Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.11. mutátorové geny

Porušení funkce výše uvedených proteinů, které řídí buněčný cyklus / nebo apoptózu (p53, pRb, p16INK4a, pARF a kol.), Proliferace buněk Otmenyayutzapret s různými anomáliemi, včetně genetických změn, což zvyšuje poyavleniyaonkogennyh buněčné klony pravděpodobnost. Tato skupina proteinů nazývaných"vrátní" - "hlídači", Spolu s těmito složkami identifitsirovanryad specializované systémy pro rozpoznávání a reparatsiipovrezhdeny DNA, která také způsobuje dysfunkci geneticheskuyunestabilnost předurčuje vývoj nádorů. Onipoluchili název "ošetřovatelé" - "hlídači".Tato druhá skupina proteinů je předmětem dannogorazdela.

V závislosti na typu poškození DNA, mohou být aktivovány tritipa opravy systémů: a) dvojité vlákno systému opravy razryvovDNK- b) opravou systémy nespárované báze ("mismatchrepair") - a, c) systém vyříznutí opravit. Popsaný nasledstvennyeformy nádorů spojených s vrozenou mutací genů, jejichž produkty poskytují aktivaci kazhdoyiz a provoz těchto systémů. Kromě toho, některé z těchto proteinů (ATM, CHK2, p53, BRCA1) se aktivuje a také molekuly, zodpovědný za ostanovkukletochnogo cyklu a indukce apoptózy provedením tak současně fungovat a "správce"a "hlídač",

3.11.1. ATM, ATR, NBS1, CHK1 a CHK2 - provedeniyasignalov komponenty systémy z poškozené DNA na různé efektory

Klíčovou roli při integraci signálů z poškozené DNA a ihdalneyshey přenos do různých efektorů hrají spetsificheskieproteinkinazy ATM (Ataxia-Telangiectasia mutovaný), ATR (ATM stav), NBS1, CHK1 a Chk2 (chekpoyntkinazy 1, 2) - Obr. 7. ATM protein imeyuschiystrukturnoe podobnost s fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K), nakaplivaetsyav poškození pole a získává aktivity kinázy svyazyvayafosforilirovannye chromatinu proteiny (H2AX a kol.) A sensorynarusheny struktury proteinů, DNA. Kromě toho, ATM je aktivována v reakci na zlomy řetězce DNA vozniknoveniedvunitevyh (tzv g záření ingibitoramitopoizomeraz atd), zatímco jiné abnormality struktury DNA (např báze zesítění způsobené UV zářením nebo poškození vyvolané alkylačních sloučenin) neaktivuje Bankomat , případy Vetih, jako je tomu v inhibici syntézy DNA, aktivace nablyudaetsyafunktsionalnaya ATM homologu, ATR proteinu. ATM a ATR fosforylují Aktivirovannyeformy některé ze svých cílů, jako je p53 (viz. Bod 3.3.3), Mre11, NBS1, CHK1, CHK2 a BRCA1 (obr. 7).

Obr. 7. Obvod signálních drah, které regulují buněčné DNA napovrezhdeniya reakci. Izolované složky, germinální mutace kotoryhotvetstvenny dědičných syndromů vyznačující predraspolozhennostyuk rozvoji určitých nádorů.

A pro CHK2 fosforylace vyžaduje fosforilirovaniebelkov komplex před Mre11 / NBS1 / Rad50, který je lokalizován v mestahpovrezhdeny, rekrutuje jej do různých molekul, včetně chisleCHK2, BRCA1, E2F a PCNA. Pro záběr způsobí, PCNA pereklyuchenies replikativní DNA syntézu a reparativní zastavení kletochnogotsikla v S faze- k blokování vstupu a povýšení S vede E2F funkce potlačení (viz. 3.2.2). Fosforylovaný chekpoyntkinazyCHK1 / 2, podle pořadí, fosforylace, a inaktivují proteiny semeystvaCdc25 které způsobí, že potlačení aktivity regulované je tsiklinzavisimyhkinaz a rychlého zastavení buněčného cyklu v G1 (pokud cdc25A inaktivací CDK2) nebo G2 (pokud Cdc25C neaktivují Cdc2). Krometogo, CHK1 a CHK2 zesílené signály na p53 a BRCA1, že zpoždění sposobstvuetdlitelnoy v G1 nebo G2 (viz části 3.3.3 a 3.11.2.), A kromě toho, aktivuje opravy DNA systému (viz sleduyuschierazdely.) - obr.7.

