Onkologiya-

A.A.Tryakin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

Obyčejný malý karcinom plic (SCLC): bez velkých proryvovZa posledních deset let provedla řadu klinických issledovaniypo posuzující roli paklitaxelem v léčbě malobuněčného karcinomu plic (SCLC). Při monoterapii, jeho účinnost je 30 až 60% z medianoyvyzhivaemosti srovnatelných s cisplatinou + etoposidu (1.2) -to kombinaci s etoposid a cisplatina dosáhne mediánu vyzhivaemosti11 měsíců. s 1-letým přežitím 43% (3). Osnovaniemdlya To byla randomizovaná studie pro posouzení effektivnostikombinatsii paklitaxelu léčby u pacientů MRL.587 první linie, pokročilého SCLC do dvou měsíců byly randomizirovanyna standardní režim EP (etoposid 80 mg / 2 1-3 dnů, cisplatina 80 mg / 1 den 2) nebo trojkombinace paklitaxelu + EP, ve výše uvedené kombinace kotoroyk přidané paclitaxelu (175 mg / m2 den 1), které podporuje G-CSF (4 - 18 dnů) (4). Bohužel, zvýšení toxicity, se nepodařilo zlepšit přežití pacientů (tabulka 1).

Tabulka 1.
Etoposid / cisplatina oproti paklitaxelu / cisplatiny / etoposid.

	PET	EP
plný účinek	17%	8%
střední doba přežití	10,35 měsíců.	9.86 měsíců.
přežití 1 rok	37%	36%

V experimentální skupině měl podstatně více trombocytopenie? 3. stupeň (21% a 11%), neurotoxicita (25% a 10%) a toksichnosti5 stupeň (6,4% a 2,7%) než standardní režimu EP.

Duální a trojité kombinace: pokusí přidat etoposid.

Filippo de Marinis et al. (5) ve srovnání gemcitabin / cisplatina (PG) + etoposid (PEG). Dávka cisplatiny v obou rezhimahsostavlyala 70 mg / 2 na den 2 každé 3 týdny. V dvojité kombinatsiigemtsitabin podané v dávce 1200 mg / 2 1, 8 dnů, zatímco v troynoyego dávka snížena na 1000 mg / 2 1 8 dnů. Etoposid dobavlyalsyav malou dávku 50 mg / 2 o 1 až 3 dnů. 47% pacientů bylo bolnyes omezenou SCLC, který po 4 chodech himioterapiiprovodilas radioterapii.

122 pacientů, se podílela na studii. obektivnogootveta ceny byly podobné ve skupině PG a PEG - 69% a 70%, v daném pořadí, i když plné efekty trojkombinace znachitelnochasche (24% a 4%) dosaženo. Samozřejmě, že trojnásobný režim způsobil bolshuyutoksichnost? 3 stupně než PG: neutropenie (44% a 24%), febrilnayaneytropeniya (9% a 0%), anemie (16% a 8%), anemie (42% a 26%), i když rozdíly nebyly statisticky dostovernosti.Dannye přežití není prezentován vzhledem k malé časové nablyudeniyaza nemocného.

Japonští predyduschegoissledovaniya na základě výsledků, které ukazovaly převahu kombinace irinotekanu a cisplatiny přes standardní EP (6) je vytvořen nový protokol, kde integrovaný do irinotecan, etoposid a režim cisplatiny (7) .Ispolzovalis dva režimy: režim A sestávala z týdenního tsisplatina25 mg / 2 irinotekan s 90 mg / 2 1, 3, 5, 7, a 9 týdnů + etoposidu 60 mg / 2 1-3 dny 2, 4, 6 a 8 týdnů. V režimu B tsisplatin60 mg / den 1 2 + etoposid 50 mg / 2 1-3 dnů každé 4 týdny primenyalsyav kombinaci s irinotekanem 60 mg / 1, 2, 8, 15 dní. Provodilosdo 4 kurzy s podporou G-CSF v obou režimech. Bylo pozorováno Razlichiyv významná toxicita. Celková účinnost za týden (skupina A), kombinace 84% pro čtyři-týden (gruppaV) - 77%. 4-týdenní kombinace ukázaly výhody otdalennyhrezultatah: medián přežití a 1-leté přežití vgruppah A a B byla 8,9 měsíce. a 13,8 měsíců. 40% a 56%, sootvetstvenno.Ona a doporučuje autorů pro další výzkum v IIIfaze.

