Gynekologie a porodnictví chemoradiation terapie pro neoperovatelný primární rakoviny děložního čípku

Rakovina děložního čípku (rakovina děložního čípku) se čtvrtou pro nemocí 7. místo žebříčku ve struktuře úmrtnosti ze všech onkologicheskihzabolevany. Každý rok v Rusku ukázala asi 12.000 nových sluchaevploskokletochnogo rakovinu děložního čípku. Kromě toho 40% pacientů ve stádiích zabolevaniediagnostiruetsya III-IV (1).

Radiační léčba (RT), naryau s chirurgickým zákrokem, byla vždy považována za nejúčinnější léčba rakoviny děložního čípku bolnyhmestno-časté (2,3). RT nastoyascheevremya vytvrzuje v 65% pacientů s rakovinou děložního čípku stupňů I-III. Progressirovaniebolezni v pánevní oblasti je nejběžnější prichinoysmerti pacienti s parametriální infiltrace a metastaticheskimporazheniem regionálních lymfatických uzlin. Provádění radioterapii s dávek záření ispolzovaniempovyshennyh vede ke snížení četnosti lokálních recidiv ale radiační poškození tkání a pánevní limitiruetdalneyshee zvyšující se dávkou.

Slibným přístupem ke zvýšení effektivnostilecheniya pacientů s rakovinou děložního hrdla, je zavedení do klinické praktikuhimioterapii (HT) v kombinaci s radioterapií a / nebo chirurgickém lecheniem.Podobny přístup má řadu teoretických studií (4). Protivoopuholevyepreparaty zvýšení radiační poškození schetnarusheniya nádorové buňky pro opravu DNA mechanismu vstupu synchronizační opuholevyhkletok do buněčného cyklu luchevomupovrezhdeniyu fáze nejcitlivější, snížení počtu nádorových buněk v klidovém vfaze a devitalizované schopnost oblucheniyuopuholevye rezistentních buněk na hypoxii.

Kromě toho, anti-tumor se preparatyobladayut cytotoxický účinek nejen s ohledem na pervichnoyopuholi a regionální metastáz, ale také schopné vozdeystvovatna vzdálených metastáz. Nádor může být himiochuvstvitelnoypered radioterapii nebo operace, a snížení objemu nádoru v důsledku HTbudet zvýšení účinnosti nebo podporovat LT povysheniyuvozmozhnosti odstranění nádoru. Použití neoadjuvantní HTsnizhaet rizika intraoperační šíření nádorových buněk (5).

Chemoradioterapie.

Vyšetřování Rose et al. (1999), 526 pacientů s rakovinou děložního čípku posvyaschenolecheniyu IIB, III, IVa kroky, které provodilasLT zatímco jmenování hydroxymočovina (Hydrea) 3 g / m²2 krát týdně po dobu 6 týdnů (skupina 1) nebo tsisplatinav dávce 40 mg / m² vtechenie týdenní 6 týdnů (skupina 2) nebo cisplatina 50 mg / m²1 a 29 dny, 5-fluorouracil 4 g / m²v / v infuzi po dobu 96 hodin a 29 dnech 1 a hydroxymočovina 2 g / m² orálně 2 krát týdně vtechenie 6 týdnů (skupina 3), (6). Dálkové LT provodilasdo celková dávka 40,8 Gy nebo 51 Gy a následně 3 týdny provedeniemcherez brachyterapeutický dávky 40 Gy ve fázi IIB nebo 30g, když III-IVA kroku. To znamená, že celková kontaktní bod A dávka byla 81 Gy, v bodě B - 55-60 Gy.

Dva roky bez návratu přežití znachitelnovyshe ve skupinách pacientů léčených cisplatinou (65,5%), v souladu s comparisonwith skupině pacientů léčených hydroxymočoviny (47%). Otnositelnyyrisk úmrtí pacientů léčených cisplatinou pouze kombinatsiis nebo jiná léčiva, byl 0,61 a 0,58 v tomto pořadí (risksmerti u pacientů léčených hydroxymočoviny byl prinyatza 1), tj. To byla snížena o 39% a 42% (Tabulka 1). Užívání vovnimanie menší toxicitu a snadnost podání cisplatiny ve srovnání s kombinací cisplatina / 5-FU / hydroxymočovina, použije se přednostně první schéma chemoradioterapii (CLL).