Germinální inaktivující mutace obou alel genu ATM vyzyvayutataksiyu-telangiectasias (AT) - závažné onemocnění, harakterizuyuscheesyaneyrodegeneratsiey, imunodeficiencí a zvýšené riziko vozniknoveniyanovoobrazovany. Přibližně 10% pacientů s protilátkami u mladých vozrasterazvivayutsya lymfoidních nádorů T nebo B buněk (lymfosarkom limfogranulomatoz, různých forem leukémie), jakož i rakoviny molochnoyzhelezy. Somatické mutace jsou homozygotní harakternyi ATM gen pro některé formy nedědičné lymfocytární leukémie (T-kletochnogoprolimfotsitarnogo leukemie, B-buněčná chronická limfoleykozai a kol.). ATM homozygotní gen knockout myši také znachitelnouvelichivaet pravděpodobnost vzniku lymfoidní neoplasie. V individuumovs zárodečném mutaci pouze jednu ze dvou alel ATMneskolko zvýšil výskyt rakoviny prsu zhelezy.Onkogenny mutací kapacita ATM spojeného s rakovinou zřejmě narusheniyamireaktsy buňky s poškozením DNA a vyplývající z etimgeneticheskoy nestability. Takže po g ozáření kletkahs defektního ATM není plnohodnotná chekpoyntovi aktivace zastavení buněčného cyklu v G1, S a G2. Kromě toho aktivace systémů opravy nihblokirovana razryvovDNK dvouvláknový. V důsledku toho v inaktivaci ATM výrazně zvyšuje veroyatnostrazmnozheniya buněčných variant s různými genetickými poruchami.

Podobné účinky byly pozorovány při deaktivaci jedné z vazhneyshihmisheney ATM - NBS1 proteinu. Germinální genaNBS1 homozygotní mutace způsobují Nijmegen syndrom (Nijmegen Zlomení syndrom), vyznačující se tím, imunodeficience, genetické nestabilnostyui zvýšenou náchylnost k rozvoji lymfoidní novotvaru (na rozdíl od mutací ATM, NBS1 mutace nezpůsobují ataxie itelangiektaziyu). Somatické mutace NBS1 gen identifikován v 10-20% případů, non-dědičných forem akutní lymfoblastické buněk leykoza.V NBS1 inaktivaci pozorované v zrušení zastavení SAfter g-záření a ke snižování účinnosti zlomy DNA reparatsiidvunitevyh systémy v důsledku poruch funktsionirovaniyakompleksa Rad50 / Mre11 / NBS1, poskytují oba mechanismy ispravleniyatakih poškození - homologní rekombinace DNA a vossoedineniekontsov rozbité DNA.

Potenciální onkogenní účinek mají zřejmě i narusheniyafunktsii ATR protein. Heterozygotní knockout myši ATR gen privoditk zvýšená incidence lymfosarkom, fibrosarkom, a rakovpecheni vaječníků (ATR inaktivaci obou alel genu v homozygotní knockout unlikefrom genu ATM, způsobí smrt plodu) .u lidskou dědičnou náchylnost k rozvoji jakéhokoli libonovoobrazovany spojené s vrozenými mutacemi ATR až nevyyavleno ale somatické mutace tohoto genu, často vyyavlyayutsyav buněk některých nádorů, zejména rakoviny žaludku.

Zvýšení rizika progrese nádoru je pozorována, když vrozhdennyhmutatsiyah chekpoyntkinazy CHK2. Ukázalo se, že část klinických projevů patsientovs Li-Fraumeni syndrom (viz. 3.3.1), ale ne s mutací v p53 se ukázalo, germinální geterozigotnyemutatsii CHK2 gen. Tato skutečnost svědčí o klíčové roli narusheniysignalnogo způsobem CHK2-p53, řízení reakce buněk na povrezhdeniyaDNK, v případě silného predispozice k rozvoji nádorů samyhraznyh. Somatická inaktivaci chekpoyntkinazCHK2 a CHK1 mutace se nacházejí ve většině případů rasprostranennyhopuholey: plic, tlustého střeva, dělohy a další.