Terapie SCLC pacientů se špatnou prognózou

Jednou ze zajímavých zpráv v léčbě této kategorii bolnyhyavilos průzkumu z Velké Británie, ve kterém James et al (8) v rámci fáze III oproti gemcitabin (1200 mg / 21 8 dní) / karboplatina (AUC 5 v den 1) (GC) a standardní etoposid / cisplatina (EP). Kritéria pro zařazení byly u pacientů s pokročilým SCLC ogranichennymili mající status ECOG > 1 nebo fosfatázy urovenschelochnoy > 1,5 x horní hranice normálních hodnot. Uchastie241 pacient se 43% procesu byl omezen. Gematologicheskayatoksichnost oba režimy se významně nelišily, poté kakpo hematologických, včetně hospitalizací, explicitní preimuschestvabyli pro experimentální kombinaci. Četnost objektivní odpovedi 58% a 63%, stejně jako medián. - 8,1 a 8,2 měsíce, v uvedeném pořadí, a GC skupiny EP nelišily. Tak, vzhledem k lepší kombinaci přenositelnost GC, může to být rekomendovanadlya této skupiny pacientů.

Paklitaxel / karboplatina / topotecan: slibné výsledky?

SWOG přijata studie fáze II Kombinace topotekanu (1 mg / 2 1-4 dny) paclitaxelu (175 mg / den 2 4) + karboplatina (AUC5 4den) + G-CSF (9). 82 pacientů s pokročilým zabolevaniembylo zahrnutých do studie. Medián času do progressirovaniyasostavila 7 měsíců, medián celkového přežití - 12 měsíců s1godichnoy míra přežití 50%. Pouze 4 pacienti vyvinuli febrilnayaneytropeniya, ačkoli trombocytopenie? Stupeň 3 se vyskytuje u 44%, a anémie? Stupeň 3 - 15% pacientů.

I přes dobré výsledky dosažené v ispolzovaniikombinatsii zahrnout topotekan, zkušenosti ukazují, chtomnogie léků a režimů, které prokazují pozoruhodné vlastnosti, fáze etapa II, zcela ztratí jejich průběhu randomizirovannyhissledovany. Příkladem toho je další studie SWOG, která ukázala, že při použití kombinace cisplatina, paklitaxel etopozidai dosáhl medián přežití 11 měsíců a 1-godichnayavyzhivaemost 43% (3). Bohužel, v průběhu výsledků randomizirovannogoissledovaniya byl mírný a nepřesahují rezultatovstandartnoy kombinace EP (4).

Nové drogy: neuspokojivé výsledky.

Exprese c-Kit (CD117), se nachází v 50 - 70% z studie MRL.V provedena Johnson a kolegové (10), izuchalaseffektivnost imatinib mesylát (STI-571) - nizkomolekulyarnogoingibitora c-Kit závislé na tyrosin kinázy. U 19 pacientů, 9 byly získány ještě dříve, odkud ye chemoterapie nebyl dostignutoni jeden objektivní odpověď. Při studiu nádorových bloků pouze ve 4 (21%) byl detekován imunohistochemicky ekspressiyac-Kit.

V jiné studii Severní Ameriky, vede Heymach (11), farnesyl inhibitoru transferasy, R115777 podávané patsientams potenciálně citlivých na chemoterapii k relapsu MRL.22 pacientů dostávalo léčivo v dávce 2 x 400 mg jednou denně vtechenie 2 týdnů s následnou intervalu týden. Obektivnyheffektov také nebyl získán, když 1 zafiksirovanadlitelnaya pacienta (6 měs.) Stabilizace. Medián přežití tohoto gruppysostavila pouze 65 dní, což je samozřejmě nižší než výsledky z raneedostignutyh cílové topotekan a irinotekan mají analogichnyhbolnyh. Získané negativní data nejsou neočekávané: IRL nevztahuje se na nádory pevně spojené s ekspressieyras - cílovou R115777.

