Porodnictví a ginekologiya- nové možnosti terapeutického účinku kombinované orální kontratseptivovklinicheskaya přednášky

Predstavleniyaob používající kombinovaná orální kontraceptiva (COC) s cílem zákazu antikoncepce podstoupil významný vývoj a WSS současná podoba se objevily v poslední 5-10 let.Shiroko současné době diskutovaných problémů léčby seborei vyrážky iugrevoy moderních COC. To je založeno na totfakt, že:
1), které mají stejnou účinnost ve ustraneniikamedonov, papuly a puchýřky, stejně jako antibiotika, KOC harakternyhdlya antibiotika mají vedlejší účinky;
2) vysoce účinné v prevenci COC nezaplanirovannoyberemennosti;
3) mají pozitivní nekontratseptivnoedeystvie COC ve vztahu gynekologických onemocnění včetně ginekologicheskiyrak, benigní onemocnění prsu, zlepšit techenieanemii atd.
Výskyt seborrhea a akne u žen svyazanos změny ve vztahu mezi androgeny a estrogeny. Chaschevsego detekován hyperandrogenizmus (vaječníků nebo nadpochechnikovogoproiskhozhdeniya) v kombinaci s hypoestrogenismu. Důležitou roli vpatogeneze seborrhea a akne hormonálními faktory ukazují následující:

• nástup mezi polovogosozrevaniya-
• Spojení s menstruatsiey-
• Spojení s porušováním menstrualnogotsikla-
• rozvoji akné a mazotok posleberemennosti, potrat.

Obr. 1. Testosteron Metabolismus

Obr. 2. selektivnostirazlichnyh progestogeny Index (H.Kloosterboer et al., 1988)

Obr. 3. Dynamika GSPGna během užívání kombinované orální antikoncepce (D.Mangoi et al., 1996)

Obr. 4. Index androgennostina pozadí COC (Mango D. et al .., 1996)

Seboreya- bolestivý stav kůže spojeného s mazu žláz giperproduktsieysalnymi modifikované chemické sostava.Acne vulgaris je multifaktoriální onemocnění vyznačující se tím porušení kornifikace procesy v ústech volosyanogofollikula a chrání povrch kůže na biologický systém sperifollikulyarnoy zánětlivé reakce. Hlavní důraz je kladen vrazvitii akné dysfunkce pohlavní žlázy s hyperandrogenismu (vaječníků a / nebo nadledvin původu), zvýšení kolichestvagormonalnyh receptorů v kůži, zvyšují citlivost na androgenní salnyhzhelez podněty. To vede k narušení funktsiisalnyh hypersekrece žlázy a změny fyzikálně-himicheskihsvoystv mazu akumulaci volných mastných kyselin obladayuschihrazdrazhayuschimi vlastnosti a přispívají k tvorbě komedonov.Klyuchevuyu roli v zánětlivé fázi onemocnění hrají Propionibacterium acnes, produkující hemotaksicheskiefaktory a mající hydrolytické enzymy, které ničí follikulyarnyyepitely.
Tabulka 1. Klasifikace akné (Guidelines péče o acnevulgaris. Výbor o pravidlech péče. American Academy ofDermatology, 1990)

Tabulka 2. Afinita razlichnyhsteroidov na vazebných globulinů (R. K. Siiteri, F. Febres, 1979)

Tabulka 3. Zdvihový testosteronaiz kvůli globulin,

transportu pohlavních hormonů (A.Phillips, D.Hahn, J.McGuire, 1990)

