Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.4. Genové produkty INK4a - p16INK4a a pARF - regulovat p53 a aktivnostpRb

P53 další po změně frekvence v různých novoobrazovaniyahcheloveka INK4a gen se nachází v krátkém rameni hromosomy9 (segmentu 9p21). Její výjimečné funkce je odnovremennoekodirovanie dva nehomologní jaderné proteiny - p16INK4a a pARF (výrobky z alternativních čtecích rámců), z nichž každá z kotoryhvypolnyaet funkce supresoru (Obrázek 5).

Obr. 5. INK4a gen kóduje dva non-homologní funkci proteinu vypolnyayuschihraznye.

p16INK4a váže kinázy cyklin-dependentní CDK4 a CDK6 a prepyatstvuetobrazovaniyu funkčně aktivní komplexy s cykliny D, které fosforylací pRb, iniciačních vstup do S fáze kletochnogotsikla. pARF má schopnost stabilizovat a aktivirovatbelok p53, narušit jeho interakci s Mdm2 proteinu (viz. razdel3.3). Kromě toho, že lze identifikovat a p53-nezávislou funkcí. Tak se může také komunikovat přímo se základním mishenyupRb - E2F proteinu a blokovat jeho aktivitu. Dále onponizhaet stabilita transkripčního faktoru HIF-1 (viz obr. 3.3.2i 3.5.3), a spojují je a-podjednotku.

zvyšuje aktivita a pARF p16INK4a v expresi řady virových (E1A) a buněčné (RAS, RAF, MYC a kol.), onkogeny. Takové effektobuslovlen přítomnost INK4a gen citlivý prvek dlyatranskriptsionnogo faktoru E2F, aktivovatelné mnoho onkogenami.Takim způsob, normální provoz INK4aeffektivno genový produkt zabrání dalšímu množení buněk v aktivaci kotoryhproizoshla žádné zástupce velkého gruppyonkogenov. Kromě toho, exprese p16INK4a zvyšuje s obrazovaniimezhkletochnyh kontakty, které poskytuje kontakt tormozhenierazmnozheniya buněk.

Transgenní myši homozygotní knockout INK4a exprese genu vyzyvayuschimpoteryu obou svých proteinových produktů pozorovat výskyt vysokayachastota v mladém věku různých nádorů, lymfomů a výhodně fibrosarkomy (jako myší inaktivirovannymr53). Je zajímavé, že téměř stejný obraz nablyudaetsyai myši INK4a přeskupování genů, což vede ke ztrátě ekspressiitolko pARF proteinu. Naproti tomu, myši ztratil ekspressiyup16INK4a ale udržel výraz pARF, žádný významný povysheniyachastoty nádorů (označené jen zřídka vozniknoveniemelanom nebyly pozorovány v rodičovských myších kmenů). In vitro Myší fibroblasty kulturahin není ekspessiruyuschie genaINK4a oba produkty, jakož i fibroblasty, ve kterých pouze inaktivovaná pARF, jsou snadno transformované onkogenem rodinné RAS. Na stejný vremyadlya Ras-indukované transformaci buněk, ne ekspressiruyuschihtolko p16INK4a, vyžaduje další opatření, jako je kooperiruyuschihonkogenov MYC nebo E1, stejně jako je tomu v případě nablyudaetsyav normální buňky.

Lidé germinální mutace v jedné ze dvou alel genu INK4aassotsiirovany s dědičnou predispozicí k razvitiyumelanom kůže (dysplastický névus syndrom). Některé z etihmutatsy inaktivuje pouze p16INK4a, bez narušení funkce pARF.V proto předpokládá, že nevusovsvyazan dysplastický syndrom s dysfunkcí je p16INK4a. Buňky nasledstvennyhi sporadické melanomy zjištěny změny obě alleleygena INK4a, tj aktivní gen se chová jako klasický opuholevyysupressor. Nejčastěji, druhá (somatické) mutace predstavlyaetsoboy deleci INK4a genu vede k inaktivaci p16INK4a podobně, a pARF. Mutace, delece a methylaci INK4a Gene vyzyvayuschiepoteryu exprese jednoho nebo obou ze svých proteinových produktů, a to nejen v chastonablyudayutsya dědičné a sporadických melanomu, ale ve velké skupině jiné non-dědičných nádorů: rakoviny slinivky, jícnu, žlučových cest, močového měchýře, a T B-buněk, akutní lymfoblastické leukémie, mezoteliom, anaplasticheskihastrotsitomah, glioblastomy a další.

3.5. Nádorový supresor PTEN reguluje buněčný cyklus a apoptózu modulací signální dráhy PI3K-PKB / Akt

K nádorový supresor, často zasahuje v různých lidských nádorů a souvisí PTEN gen. Jeho germinální mutace způsobují Cowden onemocnění, který spočívá v genetické predispozice k rozvoji hamartomy, nejčastěji v mozku, prsu a štítné žlázy. Inaktivace PTEN popisuje také významnou část různých nedědičné nádorů - gliom, meningiom, melanom, rakovina ledvin, dělohy, prsu a prostaty. Tak v počátečních stadiích onemocnění je detekován, zpravidla delece pouze v jednom z alel genu PTEN, zatímco u nádorů, které jsou v pozdějších stádiích vývoje, často inaktivované obě alely. Transgenní myši s knockout jedné alely genu PTEN označen vývoj v mladém věku různých novotvarů: střevní adenokarcinom, leukémie, lymfosarkom a germinálních nádorů genový produkt dr.Belkovy PTEN složený z 403 aminokyselin a má vysoký stupeň homologie s dvojí specificitou fosfatáz (defosforylován a tyrosin a serin / threonin aminokyselinových zbytků). Jeho vlastností je schopnost defosforylují nejen bílkovin, ale také lipidy, zejména fosfatidyl-inositol (3,4,5), trifosfát (PIP-3) - důležitým cílem fosfatidyl inozitid 3`-kinázy (PI3K), podílející se na regulaci buněčného cyklu a apoptóza. Je to právě tato aktivita proteinu PTEN je zodpovědný, zdá se, že vzhledem k jeho supresorovou funkci. Důkazem toho je zejména skutečnost, že většina mutace nalezené v nádorových buňkách, které jsou mapovány do fosfatázy domény a zrušit defosforylace PIP-3, čímž se inhibuje signální dráhy PI3K-PKB / Akt. Vzhledem k tomu, onkogen PKB / Akt inhibuje mitochondriální dráhu indukce apoptózy několika mechanismy (inhibuje Bad, aktivuje BCL2, atd.), Ztráta funkce PTEN činí buňky méně citlivé na mnoho apoptotické stimuly. V buňkách s inaktivovaným PTEN také pozorována stimulace buněčné proliferace (zvýšená exprese PKB / Akt zvyšuje hladinu cyklinu D). Obnova funkce PTEN v nádorových buňkách vede v závislosti na buněčném kontextu, nebo apoptózy (rakovina prostaty) nebo zastavení buněčného cyklu v G1 (glioblastomu, karcinomu ledvinových buněk). Je třeba poznamenat, že buňky gltoblastomy a rakoviny ledvin jsou tedy citlivé na působení dalších apoptogenic stimulov.PTEN zapojených, zdá se, že i v regulaci buněčné adheze a migrace. Jeho N-terminální doména homologní Tändzina - interagující proteiny v ložiskových kontaktů s aktinového cytoskeletu. Defosforiliruya tyrosinových zbytků FAK kinázy fokální kontakty, PTEN může inhibovat tvorbu kontaktních kontaktů a šíření buněk, stejně jako jejich pohybu.