Terapií perspektivy inhibitorů protonové pumpy v gastroenterologii

Farmakokinetika

Jako deriváty benzimidazolu protonové pumpy blokátory samy o sobě žádnou inhibiční deystviyana sekreci kyseliny chlorovodíkové. Kanaltsahparietalnoy akumuluje v sekrečních buněk, které jsou transformovány (převedeny), do sulfenamidnyeproizvodnye, které tvoří kovalentní vazby s molekulami tsisteinaN +, K + -ATPázy a tím inhibují aktivitu fermenta.Dlya regenerační schopnosti vylučovat parietalnayakletka kyseliny chlorovodíkové nucené v těchto případech se nový protein syntetizovaný enzym , což trvá asi 18 hodin.

Po kontaktu s deriváty benzimidazolu v kyselém prostředí zheludochnogosoka se předčasně převedeny na aktivní sulfenamidy, které jsou špatně absorbovány ve střevě. Z těchto úvah blokatoryprotonnogo použitého čerpadla v kapslích odolného deystviyuzheludochnogo šťávy, přičemž benzimidazol uvolněna pouze tenké střevo.

Biologická dostupnost omeprazolu není stabilní a vozrastaetpri zpětného přebírání od 40 do 65%. Biologická dostupnost rabeprazol sostavlyaetposle první příjem 51,8% a v následné aplikace není izmenyaetsya.Biodostupnost lansoprazol liší variabilitu. Periodpoluraspada omeprazol a rabeprazol 60 min, 80 - 90 min pantoprazola-, lansoprazol - 90 až 120 min. Všechny deriváty benzimidazolabystro metabolizována cytochromem P-450 v játrech a vydelyayutsyacherez ledvin (omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) a jater (lansoprazol) .Pokud jater a ledvin zvýšit doba poluraspadaokazyvaetsya malý a nemá žádný podstatný klinicheskogoznacheniya.

lékové interakce

Omeprazol může zpomalit vyvedenielekarstvennyh drogy metabolizovány sistemytsitohroma P 450 (diazepam, warfarin, fenytoinu). Zároveň však metabolismus kofeinu, teofylinu, propranolol, chinidin a drugihpreparatov není narušen. Při použití rabeprazol snizhatsyavsasyvanie ketokonazol a může zvýšit absorpci digoxinu. Zároveň rabeprazol v mnohem menší míře než omeprazolu, interaguje s cytochromu P450 a nemá vliv na metabolizmdiazepama, theofylin, warfarin a fenytoin. Lansoprazol povyshaetklirens theofylin, když se podává orálně.

farmakodynamika

Vysoký terapeutický effektivnostblokatorov protonové pumpy způsobil výrazný antisekretornoyaktivnostyu těchto léčiv, což je 2-10 krát větší než takovuyuu blokátorů H₂-histaminové receptory. Po obdržení dávky těchto přípravků sredneyterapevticheskoy 1 x denně (a denní době vnezavisimosti - ráno nebo večer) žaludeční kislotovydeleniev potlačen během všech dnů při 80-98% (při příjmu H₂-blokatorov- na 55-70%).

Počáteční čas inhibitorů protonové pumpy je závislá, protože, jak rychle se tyto léky prevraschayutsyaiz své neaktivní formě k aktivním (sulfenamid). Rabeprazol (Pariet) je přeměněn na aktivní formu rychleji než omeprazol, lansoprazol a pantoprazol, což vysvětluje rychlejší beginningAbout inhibiční účinek v porovnání s ostatními blokatoramiprotonnogo čerpadla. Studie antisekreční effektapri Pariet po podání jednorázové dávky (20 mg), lansoprazolu (30 mg), pantoprazol (40 mg), omeprazolu (20 mg), ukázala, že sredniyuroven pH v žaludku během dne u pacientů užívajících Pariet [3,4] byl významně vyšší než příjem druhé blokátory protonnogonasosa (2,9- 2,2- 1,9, respektive 1,8) [6].

