Vývoj farmakologie tachyfylaxe u pacientů, kterým HMG-CoA

Elagin RI

Primenenieingibitorov 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy (statiny) pro lecheniyagiperholesterinemii výrazně ovlivnit naprogressirovanie ischemické choroby srdeční (CHD) .Terapiya statinem snižuje množství sereznyhserdechno-cévních příhod, a úmrtnost obscheysmertnosti ischemickou chorobou srdeční , Klinicheskihispytany trvající výsledky naznačují, že dostignutoesnizhenie low density lipoprotein cholesterol (HSLPNP) je dostatečně stabilní a skladuje vtechenie více než 5 let užívají tyto léky. Nicméně vklinicheskoy praxe u pacientů léčených jeden a stejné dávky statinů, s časem často otmechaetsyapostepennoe zvýšení LDL cholesterolu. Takové nablyudeniyapytalis vysvětlit porušení pacient režim lecheniya.Drugoe možné vysvětlení - tachyfylaxe (snížení terapeutického účinku se opakuje vvedeniyahlekarstvennogo prostředky). Cílem tohoto pracovního yavilosizuchenie LDL dynamika u pacientů poluchayuschihstatiny (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin nebo simvastatin), vozmozhnostitahifilaksii pro vyhodnocení.
Metody. Při zpětném byliproanalizirovany výsledky lipidnymspektrom pozorování 254 pacientů, kteří měli důkazy klipid snižující terapii- obdržela monoterapii statinamiv konstantní dávky 300 dnů nebo více, nebo ne perenosilisereznyh kardiovaskulárních komplikací techenieperioda nablyudeniya- neobdržela inzulínu, hypoglykemická léčiva, gormonalnoyzamestitelnoy terapie glukokortikoidy a diuretika - u, která měla možnost vyhodnotit LDL cholesterolu.
U pacientů kazhdogoiz použitím lineární regrese strmost křivky se vypočítá analizabyl &ldquo-LDL -time&rdquo-, po které byly vypočteny sredniepokazateli náklonu (mg / dl / týden). Pro každou z dozkazhdogo statinů. Pozitivní sklon liniiregressii považován za tachyfylaxe kpreparatu.
Výsledky. Největší snížení cholesterolu LPNPnablyudalos vůbec studovali dávkách 6-8 nedlecheniya. Když tachyfylaxe bylavyyavlena další léčby u pacientů léčených dávkami 10ili atorvastatinu 20 mg (LDL cholesterolu nárůst byl statisticky významný ve srovnání s ekvivalentními dávkami simvastatinu). Pokud by však byly dávky pohledu rezultatomuvelicheniya užívali dávky atorvastatinu tachyfylaxe srovnání s ekvipotentní dozamisimvastatina nebyly pozorovány. Zbývající vsehotsenennyh statiny v dávkách nezpůsobilo tachyfylaxi.
Takzheprovedeno byl modelování kinetiky tachyfylaxe. KinetikaHS LDL při příjmu neměl atorvastatin dvuhfaznyyharakter: po počátečním poklesu LDL cholesterolu (fazaI) pozorovali, že hyperbolický (fáze II) povysheniedo dosažení plateau fáze (+ 15% v porovnání s úrovněmi dosaženými egonaimenshim) priblizitelno220 později dny největší redukci.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktázy a LDL hyperbolické harakteruvelicheniya vyvinul jediným enzymem ADEAS egokineticheskaya model, který tochnostyupozvolyaet předpovídat s vysokou hladinou cholesterolu LDL v priemeatorvastatina.
Diskuse. Různé stupně snížení cholesterolu léčby atorvastatinem LPNPpri v závislosti na době trvání příjmu bylo předtím pozorováno. Například, v jednom izissledovany atorvastatinu 80 mg po dobu 8 týdnů lecheniyavyzyval 55% snížení hladiny LDL cholesterolu v jiné studii priprimenenii stejný lék ve stejné dávce 18 mesterapii snížení bylo 46%.