3.11.2. BRCA1 a BRCA2 kontrola a oprava razmnozheniekletok DNA

Geny BRCA1 a BRCA2 byly poprvé identifikovány jako geny vrozhdennyemutatsii, které jsou spojeny s dědičnými formami rakoviny molochnoyzhelezy. Ženy s zárodečných mutací jedné alely genaBRCA1 riziko doživotní rakoviny prsu sostavlyaetokolo 85% (toto riziko poněkud liší v závislosti na mestopolozheniyai / nebo typ mutace). Pro takové riziko nádorů vaječníku neskolkomenshe - asi 50%. Nositelé vrozených BRCA1vyshe mutací je také pravděpodobnost vzniku nádorů tlustého střeva iprostaty. Když germinální mutace v BRCA2 genu riziko vzniku prostaty opuholeymolochnoy mírně nižší než v BRCA1 mutace. Otlichitelnymichertami BRCA2 jsou častější výskyt rakamolochnoy prostaty u mužů a menší riziko vzniku nádorů yaichnika.Geny BRCA1 a BRCA2 choval jako klasický nádorový supresor: iniciovat růst nádoru kromě vrozených mutací v alel odnomiz nezbytné a deaktivace druhé alely, která je somatické buňky proiskhodituzhe , Typicky, mutace v genech BRCA1i BRCA2 vést k ukončení syntézy proteinem plné. Osobennostyumutatsy genů BRCA1 a BRCA2 je to, že se vyznačují dlyanasledstvennyh formami nádorů a podstatně méně obnaruzhivayutsyav nedědičné nádorů na stejném místě.

BRCA1 a BRCA2 geny kódují nukleární fosfoproteiny (sootvetstvenno1863 a 3495 aminokyselin), které jsou v důsledku různých protein-belkovyhvzaimodeystvy podílí na regulaci opravy a razmnozheniyakletok DNA. Tak, BRCA1 protein se váže proteiny, zodpovědné za gomologichnuyurekombinatsiyu a opravy DNA dvakrát zlomů (Rad50, Rad51, BRCA2), složek nespárovaných bází DNA reparačních systémů (MSH2, MSH6, MLH1, ATP-MSH2 a kol.), Transkripční faktory (HDAC bazalnye- , P300 / CBP, SWI / SNF- a sekvenčně specifická - p53, Myc, E2F, ZBRK1, ATF, estrogenový receptor, androgenní receptor), řada dalších proteinů atakzhe - pRb (viz II.3.2), BARD1 (oposreduetubikvitinirovanie). BAP1 (odpovědné za deubikvitinirovanie), nm23 (centrozóm komponenty), atd.

Transkripční funkce BRCA1 je jeho sposobnostirepressirovat jeden sekvenčně specifické transkripční faktory (Myc, E2F, estrogenový receptor a kol.), A aktivovat jiné (r53i kol.) A tím modulují aktivitu genů reguliruemyhetimi faktory. Když genotoxický stres (g-záření, a další.) Funkce transkripce BRCA1 zaměřeny na indukci ostanovkikletochnogo cyklu několika mechanismy. Proto obespechivaetusilenie aktivita p53 zabudování duplikátu, p53-nezávislé aktivace dráhy určitého výkonu reagující genů p53 (p21Waf1 / Cip1, GADD45), v daném pořadí, což způsobuje zpoždění v G1 a G2 (viz razdel3.3.3.) - Myc potlačení aktivity, E2F a atd. Současně aktivirovannyyBRCA1 interakci s proteiny opravit systémy, stimuliruetvosstanovlenie normální DNA strukturu. Nábor kompleksyRad50 / Mre11 / NBS1, stimuluje všechny protsessirovanie razorvannoyDNK, připravuje na libodlya sloučení a homologní rekombinace "end-to-end" - dva hlavní puteyreparatsii DNA zlomy dvouvláknové. Interakce s kompleksomRad51 / BRCA2, že zvyšuje účinnost DNA gomologichnoyrekombinatsii procesu. . Vazebný protein, MSH2, MSH3, MSH6, atd., BRCA1 se podílí, samozřejmě, a také báze reparatsiinesparennyh systém (opravit chyby replikace DNA a nepravilnuyureparatsiyu dvojité zlomů) - viz oddíl 3.11.3 ..