Klinická účinnost a indikace pro použití

Nahodyatshirokoe inhibitory protonové pumpy užívané při léčbě mnoha gastroenterologické zabolevaniy.Tak, v souladu s rozhodnutími dohodovacího řízení posvyaschennogooptimizatsii léčbě pacientů s refluxní choroby jícnu (New Haven, 1997), tyto léky katalyzátory jsou v současné době uznány v době lékem volby v léčbě různých forem refluxní ezofagitidy(Jak těžké tekoucí a mírně vyjádřený). Rezultatymnogochislennyh studie poskytuje základ k závěru, že je použití inhibitorů protonové pumpy v léčbě gastroezofagealnoyreflyuksnoy onemocnění je významně účinnější než použití H₂-blokátory, a umožňuje techenie8-12 týdnech léčby, aby se dosáhlo úplné zhojení erozí jícnu slizistoyobolochki u 80-90% pacientů. Podpora příjmu etihpreparatov poskytuje nižší retsidivovzabolevaniya frekvenci.

Nicméně zkušenosti z tradiční blokatorovprotonnogo čerpadla (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol), ukázala, že jejich cílem ve standardních dávkách při léčbě onemocnění gastroezofagealnoyreflyuksnoy ne vždy vedou k požadovaným effektu.Tak, za použití obecně doporučené terapeutické dozyomeprazola (20 mg, 2 krát denně) téměř 20% pacientů sohranyayutsyavyrazhennye intraesophageal změny pH při jejich výkon<4 (опасные в плане развития заболевания) превышают 50% суточноговремени. Почти у 1/3 пациентов для достижения терапевтическогоэффекта требуется применение доз омепразола (до 80-100 мг в суткии более), значительно превышающих стандартные дозы (40 мг).

V této souvislosti je třeba věnovat pozornost skvělé výsledky primeneniyapri léčbu refluxní choroba jícnu blokátor protonnogonasosa nové generace - rabeprazol (Pariet).Jak je známo, že použití farmakoterapie ve dannogozabolevaniya považovány za účinné v případě, že pozvolyaetumenshit čas refluxní během dne (doba, kdy se stane jícnu kotoromrN < 4) до 6% и ниже. Результаты проведенногосовместного англо-американского исследования показали, что применениеПариета (в суточной дозе 20 и 40 мг) приводит на 7-й день леченияк уменьшению продолжительности рефлюксного времени с исходных24% до 5,1% (при приеме препарата в дозе 20 мг) и до 2% в сутки(при приеме в дозе 40 мг в день) [7]. Преимуществом примененияПариета в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнениюс другими блокаторами протонного насоса является и то, что оноказывает клинический эффект при этом заболевании в обычных терапевтическихдозах, а не в удвоенных [2]. Первый российский опыт примененияПариета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни такжеподтвердил его высокую эффективность [1].

Multicentrická a meta-analýzy ukázaly, Účinnost boleevysokuyu inhibitorů protonové pumpy s žaludeční vřed lecheniiobostreny ve srovnání s antagonistamiN₂-histaminové receptory. Takže během kursovogolecheniya exacerbace vředové choroby v průběhu 2 týdnů klinicheskayaremissiya (tj vymizení bolesti a dyspeptických onemocnění) se dosahuje při léčbě inhibitory protonové pumpy U72% pacientů s duodenálních vředů a 66% žaludečních vředů bolnyhs. Téměř 70% pacientů ve stejném období proiskhoditi zjizvení vředu na dvanácterníku. Cherez4 týdnech léčby, hojení duodenálních vředů se děje u90-100% pacientů. Četnost výskytu žaludečních vředů zjizvení po 4 a 8nedel léčbě inhibitory protonové pumpy je v srednemsootvetstvenno 73% a 91%.