Studie Morris et al. (1999) byly vklyucheny388 děložního pacientů s nádorovým onemocněním ve stádiu IB-IV, který byl proveden distantsionnayaLT pánevní k celkovému fokální dávka 45 Gy, icherez 2 týdny po jeho uzavření - brachyterapie. Celkový kombinovaný dozaoblucheniya od RT do bodu A byla 85 Gy (7). LTbyla držel 193 pacientů a 195 pacientů současně poluchaliHT cisplatinu 75 mg / m²1 den a 5-fluorouracilu v dávce 4000 mg / m²konstantní na / ve infuze od 1 do 5 dnů. Takový průběh chemoterapie povtoryalina 22. den a pak další průběh chemoterapie zároveň provedeniembrahiterapii. 5-leté přežití bez onemocnění bylo 40% a 67% ve skupině LT a CLL, v tomto pořadí, 5 let celkově vyzhivaemost58% a 73%, v daném pořadí (p = 0,004). Přenášení HT znachitelnoumenshilo výskyt vzdálených metastáz (13% comparisonwith 33% ve skupině s radioterapií) a snižuje riziko úmrtí u pacientů s rakovinou děložního čípku o 48% ve srovnání s LT. Toxicita kombinace dvou terapeutických metod bylaumerennoy.

Ve studii, Keys a kol. (1999) pacientů RShMIb kroku v první fázi byla podávána buď LT či LT sovmestnos cisplatina (8). Celková dávka ozáření pervichnuyuopuhol bylo 75 Gy. Za regionálních oblastí metastazirovaniya- 55Gr. Cisplatiny v dávce 40 mg / m²podáván denně po dobu 6 týdnů po celé kursaLT. Do studie bylo zahrnuto 183 pacientů, kteří poluchalihimioluchevoe léčbu (CLL) a 186 pacientů, kteří provodilitolko RT. Současné podávání cytostatika a radioterapii udovletvoritelnoperenosilos pacientů a výrazně snižuje výskyt mestnogoretsidivirovaniya (16% ve srovnání s 39% ve skupině LT), která má za následek výrazné zvýšení délky života. Pokazateli3-leté přežití u CLL skupiny a LT resp sostavili84% a 74% (p = 0,008). Kombinované použití ozařování a tsitostatikovumenshilo riziko úmrtí na rakovinu děložního čípku o 46% (Tabulka 1).

Data tedy svidetelstvuyuto proveditelnost společného jmenování radioterapii a chemoterapii u pacientů s lokálně rasprostranennymRShM. Je obtížné říci, který režim chemoterapie by měla být použita rekomendovan.Nezavisimo cytostatik, CLL risksmertnosti snížena o 40% nebo více ve srovnání s kontrolou, která gruppoy.Ochevidno hydroxymočovina výrazně horší tsisplatinui jeho kombinace s jinými cytotoxickými léky v potenciaci effektaoblucheniya. V nepřítomnosti jakékoliv kombinace léků randomizovaných údaje issledovaniyo lecheniyaetoy výhodou pro skupinu pacientů, může být doporučeno vvedenietsisplatina týdně v dávce 40 až 50 mg / m²jako nejméně toxická léčby.

Tabulka 1.
Výsledky randomizovaných studií o společném primeneniyuHT a radioterapie u pacientů s rakovinou děložního čípku.

Předoperační chemoterapie, následovaná operací.

Důkazy o účinnosti předoperační chemoterapie bylimnogoobeschayuschimi od samého počátku výzkumu. V pozdní 1980 godovneskolko skupin vědců z celého světa (Argentina, Austrálie, Korea a Itálie) představil předběžné kombinace rezultatyprimeneniya platinových u pacientů s lokálně fázích rasprostranennymiformami CC IB2-IIIb. Monitorovat a vyhodnocovat "opuholevyyotvet"Která koreluje s klinickými daty, bylo pozorováno u 66,6% -89% pacientů. Histologicky vyrazhennayaregressiya pozorována u většiny nádorů na vaginální manžetu zakrývající děložní čípek a parametry. I když celkový histologicky dokazannyyuroven kompletní odpověď byla poměrně nízká (z 0% na 13%), četnost detekce metastáz v lymfatických uzlinách po operatsiiu byla zaznamenána tato skupina pacientů v 8% -33% případů comparisonwith 40% -80%, aniž by ve skupinách pacientů léčeni neoadjuvantní chemoterapii (Nacht).

Vzhledem k tomu, že agresivita lymfadenektomii nemozhet být stejné ve všech stádiích onemocnění, tytéž nahodkivse ukazují, že CT může ovlivnit limfogennyemetastazy stejně jako primárního nádoru. V případě tohoto deystvitelnotak, pacienti s parametriální infiltrací můžete udalyatpotentsialno odolné kapsy, a tím zlepšení bezretsidivnuyuvyzhivaemost. Je však nutné provést randomizované potvrzení issledovaniyadlya této hypotézy je jistě stojí za pozornost.

Tabulka 2 ukazuje výsledky Nahta CC Ib-IVastady, které obsahují veškeré údaje o klinické a léčbu gistologicheskomeffekte drog.

