Změny funkcí chromatinu v průběhu stárnutí

S věkem, se může měnit nejen strukturu genomu a protein-syntetizující aparát buňky, ale užitečnost jejich funkcí.

Současný stav v otázce „tiskového věku“ na funkční schopnosti buněk se snažíme, aby zvážila v tomto článku.

Věk související změny šablon činnosti chromatinu

Věk pessimizatsiya molekulární struktura genetického aparátu buněčného jádra je vyjádřeno cytologické atrofie karyolysis a pycnosis jader, aneuploidie a polyploidie somatických buněk a jejich patologický „zřetězené“ reprodukci svalových vláken stárnutí organismu.

Na molekulární úrovni, to je vyjádřeno v matrici řešení syntézu RNA na DNA (řízení transkripce), replikace DNA a opravy chromatinu změny v syntéze proteinů. Nicméně, doposud jsme obdrželi od jednoznačných výsledků při studiu vlastností souvisejících se stárnutím obyvatelstva v chromatinu šablony činnosti a jiných genetických procesů.

V případě, kdy byla studie provedena v podmínkách in vivo, v několika studiích (ale ne všechny) se podařilo navázat s věkem šablony aktivitě chromatinu. Tak podstatně intenzivnější inkorporace značeného tritiem RNA dusíkatých bází v mozkové tkáni po 10 dní starých krys ve srovnání s procesem v dospělých nalezeny Garoffem et al. (Guroff et al., 1968).

V blízkosti údajů získaných pro DNA krysí mozkové kůry Adams (Adams, 1966). Shereshevskii (1965) zjistili, významný pokles s věkem chromatinu šablony aktivitu jaterní tkáně v bílých krys in vivo. Méně výrazná s věkem související pokles aktivity počtu chromatinu šablony subjektů nalezených u myší Meynuoring (Mainwarring, 1968, 1969).

Podle Berdysheva a kol. (1976), v játrech potkanů chromatinu dochází velmi výrazný pokles aktivity šablony chromatinu. Nicméně, Samis a kol. (Samis a kol., 1968), se nepodařilo zavést změny související s věkem schopnosti izolované jaterní chromatinu bílé krysy sloužit jako syntéza RNA templátu. Tak chromatin koncentrace pohybovat v 15-násobném rozsahu, a RNA polymeráza - 20-krát.

Nenechte nesla „Tisk age“ a rychlost inkorporace značeného 14C uracil v RNA v DNA řízené proteiny syntetizovat bezbuněčných extraktů E. coli v přítomnosti DNP jater mladých, dospělých a starých potkanů albínů (blok 1974a, 1974b).

Ve stejném systému syntézy proteinů z bakteriálních ribosomů v přítomnosti jater chromatinu starých krys byla vyšší než v přítomnosti chromatin mladých, které mohou být v souvislosti s syntéze většího procenta mRNA věku žil. Změna se stárnutím spektra syntetizované RNA do DNA, bylo ukázáno Cutler (Cutler, 1972) a Muradian (1977).

Bylo zjištěno, že úroveň syntézy RNA izolované jádra jaterních bílých krys buněk v médiu s nízkou iontovou silou a Mg2 + (m. E. projev aktivity ribozomální RNA polymerázy) klesá s věkem, a v prostředí s vysokou iontovou silou a Mn2 + (t , např. pokud jde o maticové displeje RNA polymerázy) snížení zralosti do stáří nebyla pozorována, když závazné maximum aktivity při třech letech zvířat.

Proto lze dojít k závěru, že ve stáří klesá syntézy rRNA a jsou do značné míry zachovány syntézu mRNA (blok 1974a, 19746). Za podmínek v vivo syntézy různých frakcí RNA v tkáně jater bílých krys odhaluje výraznější pokles související s věkem (Tupchienko, 1972). Tento pokles nerovnoměrně vyjádřeno v různých frakcí RNA.

Zvláště výrazně se snižuje se rychlost věk novotvar labilních mRNA (D-RNA), m. E. Část mRNA, která je „řadě“ potřeby jádra (chromatin) buňky, zejména, je účastníkem zrání a transport mRNA. Ve stejné studii provádí směr Berthold a Lim (Berthold, Lim, 1976).