Zvláštní indikace pro protonnogonasosa blokátory jsou gastroduodenální vředy odolný proti receptoru terapiiantagonistami H2 (Podle různých zdrojů, jako rezistentnostvstrechaetsya v 5-15% pacientů s peptickým vředem, kterým N₂-blokátory) .Through 4týden použití inhibitorů protonové pumpy může dosáhnout ukazannyhsluchayah při hojení vředů u 87% pacientů a žaludečních vředů - bolnyh- 80% po 8 týdnech léčby - sootvetstvennou 98% a 94% pacientů. V případech, trudnorubtsuyuschihsya vředy (obvykle nacházejících se v žaludku takieyazvy) může dobrý účinek a získá se 2-kratnoeuvelichenie dávkování těchto léků. Frekvence rubtsevaniyayazv žaludku po 4 týdnech léčby se zvyšuje na 80% a cherez8 týdnech léčby - na 96%.

U pacientů s peptickým vředem, který není spojen s Helicobacter pylori (přibližně 5 až 15% pacientů s duodenálních vředů a 20-30% bolnyhs žaludeční vředy), blokátory protonové pumpy jsou používány v videpodderzhivayuschey terapii pro prevenci recidivy peptického bolezni.Ih denního příjmu v poloviční dávkou snižuje chastoturetsidivov peptický vřed v průběhu roku z 70% na 15%. Pomimoezhednevnogo příjem přípravky se používají, kromě toho, a skhemypreryvistoy terapie „podporující vlastním“ (sám léčba), nebo terapie na vyžádání ( „on demand“), kde samotné opredelyayutneobhodimost a četnost braní drog, založený svoegosamochuvstviya a pacienti „terapie víkend „(víkend léčba), je-li pacient neléčí, od pondělí do čtvrtka, a přijímá blokátory protonové pumpy pátek voskresene.Effektivnost přerušovaný udržovací terapii nižší takovoypri denní dávku pre pastevci, četnost exacerbací yazvennoybolezni jeho pozadí je 30-35%. Tato metoda však podderzhivayuscheyterapii ochotni přijmout pacienty.

blokátory protonové pumpy jsou také používány pro účely prevence a léčba gastroduodenálních vředů a erozí vyvolaných podávání léků nesteroidnyhprotivovospalitelnyh (NSAID gastropatie). Soglasnorezultatam mezinárodní multicentrické studie effektivnostprimeneniya inhibitory protonové pumpy v těchto případech (osobennopri zrušení nemožnost NSAID), převažuje v ispolzovaniiantagonistov H₂-receptorů a syntetické prostaglandiny (misoprostol). Jejich příjem v běžných dávkách po dobu 8 týdnů pozvolyaetdostich hojení erozivní a ulcerativní léze v žaludku v 83-97% pacientů užívajících NSAID a erozivní a ulcerativní léze dvenadtsatiperstnoykishki - u 93% pacientů. Při léčbě NSAID gastropatie blokatoryprotonnogo použitého čerpadla ve standardních dávkách a při oslozhnennomtechenii onemocnění (např. Ulcerativní krvácení) - vudvoennyh. Profylakticky protonové pumpy blokátory naznachayutsyabolnym mající zvýšené riziko vzniku NSAID gastropatie (litsampozhilogo věku, kteří mají v anamnéze onemocnění peptickým vředem, alkohol prizloupotreblenii et al.).

blokátory protonové pumpy - povinná složka razlichnyhskhem eradikační terapie antigelikobakterna. Jejich vazhnoemesto v těchto systémech vzhledem k tomu, že za prvé, tyto léky zvýšení pH v žaludku, což samo o sobě sozdaetneblagopriyatnye podmínky pro život mikroorganismů, a za druhé, že snižuje objem obsahu žaludku, rezultatechego zvyšuje koncentraci žaludeční šťávy antibakterialnyhpreparatov- za třetí, v podmínkách zvýšené hodnotě pH žaludečních soderzhimogoaktivnost antimikrobiálních látek v podstatě vozrastaet.Blokatory protonové pumpy přidělen do dvojnásobku eradikace skhemahv ozah po dobu 7-14 dnů.