Zajímavé je, že dostizhenieklinicheski úplné primární krční regresi nádoru yavlyaetsyavazhnym faktor v předpovídání metastatické léze regionarnyhlimfouzlov. Jinými slovy, lymfatických uzlin byliobnaruzheny pouze u pacientů, kteří nemají kompletní regrese pervichnoyopuholi po neoadjuvantní chemoterapii (Nacht). Mnogofaktornyyanaliz provedena Benedetti-Panici et al. (9), uvedené chtootvet na neoadjuvantní chemoterapii může sloužit jako nové nezavisimymprognosticheskim přežití po klinicheskoystadiey, velikost nádoru a zapojení parametrů. Otomi otázka, zda je snížení výskytu metastatických lézí limfaticheskihuzlov může odrazit na zlepšení přežití může být razreshenputem z randomizovaných studií.

Namkoong a kol. (1995) pozorovali 92 patsientkis místně pokročilým karcinomem děložního hrdla Ib, IIa a IIb kroků. Dlitelnostnablyudeniya byly 4 roky. Kombinovaná léčba zaklyuchalosv předoperační chemoterapie (vinblastin / bleomycin / tsisplatinkazhdye 3 týdny od 2 do 5 cyklů) a následně radikální operatsiey.Kontrolnuyu skupina se skládala ze 138 pacientů, které byly podvergnutytolko radikální operace. Frekvence limfaticheskieuzly metastázy byla nižší ve skupině pacientů, kteří dostávali Nacht, comparisonwith skupinu pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok samotný (17% vs. 34%; p = 0,005). Frekvence relapsů u gruppebolnyh, kteří podstoupili Nacht bylo zjištěno, že: 18,5% protiv35,5% (p = 0,004), a bez relapsu doba byla delší (p = 0,0067).

Studie Serur et al. (1997) Ib2stadiey pacientů s rakovinou děložního čípku (nádorové více než 4 cm v průměru) byla provedena 3 kursaNAHT (PVB diagramu) s následnou radikální hysterektomii (n = 20), kontrolní skupina sestávala z pacientů podrobených pouze hirurgicheskomulecheniyu (n = 32). Průměr primárního nádoru ve skupině Nacht byl znachitelnobolshe. Procento pacientů, kteří dostávali pooperační adyuvantnuyuluchevuyu nebo chemoterapii, obě skupiny byla stejná (65% I63%, v tomto pořadí). Histologické vyšetření ukázalo, že počet metastáz lymfatických uzlin méně skupinu Nahta (10% vs. 37,5%). Kromě toho, nádor embolie zřídka pozorovány nádoby parametriální nediagnostikované nádorových infiltráty a glubinainvazii více než 75%. Ačkoli Nahta bolnyeRShM byly podrobeny více masivních tumorů, míra přežití 5 let u pacientů etoygruppe byla 80% v porovnání s 68,7% u kontrol (p = 0,162).

Tabulka 2.
Výsledky neoadjuvantní chemoterapii rakoviny děložního čípku.

PB = cisplatinu, bleomitsin-

RVM = cisplatina, bleomycin, metotreksat-

VOMR = bleomycin, vinkristin, mitomycin C, tsisplatin-

VBP = vincristin, bleomycin, tsisplatin-

VP = vinkristin, cisplatina.

Cílem naší studie optimalizace yavlyaetsyaizuchenie Možnosti léčby bolnyhmestno-běžné formy rakoviny děložního čípku. Realnyevozmozhnosti ke zlepšení dálkového rezultatovlecheniya tuto skupinu pacientů, podle našeho názoru, jsou skryty v neoadyuvantnoyhimioterapii. Máme zkušenosti s komplexní léčby 27bolnyh T2bN0M0 a T2bN1M0 stádiích rakoviny děložního čípku (IIb-IIIbstadii podle FIGO klasifikace).

Na všech fázi pacienti podstoupili I himioluchevoelechenie která začala lékové terapie (tsisplatin100 mg / m² / Kapání za 1 den předběžného nadměrné hydrataci, bleomycin 15 mg / cc dní 1,3,5,8, 5-fluorouracil 450 mg / m²v / ve dnech 1 a 8, cyklofosfamid 400 mg / den v 1,3,5,8 - 2kursa v intervalu tří týdnů) - II v kroku (3 nedeliposle uzávěr chemoterapie) - radioterapie, a ODS do pervichnuyuopuhol zóny regionálních metastáz 30-40 GR naIII stadium radikální operace provedena, a pokud je to nutné, znovu radioterapie terapevticheskihdoz individuálně naplánované. Kontrolní skupinu tvořilo 33 pacientů s lokálně rasprostranennymrakom děložního čípku (T2bN0-1M0 kroků), které se v kroku I poluchilipredoperatsionnuyu radioterapii pro primární nádory SOD zóny regionální metastáz 30-40 Gy. V radikální operací etapevypolnyalas II a III na jevišti znovu luchevayaterapiya individuálně plánované terapeutické dávky.