Tabulka 4. antiandrogenní indeksysovremennyh COC racschitannye dané biologické dostupnostivhodyaschih progestogenní složky

salnyyfollikul vlasů zahrnuje folikulární jednotka a loje zhelezu.Follikulyarny Zařízení se skládá z tyče součástí volosyanoykanal. Vlasové folikuly mazové žlázy lobuly kotoroyvpadayut ve vlasovém kanálku. Hodnota mazových žláz, jejich kolichestvoi hloubka se mění. Největší žláza imeyutsyau osoby od 17 do 25 let. Max žlázy (od 400 do 1000 na cm²) Naschityvaetsyana kůže na obličeji, horní poloviny těla a na pokožku hlavy, v uších, střední čáře na hrudi a interskapulární oblastispiny. Takový anatomické umístění mazových žláz opredelyaetlokalizatsiyu akné. Mazu vytvořena posredstvompolnoy smrt část žlázy buňky (sebocyty). Při vývoji aknenemalovazhnoe důležitá je velikost mazových žláz na obličeji onobratno úměrná velikosti vlasů. Zdrojem akné yavlyayutsyafollikuly mazových žláz.
Mazové žlázy produkují tuk, tuk neobhodimyydlya kůži. Mazu se skládá z sebotsitovi mazových lipidů. Hlavními faktory, které ovlivňují kolichestvoproizvodimogo mazu, jsou: věk, pohlaví, temperaturaokruzhayuschey prostředí. Od počátku androgenní aktivity, o na8 let života, sekreci mazových žláz zvyšuje. Osnovnymgormonom podílí na regulaci činnosti mazových žláz, je testosteron. S největší pravděpodobností to má vliv na mazové žlázy proliferativnuyuaktivnost a lipogeneze. Podobně jako jiné hormony, testosteron cirkuluje v krvi vázaný na proteiny neaktivnomsostoyanii. Ve volném stavu, a která poskytuje biologicheskiyeffekt je asi 2-4% vyrobené genitální steroidov.Ostalnye 96-98% váže na protein, včetně globulin vázající pohlavní hormony (SHBG). Hlavní trasa je metabolizmatestosterona konverzní enzymem 5a-reduktázy na dihydrotestosteron (viz obr. 1). Bylo prokázáno, že ženy mají zvláště aktivnoeobrazovanie dihydrotestosteron se vyskytuje v kůži a jeho přídavky.
mazové žlázy buňky vysokochuvstvitelnyek testosteronu receptory. Účinek testosteronu a jeho reprodukční systém metabolitovna a vývoj sekundárních pohlavních priznakovrassmatrivayut jak androgenní a vliv na somatické tkáně jako anabolické.
Je známo, že seborrhea a akne - onemocnění typické pro mládež. V 85% případů proyavlyayutsyaot 12 až 25 let a dosáhnout vrcholu v 13-16 letech. To obyasnyaetsyadeterminizmom pubertálních změn, když rozhodující význam pro vývoj organismu patří k androgenní určení pikrosta, zrání dlouhé kosti uzavírací diafyzární-epifizarnyhhryaschey, vzhled ochlupení na samičího typu. Androgeny v etotperiod jsou hlavním zdrojem estrogenu. V následujícím textu, se sníženou citlivostí k účinkům hypothalamu estrogenu, dochází k postupnému zvyšování hladiny uvolňujícího gonadotropin gormonovs zvyšuje sekreci LH a follikulostimuliruyuschegogormona, hormonální tvorby homeostat. Ve věku 25-35letech akné se vyskytuje u 11% osob ve věku 40 - lishv 5% případů.
Klinický obraz akné vulgaris (akné vulgaris) je polymorfní: jsou komedony, papuly, pustuly povrchu iglubokie s tvorbou abscesů a fúze v pevných infiltrirovannyeochagi lézí, někdy s fistuly, cyst a tvorby jizev (tabulka 1). Postihují zejména obličej a další tak nazyvaemyeseboreynye místo.
Dokonce i mírné případů akné a seborrhea boleznivyzyvayut významné citové strádání a přísnější teenagery. Výsledky nedávného vremyarabot umožní závěry o alternativních ispolzovaniyanizkodozirovannyh COC při léčbě akné a seborrhea.
Kompozice obsahuje COC estrogenyi syntetické progestogeny, jehož struktura je v blízkosti přírodní a aktivnostznachitelno výše. Hlavní složkou estrogen COC yavlyaetsyaetinilestradiol. V souladu s doporučeními plánování Mezhdunarodnoyfederatsii semisoderzhanie není dolzhnoprevyshat ethinylestradiolu 35 ug, který je připojen suvelicheniem žilní trombóza riziko COC soderzhaniemetinilestradiola s 50 mikrogramů nebo více (prohlášení IMAP na steroidní oralcontraception, 1998). Příchozími komponentuKOK antiprogestogenních preparáty se dělí na:

• první generace s SIRS složení norethynodrel, noretinodrona acetát etinodioladiatsetat-
• druhý obsahující kachestveprogestagena norgestrel, norethisteron a levonorgestrel
• Třetí generace soderzhaschiegestoden, desogestrel a norgestimátu.