Před účelem eradikační terapie antigelikobakterna ispolzovalilish přípravků omeprazol, lansoprazol a pantoprazola.Poslednie práce ukázaly, že při použití a rabeprazol (Pariet) v zdvojnásobila dávkách ve standardních obvodech 7-denní eradikatsiiHelicobacter pylori dosahuje 95-100%. Tak sravnitelnyeissledovaniya antigelikobakterna aktivita omeprazol a rabeprazol provádí za podmínek in vitro, nechá se k závěru, že rabeprazol začne působit inhibiční účinek na koncentrace boleenizkoy než omeprazol, což znamená, vysokou egobolee antigelikobakterna aktivita [5].

pilotní studie byla provedena v Německu, přičemž izuchalaseffektivnost 4-denní eradikační terapie schéma, vklyuchavsheyrabeprazol (20 mg, 2 x denně), amoxicilin (ve doze1,0 g 2 krát denně) a clarithromycin (500 mg 2 krát za den) získané výsledky ukázaly, že rychlost eradikaci tohoto komolého obvodu HP priispolzovanii je 90%. To delaetprimenenie tento systém je velmi atraktivní, ale trebuetpodtverzhdeniya další studie se zahrnutím více chislapatsientov [4].

blokátory protonové pumpy se používají k léčbě gastroduodenalnyhyazv u pacientů s Zollinger-Ellisonova syndromu. Nicméně, uchityvayaochen vysoká a neovladatelný - vyjádřené gipergastrinemii- úroveň sekrece kyseliny chlorovodíkové v těchto pacientů se naznachayutsyav indikovaných případech v dávkách 3-4 krát větší než průměr terapeutické.

inhibitory protonové pumpy jsou účinné při léčbě klinické praxi často vstrechayuschegosyav vředový syndrom (funkční) dispepsii.Primenenie z těchto léčiv u pacientů s neulcerózní dyspepsie yazvennopodobnom variantomsindroma významně minimalizuje závažnost dyspeptického rastrojstv nich.

nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky protonnogonasosa blokátory a jejich klinický význam zůstává v literaturepredmetom živých diskusí. Je proto vhodné rassmotretotdelno vedlejší účinky pozorované s krátkými cyklů léčby a nežádoucích reakcí probíhajících Propafenon dannyhpreparatov.

Bezpečnostní profil inhibitory protonové pumpy pro krátké (až 3 měsíce) cyklů léčby je velmi vysoká. Případ, kogdabolnaya depresi přijala současně 560 mg omeprazolu (v podstatě měsíční dávky). Pak provedli důkladné obsledovaniebolnoy nevykazují žádný příznak a subjektivní indikátory izmeneniylaboratornyh. Ve většině případů, kdy krátké kurzy terapiivstrechayutsya vedlejší účinky na centrální nervový systém, jako jsou bolesti hlavy (2,3%), únava (2%), závratě (1%), a v gastrointestinálním (průjem 2% bolnyhili zácpa v 1% pacientů). Ve vzácných případech se allergicheskiereaktsii (kožní vyrážka, bronchospasmus jev). Je-li vnutrivennomvvedenii omeprazol popsána možnost narusheniyzreniya a sluchu.