Výsledek Tato studie takzheukazyvayut tomto atorvastatinu - eliminace léčiva poločas sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu zatímco gruppystatinov další léky, které mají krátký poločas rozpadu, takimsvoystvom nevlastní. Možné vysvětlení tohoto faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostázy prvků, který je podporován úkor dvou procesů: syntézy cholesterolu uvnitř buňky iretseptor závislou endocytózou LDL syvorotki.Dokazano, že inhibice syntézy cholesterolu klíče fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- vede k aktivaci LDL receptory. V usloviyahpriema dlouho drží těleso atorvastatinaproiskhodit prodloužené inaktivaci HMG-CoA reduktázy chtovedet rychlý nárůst exprese LDL-receptorů, endocytózu zvýšení LDL cholesterolu, a jako důsledek - ksnizheniyu LDL séra. Pokud tomu tak není endocytóza pozvolyaetpodderzhat celulární homeostázy cholesterolu, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktázy a syntézy cholesterolu aktivnostvnutrikletochnogo izoluje, potřeba receptorů, které váží LDL cholesterolu je snížen a obsah LDL cholesterol v séru vnovuvelichivaetsya. Stejný model může vysvětlit a slabuyutahifilaksiyu (nebo jeho nedostatek) na postepennomnaraschivanii (titrace) dávky atorvastatinu.
Formulace zhes malý poločas vyzyvayutkratkovremennoe inhibice inhibitoru HMG-CoA reduktázy, nikoliv syntézu blokiruyapolnostyu cholesterolu v buňce. Proto odnazhdydostignuty exprese LDL-retseptorovprakticheski nezmění. Tato kontseptsiyupodtverzhdaet a kinetický model použitý vdannom studii.
Závěry této studie jsou založeny analýzu naretrospektivnom údajů a měla by být dostatečně výkonný bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatura: Cromwell W. C., Ziajka P. E. Vyvolávání tachyfylaxe u pacientů užívajících HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000- Cardiol 86: 1123-1127.

Elagin RI

Primenenieingibitorov 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy (statiny) pro lecheniyagiperholesterinemii výrazně ovlivnit naprogressirovanie ischemické choroby srdeční (CHD) .Terapiya statinem snižuje množství sereznyhserdechno-cévních příhod, a úmrtnost obscheysmertnosti ischemickou chorobou srdeční , Klinicheskihispytany trvající výsledky naznačují, že dostignutoesnizhenie low density lipoprotein cholesterol (HSLPNP) je dostatečně stabilní a skladuje vtechenie více než 5 let užívají tyto léky. Nicméně vklinicheskoy praxe u pacientů léčených jeden a stejné dávky statinů, s časem často otmechaetsyapostepennoe zvýšení LDL cholesterolu. Takové nablyudeniyapytalis vysvětlit porušení pacient režim lecheniya.Drugoe možné vysvětlení - tachyfylaxe (snížení terapeutického účinku se opakuje vvedeniyahlekarstvennogo prostředky). Cílem tohoto pracovního yavilosizuchenie LDL dynamika u pacientů poluchayuschihstatiny (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin nebo simvastatin), vozmozhnostitahifilaksii pro vyhodnocení.
Metody. Při zpětném byliproanalizirovany výsledky lipidnymspektrom pozorování 254 pacientů, kteří měli důkazy klipid snižující terapii- obdržela monoterapii statinamiv konstantní dávky 300 dnů nebo více, nebo ne perenosilisereznyh kardiovaskulárních komplikací techenieperioda nablyudeniya- neobdržela inzulínu, hypoglykemická léčiva, gormonalnoyzamestitelnoy terapie glukokortikoidy a diuretika - u, která měla možnost vyhodnotit LDL cholesterolu.
U pacientů kazhdogoiz použitím lineární regrese strmost křivky se vypočítá analizabyl &ldquo-LDL -time&rdquo-, po které byly vypočteny sredniepokazateli náklonu (mg / dl / týden). Pro každou z dozkazhdogo statinů. Pozitivní sklon liniiregressii považován za tachyfylaxe kpreparatu.
