15,8%	3.6 měsíce.	7,4 měsíce.	[3]
Gemcitabin v kombinaci s docetaxelem	40	26%	5,0 měsíce.	7,0 měsíce.	[4]
Gemcitabin, kapecitabin +	41	17%	5.1 měsíce.	9,5 měsíce.	[5]
Gemcitabin + pemetreksid	42	12%	3,1 měsíce.	6,6 měsíce.	[6]
Gemcitabin + raltitreksida	34	29,4%	2,8 měsíce.	7,5 měsíce.	[7]
Gemcitabin + R115777	~ 344	6%	4.7 měsíce.	6.3 měsíců.	[17]
Gemcitabin + CI-994	~ 87	1,3%	3 měsíce.	6.3 měsíců.	[18]

MA-objektivní efekt
Stejně zajímavé pokusy zlepšit effektivnostigemtsitabina představované použitím Priego infuze fixní dávkou. Je ukázáno, že podávání gemcitabinu v dávce 10 mg / m2 / min konstantní infuze vede k největších akumulací aktivnoytrifosfatnoy formy gemcitabinu v nádorové buňce. Ispolzovannyyfarmakokinetichesky přístup ukázal zajímavé klinické údaje dříve rezultaty.Obnovlennye Oznámeno zprávy označují, že jmenování gemcitabinu v dávce 10 mg / m2 / min do dozy1500 mg / m2 jednou týdně má větší účinnost comparisonwith standardní 30 minutové infúze v dávce 2200 mg / m2ezhenedelno hlediska objektivní odpovědi (29%, 9%, v tomto pořadí) a dlouhou životnost (8 měsíců. a 5 měsíců. v tomto pořadí) v bolnyhrakom pankreatických [8]. Tento způsob podání gemtsitabinadolzhen být testována v kombinaci himioterapiiu pankreatu režimech pacientů s rakovinou.

Potřebujeme 5-fluorouracil pro léčbu rakoviny slinivky?

5-fluoruracil je účinný v léčbě pankreatických rasprostranennogoraka, zejména při použití prolongirovannyhinfuzy přípravu. SWOG studii fáze 2 kombinatsiiinfuzy 5-fluorouracil (200 mgm2 4 týdny) s týdenním vvedeniemleykovorina, mitomycin C mgm2 10 týdnů a každý 6 ezhednevnogodipiridamola (75 mg orálně denně) [9]. Zejména tento způsob issledovateleyzainteresoval jako unresectable pacientů adjuvans himioterapiiu, což dává naději na polucheniebolee dlouhodobé přežití těchto pacientů. Studie bylovklyucheno 49 pacientů, 10 pacientů registrovaných obektivnyyeffekt (20,4%). 6 další nemocní byli operováni vobeme DAG. Medián přežití byl 14 měsíců v gruppepatsientov která se neliší od dříve publikované rezultatovispolzovaniya chemoradioterapii u pacientů s mestnorasprostranennymprotsessom.

Zkoumali jsme kombinace kontinuální infuzí 5-fluorouracilu s CPT-11, oxaliplatina, cisplatina a Gemzar z [10,11]. Obektivnogoeffekta frekvence v těchto studiích byla 20% - 30% s mediánem 9,5 měsíce a vyzhivaemosti8,5.

Jak odůvodnit použití radioterapie?

Gemcitabin zesiluje účinek radioterapie v důsledku chembylo provádí 2 klinických studiích fáze 2. V jednom sluchaelechenie podávat před chirurgickým zákrokem, tj. jak neadyuvantnoyterapii, v jiném po operaci jako pomocná látka lecheniya.Gruppa výzkumníci M. D. Anderson Sancer centrum potentsialnorezektabelnyh u pacientů s karcinomem pankreatu podáván 400 gemtsitabinv mgm2 týdenní dávka 7 týdnů ve spojení s radiační terapií (frakce 10 až AN 30 Gy radioterapie začíná 3 dny po 1. injekce gemcitabinu) [12]. 75 z 86 pacientů (87%) bylipodvergnuty chirurgii (7 pacienti začali progressirovaniezabolevaniya a 4 pacienti měli kontraindikace hirurgicheskomulecheniyu. V 64 (74%) pacientů se nepodařilo organa.Vo resekován během chirurgického zákroku u 2 pacientů mělo kompletní regresi nádoru, a 50% částečná odpověď, a potvrdil morfologicheski.Mediana přežití u všech pacientů byl 21 měsíců. tak onemocnění, tato zjištění jsou velmi zajímavé a mogutprodolzhat být studován v budoucí výzkum.