Kromě sledování poškození DNA a zachování integrity genomaBRCA1 provádí několik dalších funkcí. Tak se váže retseptorestrogenov a potlačovat jeho transkripční funkci, drží tak nadměrnou proliferaci buněk rakoviny prsu zhelezyi jiných citlivých na estrogen orgánů, zejména v pubertě těhotenství. Kromě toho, BRCA1, komunikovat s komponentamitsentrosom (nm23 et al.), Účastní se poskytování pravilnoysegregatsii chromozómů během mitózy.

Na tolika BRCA1 funkce založené jsou ponyatnymiposledstviya jeho deaktivaci. V buňkách s defektní BRCA1 nablyudaetsyasilnaya genetické nestability, tj zvýšení frekvence vozniknoveniyaspontannyh nebo indukovaných genetických mutagenů izmeneniy- genové mutace, chromozomální translokace, aneuploidie, atd navíc zrušil inhibici proliferace estrogen-zavisimyhkletok, což vysvětluje zřejmě výskyt imennomolochnoy prostaty a vaječníků nádorů.

Funkce BRCA2 protein studoval horší. Jak to má reparatsionnymii BRCA1 transkripční aktivity. Propojení Rad51 (homolog bakterialnogobelka RecA), BRCA2 zvyšuje její schopnost katalizirovatrekombinatsii opravy DNA dvojitý řetězec poskytující razryvovDNK. Transkripční funkcí BRCA2 spojené zřejmě s sposobnostyurekrutirovat P / CAF (P300 / CBP související faktory), atsetiliruyuschiegistony a remodelaci chromatinu. Nicméně, fyziologické geny misheniBRCA2 dosud identifikovány. Nicméně na BRCA2 transkriptsionnoyaktivnosti význam pro jeho supresorové funkce může svidetelstvovattot skutečnost, že nalezený v nádorech prsu je mutatsiiporazhayut transkripční domény. Homozygotní myši nokautrezko snižuje životaschopnost embrya, a přeživší zhivotnyhrazvivayutsya maligní tymomu. Na buněčné úrovni inaktivatsiyaBRCA2 vede k přecitlivělosti na jinou genotoksicheskimagentam (UV a g-záření, chemických mutagenů), zvýšení chastotyvstrechaemosti nezareparirovannyh DNA dvouřetězcové zlomy a chromozomální razlichnyhperestroek. Mechanismy zvláštní výskyt upatsientov BRCA2 s germinálních nádorů prsu, vaječníků a prostaty ještě nejsou stanoveny.

3.11.3. MSH2, MSH6, MLH1 a PMS2 - komponenty reparatsiinesparennyh bází DNA systémy

Riziko nádorů a výrazně zvyšuje vrozhdennyhdefektah nespárované base opravu systému (nesoulad opravit), oprava chyb zejména DNA replikace a netochnostireparatsii dvakrát zlomů. V důsledku takových chyb a poterikomplementarnosti řetězců DNA, které mají smyčky, které raspoznayutsyakompleksami protein MSH2 / MSH6 nebo MSH2 / MSH3 (Liší posposobnosti rozpoznat různé typy smyček vytvořených během zameneosnovany, inzerce a delece). Tyto komplexy nábor kmestam s narušenou strukturou DNA proteinových komplexů MLH1 / PMS2ili MLH1 / MLH3, který, podle pořadí, přitahuje exo- a endonukleázami, provedením excize abnormální DNA fragmentu a faktoryreplikatsii (PCNA, DNA polymerázy) poskytování regulovaných zotavení Brescia normální struktura DNA.

Vrozené heterozygotní mutace v alespoň čtyři izkomponentov tohoto systému - MSH2, MLH1, MSH6 a PMS2 - vyzyvayutsindrom Lynch. Hlavním rysem tohoto syndromu je vývoj mladém věku nádorů tlustého střeva (tzv nasledstvennyynepolipozny kolorektální karcinom) a / nebo nádorů vaječníků. Preimuschestvennoevozniknovenie střevních nádorů, pravděpodobně v důsledku vysochayshimproliferativnym buněk potenciál v dolní části střevních krypt, chtoestestvenno vede k častější výskyt chyby replikace, které musí být upravena, je nesparennyhosnovany opravy systémy. Samozřejmě, že rychle proliferující polustvolovye (amplifikaci) střevní epiteliální buňky se hromadí mutace neobhodimyydlya nádor rozvoj podle rychleji než pomalé razmnozhayuschiesyakletki.