Mnogieissledovateli nezahrnuje skupinu třetí generace kombinovaná orální kontraceptiva preparatys norgestimátu (W.Spitzer et al., 1996- M.Lewis et al., 1999-O.Lidegaard et al., 1998). Mezinárodní federace tvrdí, že její moderní planirovaniyasemi jen proto prakticheskiodnovremennogo vzhled s dezogestrel- a gestodensoderzhaschimiKOK. Hlavním rozdílem je to, že moderní gestageny vysokayaselektivnost a nízké androgenní aktivitu, což sovokupnostipozvolili minimalizovat vliv na metabolické COC pokazateli.Meroy selektivity progestogenu je sootnosheniyaego maximální stupeň koncentrace, při které progestagen nachinaetproyavlyat jejich androgenní vlastnosti, požadované minimální množství pro progestagenní odpověď. Jinými slovy, množství progestogenu chemmenshe nutné vyvinout egoprogestagennyh vlastnosti a větší množství, když se nachinaetproyavlyat jejich androgenní vlastnosti, tím vyšší je selektivita progestagena.Chem vyšší selektivita progestagen, tím méně androgennostyupreparata spojená s vedlejšími účinky. . Studie H.Kloosterboer et al (1988), je relativní vazebná afinita k receptorům na progesteronudlya byl 350% gestoden, 3-keto-desogestrel (aktivní metabolitadezogestrela) - 260% levonorgestrelu - 135%. Chuvstvitelnostk testosteronu receptory pro 3-keto-desogestrel - 6,5%, 13,4% a gestodena- pro levonorgestrelu - 15,3%, a tak, že zkoumané látky na androgennoyaktivnosti umístěných v následujícím pořadí:
levonorgestrel >gestoden >3-keto-desogestrel.
Index selektivity, prezentovány jako sootnosheniekontsentratsii progesteronem potřebné k posunutí o ligandaiz receptorů progesteron a testosteron sostavildlya 3-keto-desogestrel 40, gestoden - 25, levonorgestrel - 8,8 (obrázek 2). Většina gestagenů, které jsou součástí moderních COC, 80-100% zůstává aktivnostposle průchod játry.
Ethinylestradiol, namočí do horní části střeva chastitonkoy podrobí konjugátu s sulfáty a cherezportalnuyu žíly vstupuje do jater, kde je již hlavní svyazannoyformoy jsou glukuronidu. Inaktivovaná vodorastvorimyyetinilestradiol proto není schopna se vázat k přepravě Byelkamit vylučuje do žluči ve střevech, gdeproiskhodit jeho dekonjugaci obligátní anaerobní bakterie (převážně Clostridiaa druh Bacteroides,koliformní bakterie laktozofermentiruyuschimi a některé stafylokoky) A aktivní hormon znovu absorbován. Tyto krevní estrogenyi progestogeny vázat na globuliny, přenášení steroidy: estrogen - s testosteronsvyazyvayuschim hormony protein nebo globulin svyazyvayuschimpolovye, progestogeny - s kortizolu proteinu (DRG) .Polovye steroidy mají různé stupně afinity pro svyazyvayuschimglobulinam (tabulka 2).
Metabolická clearance pohlavních steroidovnahoditsya nepřímo souvisí s jejich afinitou k gormonsvyazyvayuschemubelku. S nerovné afinitu pro estradiol a testosteron (DHT), má vliv na množství SHBG iandrogenov estrogenů interakci s tkání cíli.
hladina SHBG zvyšují pod vlivem působení COC estrogenov.Eto dostatečně vyjádřená a považovány za obsah antiandrogennoe.Uvelichenie vyvolané estrogenem vazebnou belkovprivodit snížení volných androgenů a progestogeny, imeyuschihopredelennoe význam v patogenezi akné, i když mechanismus této vliyaniyado stále nejasná. Četné studie prokázaly, že užívání 20-30 mikrogramů ethinylestradiolu vede k alespoň dvěma až trojnásobné zvýšení hladiny SHBG. Přijímací dezogestrelsoderzhaschihpreparatov doprovázen poklesem sérových androgenů.
Uvědomte si, že se 3-keto-dezogestrelobladaet nejnižší afinitu pro SHBG, a dokonce i ve vysokém kontsentratsiyahne vytlačuje spojení s androgeny (tabulka. 3). Tedy, kombinace ethinylestradiolu a desogestrelu nebrání indutsirovannomuetinilestradiolom zvýšení hladin SHBG, která je spojena s aktivními androgenů v séru snizheniemkontsentratsii.
Schopnost dezogestrelsoderzhaschih COC povyshaturoven snížení SHBG a volného testosteronu obyasnyaetih terapeutický účinek proti onemocnění kůže giperandrogennogoharaktera. Estrogeny také snižují tvorbu androgenů vyaichnikah přímým potlačení sekrece gonadotropinu. Progestagenyokazyvayut inhibiční účinek na 5a-reduktázy, a tím antiandrogenní účinek. Účinky syntetického estrogenu a progestagenovv o akné mohou být zastoupeny takto:

estrogeny
Stimulace syntézy proteinů v játrech (SHBG) a související snížení svobodnyhandrogenov

gestageny

Zprostředkované potlačení sekretsiigonadotropinov snižují hladiny androgenu
Snížená aktivita 5-a-reduktázy
Obecně platí, že použít následující matematicheskoymodeli antiandrogenní účinek kombinované orální biologické dostupnosti kontratseptivovc ohledem progestagen komponentaKOK se zdá být vhodné:

Ve skutečnosti, v případě, že biologická dostupnost desogestrelu během počáteční průchod cherezpechen je 62 až 81%, nebylo by správné hraběte antiandrogennyyindeks COC, vztaženo na 150 ug desogestrelu, z nichž pouze okolo93-122 ug dostává do systémové cirkulace (tab. 4).
Není pochyb o tom, že dezogestrelsoderzhaschieKOK, a třífázové, obstojí i ve srovnání s těmi v vozmozhnostyahlecheniya seborrhea a akne v jiných moderních COC. To je způsobeno:

• s nejnižšími androgenní aktivnostyui vyšší index selektivity desogestrelu comparisonwith jiné moderní (třetí generace) progestagenami-
• s nejnižší afinitu k vazbě globulin sex gormony-
• s optimální kombinací dezogestrelas ethinylestradiolu, která umožňuje zasahovat indutsirovannomuetinilestradiolom zvýšení hladin SHBG spojené s aktivními androgenů v séru snizheniemkontsentratsii.

Terapeutické deystviedezogestrelsoderzhaschih kombinované antikoncepční preparatovbylo klinicky potvrzena. Ve studiích M.Levrier et al., (1988), M.Erkkola a kol. (1989), C.Charoenvisal a kol. (1996) Účinnost kombinace desogestrelu a ethinylestradiolu s vysokodozirovannymi (50 g ethinylestradiolu) tsiproteronatsetatsoderzhaschimi preparatamipri léčbu akné neprokázaly žádné významné rozdíly. D.Mangoi coavt. (1996), vykazují vysoký obsah SHBG v kombinaci fonepriema 30 ug ethinylestradiolu a 150 mikrogramů dezogestrelapo ve srovnání s 30 ug ethinylestradiolu a 75 ug gestodenu. Statisticheskidostovernoe zvýšení bylo zaznamenáno po 3 měsících užívání drogy, a na 9 měsíců, bylo významné pouze ve skupině žen, prinimayuschihdezogestrelsoderzhaschy COC (obr. 3).
Došlo k výraznému snížení androgennogoindeksa navrhované S.Z.A.Babawy (1982) (obr. 4).
Tak, dnes nizkodozirovannyytrehfazny COC "Three-Mercy"Obsahující gestagen nový pokoleniyadezogestrel je lékem první volby u dospívajících mladých žen trpících akné a seborrhea.