Delší (zejména v průběhu několika let) nepreryvnomprieme skupiny inhibitorů protonové pumpy omeprazol, pantoprazol pacienti lansoprazolai mají hypergastrinémie, atrofickou gastritidu progressiruyutyavleniya, a u některých pacientů vzrůst hustoty otmechaetsyaobratimoe endokrinní buňky (ECL-buněk) žaludeční sliznice, produkovat histamin. Riziko hyperplazie razvitiyauzelkovoy buněk ECL stává obzvláště vysokou BTEX kdy sérum gastrinu překročí uroven500 pg / ml. Je třeba poznamenat, že tyto změny jsou obvykle vyrazhennymipri Dlouhodobé podávání vysokých dávek inhibitorů protonové pumpy (alespoň 40 mg omeprazolu, 80 mg pantoprazolu, 60 mg lansoprazolu) hod.V praxi nutné dlouhodobé udržovací dávky užívající takihvysokih blokátory protonové pumpy je obvykle pouze ubolnyh s Zollinger -Ellisona au pacientů s erozivní a ulcerózní tyazhelymtecheniem ezofagitidy. Sredivrachey společný názor na zvýšené riziko vzniku maligního opuholeyna proti delším používání Omeprazol nemá žádný vědecký důkaz.

Pokud jde o rabeprazol (Pariet), pak, jak je znázorněno provedennyeissledovaniya u pacientů užívajících léčivo po dobu jednoho roku vdoze 10 a 20 mg za den, je uvedeno pouze nebyla zjištěna minimální povyshenieurovnya sérového gastrinu žádný liborazlichy v obsahu buněk ECL na sliznici shell zheludkapered zahájení léčby a na konci studie [3]. To dalo avtoramosnovanie k závěru, že neexistuje žádné riziko giperplaziiECL buněk na pozadí dlouhodobého podávání rabeprazol v srednihterapevticheskih dávkách.

závěr

Tak, jak je znázorněno nakoplennyyv V současné klinické zkušenosti, nasosayavlyayutsya nyní protonové blokátory nejmocnější antisekretornymisredstvami a slouží jako léky výběru v léčbě takihzabolevany jako refluxní choroby jícnu, yazvennayabolezn (jako základní antisekretorických činidel a různých systémů obyazatelnyykomponent eradikační terapie), NSAID gastropatie, Zollinger-Ellisonův syndrom, yazvennopodobny neyazvennoydispepsii provedení. Tyto léky mají dobrý bezpečnostní profil odnakopri jejich dlouhodobé podávání vysokých dávek je třeba počítat s vozmozhnostyurazvitiya hypergastrinémie a zvýšit hustotu ECL buněk v slizistoyobolochke žaludku. Vzhledem k vyšší antisekreční aktivita je méně projevem vedlejších účinků Největší zájem vetoy skupinová volání v časovém nastoyascheee rabeprazol.

Odkazy lze najít na internetové stránce https://rmj.ru

rabeprazol -

Pariet (Obchodní název)

(Janssen-Cilag)

2. Sheptulin AA Pariet - nové inhibitory protonové pumpy // Rusko. Journal of gastroenterologie, hepatologie, koloproktologii.- 2000 №3. - S.12-16.

.3. Humphries T. J., Rindi G., Fiocca R. Argyrophil ECL cellhistology v žaludeční korpusu a antra u 243 pacientů takingrabeprazole 10 mg nebo 20 mg nebo 20 mg omeprazolu po dobu jednoho roku // World Congress of gastroenterologie, 1998 Vídeň. Abstrakt 111.

4. Lueth S. Čtyřdenní trojitá terapie se rabeprazol, amoxycilllinand clarithromycin k vymýcení Helicobacter pylori hospitalizovaných s vředovou chorobou - pilotní studie // 8. UnitedEuropean Gastroenterology Week, Brusel, 2000. - Abstract P394.

5. Mentis A., Rokkas T. MIC rabeprazolu, nedávno developedproton inhibitor čerpadla, a omeprazol, proti Helicobacter pylori // Ibid. - Abstraktní P409. 6. Pantoflíčková D., Darta G., JornodP., Blum A. L. Antisekreční actovity PPI // Ibid. - AbstractP54.

7. RobinsonM., P. N. Maton, Rodriguez S. et al. Účinky ústní rabeprazoleon jícnu a žaludku pH u pacientů s gastro-oesophagealreflux nemoci // potrava. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol.11.- P.973-980.