Bylo zjištěno, že v mozku na 3 dny starých krysích mláďat nově vyrobené významnou část značené RNA se přenese z jádra do cytoplazmy, zatímco u dospělých (150 dnů staré krysy) došlo k intenzivní aktualizace intranukleární RNA. Hlavní část zpracování ribozomální RNA prekurzoru v mladých zvířat je úzce spojeno s transport RNA do cytoplazmy, zatímco u dospělých krys zpracování prekurzoru ribozomální RNA 28S a 18S jádra postupovat v mnohem intenzivnější.

Lišit v závislosti na věku a rychlosti syntézy a činnosti A- a B-formy RNA polymerázy jaterních buněčných jader bílých krys (Silberman, Paskievich, 1976). Bylo zjištěno, že RNA polymerázy (nukleolární) - zodpovědný za syntézu rRNA rychleji syntetizovaného v jádru jaterních buněk v časné dospělosti (3 měsíců) s následným poklesem na starosti- pro RNA polymerázu B (nucleoplasmic) zodpovědný za syntézu mRNA dosahuje maximální rychlosti syntézy stejné 3 měsíců věku, ale zachovává vysokou úroveň až do vysokého věku.

Aktivita purifikovaných forem RNA polymerázy se mění s věkem neodinakovo- RNA polymerázy dosáhne maximální aktivitu v rané dospělosti s následným poklesem na starosti- aktivitu RNA polymerázy B nemění s věkem. To se shoduje s datového bloku ve studijním et al. (1974a, 19746) se snižuje se syntézou věku rRNA, ale mění se jen málo syntézu mRNA intenzity.

Oprava a stárnutí

Na rozdíl od toho zjevné rozdíly v moderních teorií stárnutí, mnoho z nich jsou založeny na předpokladu, že modifikace AGE genetického materiálu - základním faktorem stárnutí. Mnoho typů věkové změny genetického aparátu buněčné struktury, může být expresní věku akumulace nerepariruyuschihsya poškození DNA.

Podle Burnet (Burnet, 1978), který je základem stárnutí je akumulace mutací s porušováním věk opravy systémů a replikaci DNA. Poprvé myšlenka důležitou roli poruch opravy DNA ve vývoji procesu stárnutí byla vyjádřena v roce 1967 Alexander (Alexander, 1967). Věří, že proces diferenciace, ve kterém jsou buňky post-mitotické v důsledku oslabení systémů opravy.

S věkem se množství poškození DNA se hromadí, ale zpočátku to nemá vliv na funkci vysoce specializovaných buněk. Krátce stupeň fragmentace DNA stane zřejmý, oslabuje syntézu RNA, a buňky umírají. V jistém smyslu, může to být jeden z naprogramovaného mechanismu buněčné smrti. Tento koncept byl široce vyvinut Vilenchik et al. (1979).

Zajímavý model stárnutí, založené na diferenciálních reparací nabídl Ilding (Ielding, 1974). Podle Ildingu, poškození opravit, způsobující mutace mohou být provedeny pouze v těch oblastí DNA, které se podílejí na aktivní transkripce a procesy. fyzicky přístupná pro enzymy, včetně oprav.

Tento jev se autor nazývá diferenciální odškodnění, které podle jeho názoru mají významnou roli v procesu stárnutí. Vzhledem k rozdílu v aktivní oblasti opravy DNA diferencovaných buněk nahromaděné výrazně menší poškození než neaktivní oblasti, pokrývající většinu genomu a fyzicky blokovány pro většinu buněčného cyklu.

Nereparirovannye DNA poškození neaktivní chromozomální oblasti způsobit poruchy replikativní syntézu DNA a následně i - poruch buněčného cyklu, dělení buněčného cyklu a prodloužení, jakož i výskytu chromozomálních aberací. Tyto léze před replikací nemůže nastat, protože v procesu transkripce DNA neaktivních částí nelze přečíst.

Aktivní oblasti DNA, mohou být také zaměřeny škodlivé účinky, ale relativní role těchto lézí o něco menší v první, vzhledem k poměrně malému počtu aktivních míst v genomu ve srovnání s neaktivní, a za druhé, v důsledku repariruemosti takové poškození. Význam aktivních a neaktivních lézí DNA může být pro následné osudu buňky.

Poškození jednotlivých neaktivních oblastí fenomenologicky by měla vykazovat podobným způsobem, a populace buněk nesoucích takové poškození se objeví homogenní, protože může dojít k poškození všechny tyto buňky replikační kapacita se všemi výše uvedených účinků.