Reference:
1. WK Noble Mikrobiologie lidské kůže: Per.s angl.-M., Medicine 1986.
2. Adlercreutz H., Pulkkinen M.O., HamalainenE.K., J. T. Korpela Studie o úloze střevní bacteriain metabolismu syntetických a přírodních steroidních hormonů // J SteroidBiochem 1984-1920: 217-29.
3. Pokyny amerických. Pokyny pro péči foracne vulgaris. Výbor o pravidlech péče. Americký Academyof Dermatology // JAAD 1990- 22: 676-80.
4. Azziz R., Gay F. Léčba hyperandrogenismwith perorální antikoncepce // Semin Reprod Endocrinol 1989- 7: 246-54.
5. Back D. J., Bates M., Breckenridge A.M. a kol. Metabolismus in vivo ethinylestradiolu, mestranol andlevonorgestrel lidskou jejunální sliznice // Br J Clin Pharmacol 1981-11: 275-8.
6. Back D. J., Breckenridge A.M., Crawford F.E.et al. Účinek orálních antikoncepčních steroidů a enzymu inducingdruds na pohlavní hormon vázající globulin kapacity u žen // Br JClin Pharmacol 1980- 9: 115.
7. Badawy S.Z.A., Cittadino R. Marshall L.Testosterone: testosteron-estradiol vázající globulin poměr inevaluating chlupaté ženy // Intern J Fertil 1982- 27: 166.
8. Coenen C.M.H., Thomas C.M.G., Borm C.F. a kol. Změny androgenů v průběhu léčby se čtyřmi nízkých dávek antikoncepčních // Contraception1996- 53: 171-6.
9. Cullberg G. Účinek nízké dávky desogestrelu-ethinylestradiolcombination na hirsutismus, androgeny a pohlavní hormon vázající globulinin ženy se syndromem polycystických ovarií // Acta Obstet. Gynecol.Scand 1985- 63: 195-202.
10. Dewis P., Petsos P. Newman M. a kol. Thetreatment hirsutismu s kombinací desogestrelu a ethinylestradiolu // ClinEndocrinol 1985- 22: 29-36.
11. Dibbelt L., Knuppen R., Kuhnz W., JuttingG. Farmakokinetika a protein dinding gestodenu v treatmentwith kombinace nízké dávky perorální antikoncepce pro tři měsíce // ArzneimForsch 1992- 42: 1146-52.
12. Erkkola R., Hirvonen E., Luikko J. al.Ovulation inhibitory obsahující cyproteron acetát nebo desogestrelin léčbě hyperandrogenních symptomů // Acta Obstet GynecolScand 1991- 69: 61-5.
13. Goldzieher J.W. Účinky na kůži // Pharmacologyof antikoncepčních steroidů / EDS. Goldzieher J. W., Fotherby K.-NewYork: Raven Press, 1994- 271-6.
14. Griffin J.P. Lékové interakce occuringduring absorpce z gastrointestinálního traktu // Pharmacol.Ther letech 1981 15: 79-88.
15. Guillebaud J. Antikoncepce vaše questionsanswered.-3rd ed.-Edinburg: Churchill Livingstone, 1999.
16. Hammond G. L., Langley M. S., Robinson P.A.et al. Sérum steroid vázající koncentraci proteinu, distributionof progestogeny a Biologická dostupnost testosteronu během treatmentwith antikoncepce obsahující desogestrel nebo levonorgestrel // FertilSteril 1984- 42: 44-51.
17. Helton E. D., Williams M. C., Goldzieher J.W.Human močových cest a jater konjugáty 17a-ethinylestradiolu // Steroids1976- 27: 851-67.
18. Prohlášení IMAP na steroidní perorální antikoncepce, // IPPFMedical Věstníku letech 1998 32: 1-5.