Nádory s dysfunkcí MSH2, MLH1, MSH3 nebo PMS2svyazano zřejmě s větší pravděpodobností mutací v supresorových protoonkogenahi. Ve skutečnosti, mutace v genu MLH1 MSH2ili frekvencí bodové mutace ve všech loci uvelichivaetsyana 1-2 řádů a dědičné kolorektální jsou obvykle detekovány bodové mutace v genech, b-katenin, APC, TBR-II, Smad2, Smad4, atd ., které jsou zjevně prichinoyrazvitiya a novotvary. Značka podle kteréhokoliv z inaktivace genovreparatsii nespárovaných bází je snadno zjistitelné nestabilnostmikrosatellitnyh DNA sekvence. Porušení funkce genovMSH2, MLH1, MSH3, MSH6 a PMS2, což vede k nestabilitě mikrosatelity, jsou také charakteristické pro některé formy sporadické (non-dědičné) nádorů: se nalézají v 13-15% nádorů tlustého střeva, žaludku a karcinom endometria, ale mnohem méně často (<2%) в другихновообразованиях.

Jednotlivé případy popsal germinální mutaci obou alel genaMLH1, což vedlo k vývoji v děloze vozrastelimfosarkom, leukemií a neurofibromatóza. To je vzhledem k vidimotem, že úplné inaktivace opravy chyby systému replikatsiiDNK a rychlou reprodukci v embryogenezi buňkách všech tkání, neobhodimoedlya počet nádorů tvorba mutací čas nakopitsyav některé buňky dlouho před narozením, zatímco při geterozigotnyhmutatsiyah tempem mutace nižší a hromaděním mutací na kriticheskogourovnya pokračuje intenzivní chov vzroslogoorganizma buněk. Z tohoto hlediska je jasné, proč mysheykak heterozygotní a homozygotní knockout s MSH2ili genovou MLH1 genu také rozvíjet lymfomy a sarkomy, a ne opuholikishechnika. (Mělo by však být poznamenáno, že myši, silně otlichayutsyaot osoba a typ spontánně vzniku nádoru: v části novotvarů chelovekabolshuyu představují různé rakoviny vyplývající z epitelových buněk, zatímco u myší, jako opuholidostatochno vzácné a mají tendenci vznikat, lymfomy a sarkomy). povaha těchto rozdílů se uvidí.

oprava 3.11.4.Komponenty systém excize DNA a pigmentnayakseroderma

Excise opravu systému učí a koriguje zesíťovacích bází (thymin dimery atd) jsou vytvořeny, například po UV-oblucheniyaili oxidačního stresu. To zahrnuje množství thyminu dimerů komponentov.Raspoznavanie provedených kompleksomXPC protein-hHR23, která způsobuje nábor na místo povrezhdeniyafaktora TFIIH - komplexní proteinový komplex skládající se z 9subedinits a mající různé aktivity, včetně transkripce helikaznoyi. Přitahoval faktorem TFIIH raskrytiepovrezhdennogo katalyzuje DNA část, a podporuje tvorbu reparatsionnogokompleksa. Poté je defektní část postupně rekrutiruyutsyabelki XPG, XPA, RPA komplexní a, nakonec, XPF-ERCC1 proteiny yavlyayuschiesyaendonukleazami. To, že nesou povrezhdennogouchastka excize DNA (obvykle řez 24-32 nukleotidů) a mezera initsiiruyutzastroyku neporušené normalnoystruktury matrice a opravy DNA.

Germinální heterozygotní mutace ekstsizionnoyreparatsii systémové komponenty, zejména genu XPA, XPB, XPC, XPD, XPF, XPG, xeroderma pigmentosum vedutk výskytu - dědičné onemocnění charakterizované zvýšenou citlivostí k ultrafioletovomuoblucheniyu a rozvoji kožních nádorů na více místech podvergayuschihsyasolnechnomu ozáření. Je zajímavé, že i přes účast ekstsizionnoyreparatsii v korekci vad způsobena nejen UV záření, ale i mutageny / karcinogeny, výskyt jiných formopuholey s xeroderma pigmentosum téměř nezvyšují. Prietom transgenních myší se stejnou vadou ekstsizionnoyreparatsii systému výrazný nárůst v indukční novoobrazovaniyhimicheskimi karcinogeny. Preferenční výskyt v patsientovs xeroderma pigmentosum kožních nádorů může jen vedlejší roli ukazyvatna chemických faktorů okruzhayuschuyusredu znečišťujících látek ve vývoji nádorů vnitřních orgánů s lidmi.