IRL Limited: Nový pohled na starého výzkumu.

Lechevalier dříve ukázáno, že eskalace tsiklofosfanana dávky cisplatiny a 33% pro první cyklus chemoterapie u pacientů s ogranichennymMRL zlepšuje přežití. V experimentální skupině naznachalsyatsiklofosfan 400 mg / 2-5 2. dny, cisplatiny 100 mg / 2 1 den, doksorubitsin40 mg / 2 1 den, etoposid 75 mg / 2 1-3 dnů v prvním cyklu. V posleduyuschih5 kurzech cyklofosfamid dávka snížena na 225 mg / 2 2 - 5 den atsisplatina - až do 80 mg / 2.

Na letošních ASCO aktualizované výsledky byly prezentovány etogoissledovaniya, které se zúčastnilo 295 pacientů (12). Obegruppy byly dobře vyvážené pro prognostické priznakam.Ne nebyl žádný rozdíl v skutečné intenzitě léčby, frekvence polnyheffektov a celkové přežití, který byl medián 19 Mes.v obou skupin. 5-leté přežití za vysokého rezhimesostavila 16%, ve srovnání se 18% při standardním režimu. Etidannye nevykazoval žádný účinek na základě výsledků léčení chemoterapií eskalatsiidoz vyšší úrovně. Možná to issledovaniepostavit bod ve snaze zintenzivnit provádění terapie lecheniiMRL.

Nicméně role intenzifikace v radioterapii IRL více neopredelenna.Choi al (13) uvádí výsledky malého dálkovém ovládání (50 pacientů) I-studie fáze Rando SCM GALGB 8837.V bylo zkoumáno s eskalací hodnotu dávky pro dva různé skhemoblucheniya (jednou nebo dvakrát denně ). Všichni pacienti dostávali in-duktsionnuyuterapiyu etoposid (80 mg / 2 1-3 dny), cisplatina (33 mg / 2 1-3dni) a cyklofosfamid (500 mg / 1 den 2) a na 4. a 5. předmětů (cyklofosfamid, aniž ) kromě toho provede terapiya.V radioterapie u obou skupin byla provedena pokogortnaya eskalatsiyadoz na maximální tolerované (MTD), která je urychlována ve skupině (2 x denně) frakcionace byla 45 Gy (30 frakcí) a není standardní skupiny bylo dosaženo při teplotě 70 ODS Gy (45 frakcí) výsledky .Otdalennye jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2.
Dlouhodobé výsledky výzkumu GALGB 8837 (13).

	Median vyzhi; vaemosti	2letá obschayavyzhivaemost	6-letý obschayavyzhivaemost
zrychlil frakcionace	24 měsíců.	52%	20%
standardní frakcionace	29,8 měsíce.	55%	36%
Všichni pacienti	25.4 měsíců.	53%	28%

Vzhledem k tomu, že slibné výsledky, bylo navrženo provedeniidalneyshego Studie porovnávala standard (jednou denně, 70 Gy) s rychlým (dvakrát denně, 45 Gy) radiační terapii.

Přidání nových agentů do standardního režimu.

Mori et al (14) se pokusil zavést irinotekan standartnuyuterapiyu omezenou SCLC. 31 pacientů přijatých současně luchevuyuterapiyu (45 Gy), cisplatina (80 mg / 2 den 1) a etoposid (100 mg / 2 z 1-3 dnů), následované 3 kurzy irinotekan (60 mg / 2 1,8, 15 dní) a cisplatina (60 mg / 2 den 1) za 4 nedeli.1-leté přežití byl 79,3% u všech pacientů a 87,5% - pro dokončení celého terapii. Medián přežití nedisponuje dostignuta.Osnovyvayas k těmto údajům, japonský Clinical Onkologicheskayagruppa (JCOG) plánuje porovnat tento režim se standardním EP + radioterapie.