Výsledky. Největší snížení cholesterolu LPNPnablyudalos vůbec studovali dávkách 6-8 nedlecheniya. Když tachyfylaxe bylavyyavlena další léčby u pacientů léčených dávkami 10ili atorvastatinu 20 mg (LDL cholesterolu nárůst byl statisticky významný ve srovnání s ekvivalentními dávkami simvastatinu). Pokud by však byly dávky pohledu rezultatomuvelicheniya užívali dávky atorvastatinu tachyfylaxe srovnání s ekvipotentní dozamisimvastatina nebyly pozorovány. Zbývající vsehotsenennyh statiny v dávkách nezpůsobilo tachyfylaxi.
Takzheprovedeno byl modelování kinetiky tachyfylaxe. KinetikaHS LDL při příjmu neměl atorvastatin dvuhfaznyyharakter: po počátečním poklesu LDL cholesterolu (fazaI) pozorovali, že hyperbolický (fáze II) povysheniedo dosažení plateau fáze (+ 15% v porovnání s úrovněmi dosaženými egonaimenshim) priblizitelno220 později dny největší redukci.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktázy a LDL hyperbolické harakteruvelicheniya vyvinul jediným enzymem ADEAS egokineticheskaya model, který tochnostyupozvolyaet předpovídat s vysokou hladinou cholesterolu LDL v priemeatorvastatina.
Diskuse. Různé stupně snížení cholesterolu léčby atorvastatinem LPNPpri v závislosti na době trvání příjmu bylo předtím pozorováno. Například, v jednom izissledovany atorvastatinu 80 mg po dobu 8 týdnů lecheniyavyzyval 55% snížení hladiny LDL cholesterolu v jiné studii priprimenenii stejný lék ve stejné dávce 18 mesterapii snížení bylo 46%.
Výsledek Tato studie takzheukazyvayut tomto atorvastatinu - eliminace léčiva poločas sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu zatímco gruppystatinov další léky, které mají krátký poločas rozpadu, takimsvoystvom nevlastní. Možné vysvětlení tohoto faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostázy prvků, který je podporován úkor dvou procesů: syntézy cholesterolu uvnitř buňky iretseptor závislou endocytózou LDL syvorotki.Dokazano, že inhibice syntézy cholesterolu klíče fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- vede k aktivaci LDL receptory. V usloviyahpriema dlouho drží těleso atorvastatinaproiskhodit prodloužené inaktivaci HMG-CoA reduktázy chtovedet rychlý nárůst exprese LDL-receptorů, endocytózu zvýšení LDL cholesterolu, a jako důsledek - ksnizheniyu LDL séra. Pokud tomu tak není endocytóza pozvolyaetpodderzhat celulární homeostázy cholesterolu, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktázy a syntézy cholesterolu aktivnostvnutrikletochnogo izoluje, potřeba receptorů, které váží LDL cholesterolu je snížen a obsah LDL cholesterol v séru vnovuvelichivaetsya. Stejný model může vysvětlit a slabuyutahifilaksiyu (nebo jeho nedostatek) na postepennomnaraschivanii (titrace) dávky atorvastatinu.
Formulace zhes malý poločas vyzyvayutkratkovremennoe inhibice inhibitoru HMG-CoA reduktázy, nikoliv syntézu blokiruyapolnostyu cholesterolu v buňce. Proto odnazhdydostignuty exprese LDL-retseptorovprakticheski nezmění. Tato kontseptsiyupodtverzhdaet a kinetický model použitý vdannom studii.
Závěry této studie jsou založeny analýzu naretrospektivnom údajů a měla by být dostatečně výkonný bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatura: Cromwell W. C., Ziajka P. E. Vyvolávání tachyfylaxe u pacientů užívajících HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000- Cardiol 86: 1123-1127.