závěr

K dnešnímu dni několik desítek identifikovaných genů, inaktivace, která vede ke vzniku nádorů. Bolshinstvoiz je, regulaci buněčného cyklu, apoptózy nebo DNA opravy, predotvraschayutnakoplenie tělesné buňky s genetickými a některých drugimianomaliyami. Identifikované nádorové supresory a další funkce, zejména řízení reakce morfogenetický iangiogenez buněk. Objevené geny nevyčerpají v seznamu suschestvuyuschihopuholevyh potlačující. Již v chromozomech lidských kartirovanobolee stovky lokalit pravidelně jsou odstraněny při razlichnyhnovoobrazovaniyah a tedy obsahovat potenciálně opuholevyesupressory. Jejich identifikace je pravděpodobně povede k obnaruzheniyui jiné způsoby, jak potlačit růst nádoru. V blízké buduschemmozhno také očekávat, že úspěch v použitých nádorových supresorů použití znaniyob. Zde, je naděje, za prvé, vyvinout vysoce přesné diagnostiky nasledstvennyhsindromov predisponujících ke vzniku nádorů, a za druhé, vytvoření zásadně nových metod zlokachestvennyhnovoobrazovany terapie, založené na změně signálních drah kontroliruemyhopuholevymi potlačující.

Doporučená literatura

1. Kopnin BP Cílem působení onkogenů a nádorových supresorů: klíč k pochopení základních mechanismů karcinogeneze. Biochemistry, 2000,65, 5-33.

2. Chumakov PM Funkce p53: volba mezi životem a smertyu.Biohimiya, 2000, 65, 34-47.

3. genetický základ lidské rakoviny. Eds Vogelstein B., Kinzler, K. W. McGraw Hill, New York, 1998.

4. Gray, J. W. & Collins, C. Genomové změny a gen expressionin lidských pevných nádorů. Karcinogeneze, 2000, 21, 443-452.

5. Hanahan D., Weinberg R.A. Charakteristickými znaky rakoviny. Cell, 2000.100, 57-70.

6. Levine A. J. supresorové geny nádoru. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62, 623-651.

7. Weinberg R. A. Molekulární podstata onkogenů a nádorových suppressorgenes. Ann. New York Acad. Sci., 1995, 758, 331-338.

8. Hooper M.L. Tumor supresorový gen mutace u lidí andmice: paralely a kontrasty. EMBO J., 1998, 17, 6783 - 6789.

9. Ghebranious N., Donehower L.A. Myší modely v nádorových suppression.Oncogene, 1998, 17, 3385-3400.

10. Knudson, A. G. Mutace a rakovina: statistické studie ofretinoblastoma. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1971, 68, 820-823.

11. Grana X., Garriga J., Mayol X. Role rodiny retinoblastomaprotein, pRb, p107 a p130 v negativní kontrole ofcell růstu. Oncogene, 1998, 17, 3365-3383.

12. Lipinski M. M., zvedáky T. Retinoblastomový genové rodiny indifferentiation a vývoj. Oncogene, 1999, 18, 7873-7882.

13. Harbor J. W., Dean D.C. RB / E2F dráha: rozšiřování rolesand vznikající paradigmat. Genes Dev., 2000, 14, 2393-2409.

14. Paggi M. G., Giordano A. Kdo je šéf v retinoblastomafamily? Smyslem pohledu RB2 / P130, malého bratra. Cancer Res., 2001, 61, 4651-4654.

15. Vogelstein B., Lane D., Levine A. surfování p53 network.Nature, 2000, 408, 307-310.

16. Levine A.J. p53 je celular vrátný pro růst a division.Cell, 1997, 88, p.323 - 331.

17. Woods, D. B. & Vousden Nařízení K. H. p53 function.Exp. Cell Res., 2001, 264, 56-66.

18. Prives, C. and Hall, P.A. P53 dráha. J. Path., 1999.187, 112-126.

19. Sionov R. V., Haupt, Y. Buněčná odezva na p53: thedecision mezi životem a smrtí. Oncogene, 1999, 18, 6145 - 6157.

20. Yang A, McKeon F. p63 a p73: p53 napodobuje, hrozby a more.Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 199-207.