V jiné studii s podobnými Satio kolegy (15) sravnilibolnyh omezený IRL příjem chemoradioterapii - kursstandartnogo radioterapii EP (1,5 Gy x 2 krát denně, 45 Gy) a následně tři cykly nebo IP (irinotekan 60 mg / 2 1, 8, 15 dní, 60 mg cisplatiny / 2 den 1) nebo IPE (analogichnyyIP + etoposid 50 mg / 2-4 2 dny). Poslední okazalasdostatochno toxické kombinace: pouze 3 z 9 pacientů byli schopni zcela zavershitterapiyu, 1 zemřel toxicity. Celková účinnost v obou gruppahsostavila 92%, ačkoli plný účinek v kmitočtovém pásmu IPE dostigla33% ve srovnání s 9% v období šetření. Vzhledem k tomu, režim nepřijatelné toksichnosteksperimentalnogo, jeho použití v této podobě není predstavlyaetsyavozmozhnym.

SWOG hlášeny fáze II studie kombinace tirapazamina- jedinečný lék, který snižuje hypoxie v nádorových tkáních, s režim-EP + lu chevaya terapie (1,5-2 Gy / den, ODS 61 Gy) (16) .Tirapazamin podáván v dávce 260 - 330 mg / 2 před každým vvedeniemtsisplatina během fáze chemoradiation léčby. Porovnání soskhodnym studie SWOG 9713, kde studoval EP / radioterapii, přidání nové formulace vedlo ke zvýšení nevolnost / zvracení (35% vs. 10%) a frekvence ezofagitidy (35% vs. 23%). Otdalennyerezultaty ještě nebyl ověřen.

Šedá kolegové (17) studovali kombinace paclitaxelu (135 mg / 21 dní), karboplatina (AUC 5), topotekan (0,75 mg / 2 1-3 dní) sovmestnos radioterapie (ODS 61,2 Gy) začíná u třetího kursehimioterapii. 78 pacientů bylo v protokolu. polnyheffektov rychlost byla 51% s 1-leté přežití bez progressirovaniya65% a očekávanou mediánem přežití 20 měsíců. Bylaumerennoy toxicitu, pouze 3 pacienti zemřeli na komplikace léčby (dvě otluchevogo pneumonie a jeden z neutropenie / zápal plic). Poluchennyerezultaty nevyčníval, ale mimo jiné studie, ke které radioterapie byl zahájen současně s chemoterapií.

A konečně, zkoumal Videtic et al (18) účinky kouření na otkazaot výsledků léčby u pacientů s omezenou SCLC. Raneebylo je ukázáno, že pokračování kouření v této skupině vývoji povyshaetrisk sekundárních nádorů 60 krát ve srovnání s těmi, kteří přestal kouřit před diagnózou. vyzhivaemost215 pacientů byla zkoumána přijímání alternativních způsobů cyklofosfamid / doxorubicin / vinkristin EP a radioterapii a dosáhl míru přežití 2 a 5 let o 22,7% a 7%, v uvedeném pořadí (tablitsa33). Údaje o kouření byly získány z 186 (86,5%) pacientů. Vyzhivaemostprodolzhavshih kouření byl podstatně horší než u soznatelnyhpatsientov (p = 0,0017).

Tabulka 3.
Míra přežití kuřáckých a non-kouření u pacientů s omezenou SCLC.

	nekuřák	kuřáci
Počet pacientů	107 (58%)	79 (42%)
přežití bez onemocnění
medián	14,8 měsíce.	15,8 měsíce.
2 roky	32%	18%
5-letý	18%	7%
Celkové přežití
medián	18 měsíců.	13.6 měsíců.
2 roky	28%	16%
5-letý	8,9%	4%

Tato retrospektivní studie ukázala, že odvykání kuritnikogda není pozdě!

Závěry.