Druhá skupina vědců z Michiganu [13] použity gemtsitabins radiační terapii jako adjuvantní léčby pacienta rakompodzheludochnoy žlázy. Po operaci, gemcitabin se podával v doze1 gm1 1,8,15 dnů každých 28 dnů, a pacienti dostávali dávku radiace terapiyuv 39 Gy, medián přežití všech pacientů bylo 16,5mesyatsev.

Nové léky proti rakovině v rakoviny slinivky břišní.

Farnesyltransferázy inhibitor R115777 nadále studovány prirake slinivku [18]. Výzkumníci z SWOG proveliissledovanie 48 léčbu roztroušené R115777 a mestnorasprostranennyhbolnyh rakoviny slinivky břišní. R115777 se podává dávka 300 vnutrv mgm2 2 krát denně po dobu 21 dnů každých 28 dney.Mediana přežití byla 3 měsíce, což ukazuje, obotsutstvii významný protinádorový účinek léku.

Předpokládalo se, že R115777 schopné potenciační účinek suschestvuyuschihprotivoopuholevyh přípravky. Za tímto účelem u pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu mestnorasprostranennymili byl provedenorandomizirovannoy studie, ve kterých všechny bolneye poluchaligemtsitabin týdenní dávce 1000 mgm2 7 nebo 8 týdnů. Když etomodnoy pacientů současně s gemcitabinem byl podáván v dávce 200 R115777vnutr mgm2 2 krát denně, a druhá placebo studie [16] .V hotelu 688 pacientů, z nichž 77% bolnyhimeli vzdálené metastázy. Četnost objektivní odpovědi v gruppegemtsitabin R115777 a gemcitabin + + placebo byla podobná isostavila 6%, medián přežití 193 dnů a 182 dnyasootvetstvenno, 1-letým přežitím 27% a 24% dat sootvetstvenno.Poluchennye poukazují na nepřítomnost klinicky znachimogosinegizma mezi gemcitabinu a R115777 v léčbě rakompodzheludochnoy pacientů s rakovinou.

závěry:

Výsledky léčby rakoviny slinivky představena na mitingeASCO ukázal malý, ale zároveň je velmi důležité dostizheniyav protinádorové chemoterapie. Používání gemcitabin nebo kombinatsiina byla použita ke zvýšení průměrné délky zhiznibolnyh se vzdálenými metastázami do 6-8 měsíců a 10-14 měsíců mestnorasprostranennymprotsessom. Ještě neobdrželi ubeditelnyhdannyh že kombinace gemcitabin bázi preimuschestvapo jsou ve srovnání se samotným gemcitabinem léčby. Nicméně, rezultatypoluchennye při kombinaci gemcitabin kapecitabinem zasluzhivayutprovedeniya randomizovaných studií. Zůstává nejasné, rolluchevoy terapie u pacientů s rakovinou mestnorasprotsranennym podzheludochnoyzhelezy. V poslední době publikované výzkum meta ispolzovaniyuluchevoy terapie před operací nebo po operaci v bolnyhmestnosrasprostranennym rakoviny slinivky břišní prokázaly otsutstvieuluchsheniya výsledky [17]. Autoři této studie poukazují na to, že potenciální výhody chemoradioterapii u pacientů dannoygruppy pravděpodobně kvůli systémové expozici chemoterapie, než účinek radioterapie. Není zcela oprávněné nashinadezhdy vznikem nových léků s tselenapravlennymmehanizmom akci. Ingibitorovanie enzymů farneziltransferazys pomocí R115777, sleduje cíl inaktivaci proteinu perenoschiskasignala Ras, nezlepšuje výsledky chemoterapie gemtsitabinom.V v současné době do klinických ispytanieya mnoho novyhprotivoopuholevyh činidla, mezi které patří ingibitoryretseptorov růstové faktory, angiogeneze, cyklin-dependentní kinázy a podobně, které naději zlepšit rakovinou výsledkům lecheniyabolnyh slinivku.

Literatura.

1. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M: statistiky Rakovina, 2001. CA Cancer J. Clin. 2001-51: 15-36.

2. Alberts SR, Townley P, Cha SS, a kol. Oxaliplatina a gemcitabinefor pacienti s pokročilým adenokarcinomu pankreatu: a NorthCentral léčba rakoviny skupina (NCCTG) studie fáze II. Programand abstrakty 38. výročním zasedání American Societyof Clinical Oncology- května 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstract501.