21. Sherr C. J. & Weber, J. D. ARF / p53 dráha. Curr.Opin. Genet. Dev., 2000, 10, 94-99.

22. Ruas M. Peters G. p16INK4a / CDKN2A nádorový supresor Andits příbuzní. Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1378, F115, F177.

23. Sherr C. J. analýze INK4a / Arf: "ryzí" p16-nullmice. Cell, 2001, 106, 531-534.

24. Maehama, T. & Dixon, J. E. PTEN: nádoru suppressorthat funguje jako fosfolipidové fosfatázou. Trends Cell Biol., 1999, 9, 125-128.

25. Bonneau, D. & Longy, M. Mutace lidského PTEN gene.Hum. Mutat., 2000, 16, 109-122.

26. Polakis P. adenomatózní polypózy coli (APC) nádorových suppressor.Biochim.Biophys. Acta, 1997, 1332, F127, F147.

27. Polakis P. onkogenní aktivace b-katenin. Akt. Opin.Genet. Dev., 1999, 9, 15-21.

28. Polakis P. signalizace Wnt a rakoviny. Genes Dev., 2000, 14,1837-1851.

29. Polakis P. více než jeden způsob, jak pleti katenin. Cell, 2001.105, 563-566.

30. Taipale J., Beachy P.A. The Hedgehog a Wnt signalizace pathwaysin rakoviny. Nature, 2001, 411, 3503 - 354.

31. Bienz M., H. Clevers Propojení kolorektálního karcinomu na Wnt signaling.Cell, 2000, 103, 311-320.

32. Massague, J., S. W. Blain, Lo R.S. TGFb signalizace v growthcontrol, rakoviny a dědičných poruch. Cell, 2000, 103, 295-309.

33. Massague J. jak buňky číst TGF- signály. Nature Rev. Mol.Cell Biol., 2000, 1, 169-178.

34. Blagosklonny M.V. Ještě VHL a HIF-1 zrcadlo p53 a MDM-2? Degradace-transaktivační smyčky onkoproteinů a nádoru suppressors.Oncogene, 2001, 20, 395-398.

35. Gutmann D. H., Hirbe A. C., Haipek CA. 2 Functiomal analysisof neurofibromatóza (NF2) missense mutace. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 1519-1529.

36. Kinzler, K. W. & Vogelstein, B. Gatekeepers a caretakers.Nature 386, 1997, 761-763.

37. Zhou B.-B.S., Elledge S.J. DNA odpovědi na poškození: puttingcheckpoints v perspektivě. Nature, 2000, 408, 433-439.

38. Lengauer C, Kinzler K. W., Vogelstein B. Genetická instabilitiesin lidských nádorů. Nature, 1998, 396, 643-649.

39. Ponder B.A.J. Rakovinné genetika. Nature, 2001, 411, 336-341.

40. Shiloh, Y. Ataxia-telangiectasia a Nijmegen breakagesyndrome: příbuzné poruchy, ale geny od sebe. Annu. Rev. Gen. Genet., 1997, 31, 635-662.

41. Kastan M. B., Lim D.S. Mnoho substráty a funkce ofATM. Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 179-186.

42. Walworth NC Buněčného cyklu checkpoint kinázy: kontrola Inon buněčný cyklus. Akt. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 697-704.

43. Welsh P.A., král M.-C. BRCA1 a BRCA2 a genetika ofbreast a rakoviny vaječníků. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 705-713.

44. Zheng L. Li S., Boyer T.G., Lee W.-H. Poučení fromBRCA1 a BRCA2. Oncogene, 2000, 19, 6159-6175.

45. Wang Q., Zhang H., Fishel R., Greene M. I. BRCA1 a cellsignaling. Oncogene, 2000, 19, 6152-6158.

46. ​​Kolodner R. D., Marsischky G.T. Eukaryotic nesoulad DNA repair.Curr. Opin.Genet. Dev, 1999 9: 89-96.

47. de Laat W. L., Jaspers N.G.J., Hoeijmakers J.H.J. Molecularmechanism nukleotidových excizní opravy. Gen. Dev., 1999, 13,768-785.

48. Lehman A. R. Xeroderma pigmentosum skupina D (XPD) genu: jeden gen, dvě funkce, tři onemocnění. Gen. Dev., 2001, 15,15-23.