Průměrný věk pacientů v hlavním gruppesostavil 44 let, v kontrolní skupině - 41 roků. Raspredeleniepo fáze takto: IIb stupeň - 21bolnaya (77,8%), IIIb stupeň - 6 pacientů (22,2%), jak je osnovnoygruppe proti 24 pacientů (72,7%) a 9 pacientů (27,3%), v daném pořadí ovládání skupina. V hlavní skupině 1 pacienta (3,7%) zemřelo během léčby 3-interkurentních pacientů s onemocněním (11,1%) operace se provádí v důsledku účinku nedostatochnogoklinicheskogo I a fáze II léčby, které provedenohimioluchevoe léčbu. Proto léčba plně obemepoluchili 23 pacientů z hlavní skupiny. Mezi nimi T2bN1M0predstavlena krok u 6 pacientů (26,1%), T2bN0M0 krok - na 17bolnyh (73,9%) v kontrolní skupině - 9 (27,3%) a 24 (72,7%), v daném pořadí.

Regrese a terapeutické nádor pathomorphosis ustanovlenyu všech 23 pacientů operovaných hlavní skupiny a 33 bolnyhkontrolnoy skupin podle issledovaniyaoperatsionnyh preparátů. Kompletní regrese primárního opuholiotmechena 7 pacientů (26%) hlavní skupině a 6 pacientů (18,2%) z kontrolní skupiny, částečná reakce (50%) - v 10bolnyh (37%) a 9 pacientů (27,3%), v daném pořadí , umenshenieopuholi nejméně 50% - u 5 pacientů (18,5%) a 12 pacientů (36,3%), v daném pořadí, bez známek pathomorphism - 1 pacient (3,7%) a 6 pacientů (18,2%), v daném pořadí. Kompletní regrese metastazovv lymfatických uzlin byla pozorována u 1 pacienta (16,7%) hlavního gruppyi 1 pacienta (11,1%) v kontrolní skupině, 50% - v 2 (33,3%) a 1 (11,1%) pacientů, v tomto pořadí, méně než 50% - y 1 (16,7) 1 (11,1%) pacientů, v tomto pořadí, se žádné známky patomorfoza- ve 2 (33,3%) a 6 (66,7%) pacientů.

Hlavními pacienti skupina, která otmechenapolnaya regresi nádoru, hrál pooperační záření terapiyane. Komplikace spojené s zacházení předloženému tabulce 4.

Tabulka 4.
Komplikace během léčby došlo u pacientů.

* - na stupnici NCI-EORTC toxicita

To znamená, že údaje svidetelstvuyuto zda zahrnout neoadjuvantní chemoterapii vskhemu běžnou léčbu pacientů s lokálně pokročilým cervikálním formamiraka.

Reference:

1. Trapeznikov NN, Aksel EM, BarminaN.M. Stav onkologické péče pro obyvatelstvo v zemích SNS roce 1996 rok. Moskva, RCRC RAMS 1997.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinomaof děložního hrdla: současný stav a budoucí directions.Semin Oncol 1994- V.21 (2) (Suppl 2): ​​43-54.

3. Minagawa Y, Kigawa J, Itamochi H. Theoutcome radiační terapie u starších pacientů s advancedcervical rakovinou. Int J Gyn a Obst 58 (1997) 305-309.

4. Rose PG. Lokálně pokročilého karcinomu děložního čípku: úloha chemoradiation. Semin Oncol 1994, V.21 (1): 47-53.

5. Verschraeegen C. hematologická / Oncologyclinics v Severní Americe 1999 v.13? 1 290-303.

6. Rose PG Bundy BN, Watkins EB a spol. Concurrentcisplatin založené na radioterapii a chemoterapii pro locallyadvanced rakovině děložního čípku. N Engl J Med 1999- 340: 1144-1153.

7. Morris M, Eifel PJ, Lu J. a kol. Pelvicradiation se souběžnou chemoterapií ve srovnání s pelvicand para-aortální záření fr s vysokým rizikem rakoviny děložního čípku. NEngl J. Med 1999- 340: 1175-1178.

8. Klíče HM Bundy BN, Stehman FB a kol. Cisplatina, záření, a adjuvans hysterektomie ve srovnání s radiationand adjuvantní hysterektomií pro objemné stupeň Ib krční carcinoma.N Engl J Med 1999 až 340- 1154-1161.

9. Benedetti-Panici P, Greggi S, ScambiaG, et al: UCSC praxe na neoadjuvantní chemoterapii (nact)& radikální operace (RS) v lokálně pokročilého karcinomu děložního čípku (LACC): vícerozměrné analýzy prognostických faktorů GynecolOncol 41: 212, 1994.