19. Kloosterboer H. J., Vonk-Noordegraaf CA., Turpijn E.W. Selektivita na progesteronu a androgenní receptorbinding gestagenů používaných v orálních antikoncepčních // Contraception1988- 39: 325-32.
20. Lemay A., Dodin Dewailly S., Grenier R., J. Huard Útlum mírné hyperandrogenní aktivity v postpubertalacne třífázovým perorální antikoncepce, obsahující nízké dávky ofethinylestradiol a D, L-norgestral // J Clin Endocrinol Metab 1990-71 : 8-14.
21. Páka L. Marks R. Současné pohledy na theaetiology, patogeneze a léčbě acne vulgaris // Drugs1990- 39: 681-92.
22. Lewis M. A. MacRae K. D., Kuhl-Habich kol. Diferenciál riziko perorální antikoncepce: dopad offull anamnéza expozice // Hum Reprod 1999- 14: 1493-9.
23. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oralcontraceptives a žilního tromboembolismu, případ-kontrolní studie // Contraception1998-57: 291-301.
24. MacDonald P. C., Edman C.D., Kerber I. J., Siiteri P. K. Plazmatické prekurzory estrogenu. III. Konverze ofplasma dehydroisoandrosterone estrogenu u mladých nonpregnantwomen // gynecol Invest 1976- 165-75.
25. Mango D., S. Ricci, Manna P. a kol. Clinicaland hormonální účinky ethinylestradiolu v kombinaci s gestodeneand desogestrelu u mladých žen s akné vulgaris // Contraception1996- 53: 163-70.
26. McGuire J. L., Phillips A., Hahn D. W. a kol. Farmakologické a farmakokinetické vlastnosti norgestimateand jeho metabolitů // Am J Obstet Gynecol 1990- 163: 2127-31.
27. Nappi C, Farace M. J., Leone M. a kol. Effectof kombinace ethinylestradiolu a desogestrelu v adolescentswith oligomenorrea a vaječníků hyperandrogenismu // Eur J ObstetGynecol Reprod Biol 1987- 25: 290-19.
28. Olsen T.G. Léčba akné // Med Clin Northam 1982- 66: 851-71.
29. Orme M., D. J. zpět, Ward S., Green S. Thepharmacokinetics z ethynylestradiolu v přítomnosti a absenceof gestodenu a desogestrelu // Antikoncepce 1991- 43: 305-16.
30. Phillips A., Demarest K., D. W. Hahn et al.Progestational a androgenní receptorové vazebné afinity vivo aktivity norgestimátu a jiné progestiny // Contraception1990- 41 ​​Andin: 399-410.
31. Phillips A., Hahn D. W., J. L. McGuire Relativebinding afinitu norgestimátu a jiné progestiny pro humansex hormonu globulin vázající // Steroidy 1990- 55: 373-5.
32. Sahlberg B. L., Axelson M. Collins D. J., J. Sjovall Analýza isomerní ethinylestradiol glucuronidesin moči // J Chromatogr letech 1981 217: 453-61.
33. Selmanoff M. K., Brodkin L. D., R. I. Weiner, Siiteri P.K. Aromatizace a 5-alfa-redukce androgenů indiscrete hypotalamu a limbických oblastech samčích a femalerat // Endocrinology 1977- 101: 841-8.
34. Siiteri P.K. Endogenní estrogen výrobaStrojírenská mladého // Pediatrie 1978- 62: 1134-7.
35. Siiteri R. K., Febres F. vaječníků hormonesyntesis, cirkulace a mechanismy účinku // Endocrinology / Ed.De Croot L.J.- New York: Grune & Stratton 1979- 3: 1401-1417.
36. Spitzer W.O., Lewis M. A., Heinemann L.A.J.et al. Třetí generace perorální antikoncepce a riziko venousthromboembolic disoardes: mezinárodní case-control studie // BrMed J 1996- 312: 83-8.