3. Lutz MP, DucreuxM, Wagener T, et al. Docetaxel / gemcitabineor docetaxel / cisplatina v pokročilého karcinomu pankreatu: studie randomizedphase II EORTC-GI skupiny. Program a abstrakty finan 38. výročním zasedání American Society of Clinical Oncology, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 498.

4. Schneider BP, Ganjoo KN, Seitz DE, a kol. Studie fáze II ofgemcitabine a docetaxel v kombinaci pro pokročilé rakovina slinivky břišní - studie Hoosier Oncology Group. Program a abstractsof 38. výročním zasedání American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 546.

5. Kindler HL, Dugan W, Hochster H, et al. Klinický výsledek hospitalizovaných pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu léčených pemetrexedem / gemcitabine.Program a abstrakty 38. výročním zasedání AmericanSociety klinické Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 499.

6. Van Laethem J, Van Maele P, Polus M, et al. Raltitrexed (Tomudex), a gemcitabin (Gemzar) u pokročilého karcinomu pankreatu: studie Belgianmulticentre fáze II. Program a abstrakty v 38thAnnual zasedání American Society of Clinical Oncology- May18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 547.

7. Scheithauer W, Schull B, Ulrich-Pur H, et al. Gemcitabinealone nebo v kombinaci s kapecitabinem u pacientů s advancedpancreatic adenokarcinomu. Program a abstrakty 38. AnnualMeeting American Society of Clinical Oncology- Může 18-21,2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 500.

8. Tempero M, Plunkett W, Ruiz van Haperen V., et al. Randomizedphase II studie dávky intenzivní gemcitabin standardními infusionvs. Míra fixní v metastazujícího adenokarcinomu pankreatu. Programand abstrakty 35. výročním zasedání American Societyof Clinical Oncology- května 15-18, 1999- Atlantě ve státě Georgia. Abstract1048.

9. Isacoff WH, Benedetti J, MacDonald JS et al. Kontinuální infusion5 fluorouracil, leucocorin, mitomycin C a dipyridamol v patientswith lokálně pokročilého neresekabilním adenokarcinomu pankreatu -A fáze II studie Southwest Oncology Group. Program andabstracts na 38. výročním zasedání American Society ofClinical Oncology- května 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract544.

10. Conroyová T, Paillot B, Francois E, et al. Irinotekanu (CPT-11), oxaliplatina (L-OHP), plus 5-FU / leukovorin (5-FU / LV) jako první linechemotherapy u pacientů s pokročilým slinivky adenocarcinoma.Program a abstraktů z 38. výročního zasedání AmericanSociety klinické Oncology- květen 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 585.

11. Philip P, Zalupski M, El-Rayes B, et al. Studie fáze II ofgemcitabine, cisplatina, a infuzní 5-fluoruracil v patientswith metastatické rakoviny slinivky břišní. Program a abstrakty the38th výročním zasedání American Society of Clinical Oncology, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 590.

12. Wolff RA, Evans DB, jeřáb CH, a kol. První výsledky preoperativegemcitabine bázi chemoradiation pro resekabilním slinivky adenocarcinoma.Program a abstrakty 38. výročním zasedání AmericanSociety klinické Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 516.

13. Allen AM, Zalupski MM, Eckhauser FE, a kol. Fáze I trialof záření zvýšení dávky se současným plná dávka gemcitabinefollowing resekci karcinomu pankreatu. Program a abstractsof 38. výročním zasedání American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 549.

14. Cohen SJ, Ho L, Ranganathan, S. et al. Fáze II a pharmacodynamictrial inhibitoru farnesyl transferázy R115777 jako initialtherapy u pacientů s metastazující slinivky adenocarcinoma.Program a abstrakty 38. výročním zasedání AmericanSociety klinické Oncology- května 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 545.

15. MacDonald JS, Chansky K, Whitehead R, et al. A II studyof farnesyltransferázový inhibitor fáze R115777 v pankreatu cancer.A Southwest Oncology Group (SWOG) studie. Program a abstractsof 38. výročním zasedání American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 548.

16. Van Cutsem E, Karásek P, Oettle H, et al. Fáze III trialcomparing gemcitabin + R115777 (Zarnestra) oproti gemcitabin + placebo pokročilou rakovinou slinivky. Program a abstractsof 38. výročním zasedání American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstrakt 517.

17. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD a kol. Adjuvantní chemoterapie chemoradiotherapyand v resekabilním rakoviny slinivky břišní: a randomizedcontrolled soud. Lancet. 2001-358: 1576-1585.