Přes četné pokusy třeba uznat, že zaposlednie 10 let se nepodařilo výrazně zlepšit lecheniyaMRL výsledky. Kombinace EP (etoposid, cisplatina) zůstává `zlato standartom`provedeniya chemoterapii první linie. Issledovaniyapo bude pokračovat v zavádění nových léků v první linii chemoterapie a radioterapie ihkombinatsiya, prozkoumal potenciální roli konsolidiruyuscheyterapii vakcín nebo neuropeptidů. To znamená, že očekávaný rezultatyrandomizirovannogo studie, která určí znachenie`adyuvantnoy` imunoterapie s monoklonálními protilátkami k weight2 BCG proti pozorování u pacientů úspěšně léčených ogranichennymMRL. Těšíme se na výsledky další studie a izSevernoy Ameriky, kde v pokročilé SCLC srovnání kombinatsiiirinotekan / cisplatinu a etoposid / cisplatinu.

Literatura.

1. Ettinger DS, Finkelstein DM, Sarma RP, Johnson DH. Fáze IIstudy paclitaxelu u pacientů s rozsáhlými-nemoci rakoviny malých celllung: studie Eastern Cooperative Oncology Group. J ClinOncol. 1995-1913: 1430-1435.

2. Kirschling RJ, Gril JP, Marks RS a kol. Paclitaxel a G-CSFin dříve neléčených pacientů s rozsáhlými stadiu rakoviny malých celllung: studie fáze II North Central Cancer TreatmentGroup. Am J Clin Oncol. 1999-1922: 517-522.

3. Kelly K, Bunn PA, Lovato L, Crowley J, Livingston RB, GandaraDR. Konečné výsledky ze Southwest Oncology Group Trial (SWOG) 9705: A fáze II studie cisplatina, etoposid a paclitaxelu (PET), s G-CSF u neléčených pacientů (PTS) s rakovinou plic extensivní stadium smallcell (SCLC). Program a abstrakty 36. AnnualMeeting American Society of Clinical Oncology- Může 20-23,2000- New Orleans, Louisiana. Abstrakt 1923.

4. Niell HB, Herndon JE, Miller AA, a kol. Randomizované fáze IIIintergroup studie (CALGB 9732) etoposidu (VP-16) a cisplatina (DDP), s nebo bez paklitaxelu (DPH) a G-CSF pacientům withextensive stupeň rakovina nemalých plicních buněk (ED-SCLC). Program andabstracts of American Society of Clinical Oncology 38. AnnualMeeting, květen 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 1169.

5. Filippo de Marinis, Cesare Gridelli, Marco Lombardo et al.A multicentrická randomizovaná studie fáze II cisplatiny, etoposid, gemcitabin (PEG) proti cisplatina, gemcitabin (PG), jako Firstline léčby u pacientů s rakovinou malých plicních buněk (SCLC) : předběžné výsledky. Program a abstrakty americké Societyof Clinical Oncology 38. výročním zasedání, May 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 1219.

6. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotekan a cisplatincompared s etoposidem v kombinaci s cisplatinou k rozsáhlým rakoviny malých celllung. N Engl J Med. 2002-346: 85-91.

7. Sekine Ikuo, Yutaka Nishiwaki, Kazumasa Noda, et al. Randomizedphase II studie cisplatinou (P), irinotekan (I), a jejich kombinace etoposid (E) podáván jednou týdně nebo jednou za čtyři týdny po dobu extensivesmall karcinom plic (ESCLC): JCOG9902-DI. Program a abstractsof American Society of Clinical Oncology 38. výročním zasedání, May 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 1223.

8. James LE, Rudd R, Gower NH, a kol. Fáze III randomisedcomparison gemcitabin / karboplatiny (GC) s cisplatiny / etoposid (PE) u pacientů s rakovinou špatnou prognózou malých plicních buněk (SCLC) .Program a abstrakty American Society of Clinical Oncology38th výročním zasedání, May 18-21, 2002 - Orlando, Florida. Abstract1170.

9. Dunphy F, Hesketh P, Chansky K, Gandara DR. Jihozápadní OncologyGroup studie (SWOG) 9914: studie fáze II, paklitaxelu, carboplatinand topotecan (PCT) u neléčených pacientů (PTS) s extensivesmall karcinomu plic (SCLC). Program a abstrakty v AmericanSociety of Clinical Oncology 38. výročním zasedání, May 18-21, 2002 v Orlandu na Floridě. Abstrakt 1184.

10. Johnson BE, Fisher B, Fisher T, et al. Studie fáze II ofSTI571 (Gleevec [TM]) u pacientů s malobuněčného plicního cancer.Program a abstrakty American Society of Clinical Oncology38th Annual Meeting, May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract1171.

11. Heymach JV, De Porre PM, Devore RF III, et al. Fáze II studyof inhibitoru farnesyl transferázy (FTI) R115777 (Zarnestra) u pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC). Programand abstrakty American Society of Clinical Oncology 38thAnnual hromady, květen 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 1275.

12. Le Chevalier T, Riviere A, Pignon JP et al. Je tam anoptimal dávka pro první linii chemoterapii (CT) v omezeném smallcell rakoviny plic (SCLC)? Výsledky randomizované studii v 295patients z francouzské onkologickými centry skupiny. Program a abstractsof American Society of Clinical Oncology 38. výročním zasedání, May 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 1172.

13. Choi NC, Herndon J, Rosenman J, et al. Dlouhodobá survivaldata z CALGB 8837: záření se zvyšující se dávkou a concurrentchemotherapy (CT) v omezené fázi malobuněčného plicního karcinomu (LD-SCLC) .Possible záření vztah dávky a přežití. Program a abstractsof American Society of Clinical Oncology 38. výročním zasedání, May 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 1190.

14. Mori K, Kubota K, Nishiwaki Y, et al. Cisplatina a etoposideplus současně zrychlené hyperfrakcionovaná radioterapie hrudní (TRT), následovaný třemi cykly irinotekanu a cisplatiny forthe léčení omezena stadia rakoviny malých plicních buněk (SCLC) -updated titulů JCOG 9903-DI. Program a abstrakty v AmericanSociety of Clinical Oncology 38. výročním zasedání, May 18-21, 2002 v Orlandu na Floridě. Abstrakt 1173.

15. Saito H, Takada Y, Eguchi, K. et al. Randomizované fáze II studyof cisplatina, etoposid a souběžných hrudní radioterapie (TRT) a následně irinotekanu a cisplatiny nebo irinotecan, etoposid cisplatinand u pacientů s omezenou fázi malobuněčný karcinom plic (SCLC): studii West Japonsko Thoracic Oncology Group. Program andabstracts of American Society of Clinical Oncology 38. AnnualMeeting, květen 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 1240.

16. Le Q-T, Chansky K, Williamson SK, et al. SWOG 0004 - pilotstudy tirapazaminu (TPZ) a cisplatina / etoposid (PE) andconcurrent hrudní radioterapie (RT) v omezené malobuněčný (LSCLC). Program a abstrakty americké Societyof Clinical Oncology 38. výročním zasedání, May 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 1174.

17. Šedá JR, Hainsworth JD, Burris HA III, et al. Paklitaxel / karboplatina / topotecanwith souběžné radiační terapii vysokými dávkami (RT) pro rakovinu na treatmentof omezený stupeň malých plicních buněk (SCLC): studii Minnie PearlCancer výzkumné sítě fáze II. Program a abstractsof American Society of Clinical Oncology 38. výročním zasedání, May 18-21, 2002- Orlandu na Floridě. Abstrakt 1189.

18. Videtic GM, Stitt L. U pacientů, kteří kouří, během concurrentchemoradiation (CHT / RT) pro omezený malobuněčného plicního karcinomu (LSCLC) mají sníženou životnost. Program a abstrakty v AmericanSociety of Clinical Oncology 38. výročním zasedání, May 18-21, 2002 v Orlandu na Floridě. Abstrakt 1176.