V průběhu doby, léze by měla vést k akumulaci v tkáních buněk s chromozomovými aberacemi a také zvýšit průměrnou délku buněčného cyklu, což je případ ve skutečnosti. Poškození aktivních míst DNA (aktivní geny) musí také hrát roli v procesu stárnutí, ale zřejmě ne, jako v případě poškození neaktivní geny.

Buňky s mutantních aktivních genů může hromadit v buněčných populací pouze tehdy, pokud tyto mutace nesnižují jejich životaschopnost, a pak je nelze poškodit měnit funkčních vlastností tkáně. Willer a Lett (Wheeler, Lett, 1974), pokud jde o případy, v nichž neexistuje žádné opravy buněk, poznámka: je rozumný předpoklad, že všechny savčí buňky normálně opravit sílu.

Výjimkou je buňky, které ztratily schopnost opravit poškození DNA, která se projevuje pouze ve speciálních sluchayah- taková výjimka, za prvé, buňky mohou být předčasné stárnutí (progeroidnogo) organismu. Druhá výjimka se týká mitotickou populaci ovariálních buňkách čínského křečka po intenzivním expozici. Třetí výjimka může být buňky v normálním stárnutí.

Význam reparační systémy pro nemocemi stárnutí

Zvlášť jasný hodnota reparativní systémy pro stárnutí se projevuje v celé řadě onemocnění, kdy pacienti Protože žádná oprava nebo poškození. Je ukázáno, že kožní fibroblasty pacientů s neklasické Hutchinson-Gilford syndrom (tito pacienti obvykle rychle zestárnout) mají možnost připojení na poškozené DNA vlákna záření.

Tyto diploidní buňky odvozené z tkání dětí pouze životaschopných devět generací. Zatímco zlomy indukované v lidských diploidních buňkách z ozáření jsou obnoveny během 30 minut po expozici, v buňkách těchto pacientů, nejsou obnoveny vůbec.

Předčasnému stárnutí pozorovány u této nemoci, jako je xeroderma pigmentosum, kdy rozbité vyříznutí opravit systém. Fibroblasty jsou převzaty z těchto pacientů trpělo méně pasáže než normální buňky. Liší se v rychlosti opravárenských procesů buněk normálních lidí.

Proto u zdravých lidí reparativní buňky proces replikace probíhá po dobu 6 hodin se buňky pacientů je zpoždění na 30 hodin, aniž by dosáhl úrovně normální reparační syntézy (Zhestyannikov, 1979- Vilenchik et al., 1980).

Existují důkazy o tom, že systémy činnost repariruemyh buňka normálně závisí na věku, i když existují rozdílné výsledky. S přibývajícím věkem buňky svou schopnost obnovit, je mnohem slabší.

Tak pasážování alespoň kultura lidských diploidních buněk (doba inkubace je 50 pasáží) postupně klesá schopnost snížit DNA z thyminu dimerů vytvořených po UV ozáření (Dubinin, Zasukhina, 1975). Je zajímavé poznamenat, že koncentrace enzymů podílejících se na poškození DNA fibroblastů photoreactivation ultrafialové embryonálních podstatně větší než u dospělých kuřecích fibroblastů.

Bylo ukázáno, že myší na dlouhé mají stabilnější chromozomy, zatímco chromozomu myší s krátkou Střední délka života (RV) méně stabilní (Curtis, 1964). U psů žijících mnohem déle než myši, intenzita vývoje chromozomálních aberací jsou mnohem nižší než u myší. Podle Cutler (Cutler, 1972), pankreatu poškození buněk je dána rychlostí procesů a oprav DNA.

Výsledky jejich výzkumných a údaje z literatury nechá Vilenchik (1970) ukazují, že účinnost opravy genetického poškození snižuje se stárnutím a různými buňkami v procesu programované smrti diploidních kmenech fibroblastů. Hart a Setlou (Hart, Setlow, 1974) zjistili korelaci mezi velikostí opravy a dlouhověkosti excise.

Ty ukázaly, že v normálních opravných hladiny DNA syntézy v několika druhů savců po ozáření zvýšila slinivku, v tomto pořadí. Myš, křeček, kráva a lidské byla zjištěna velikostní vztah mezi syntézou reparační buněk a excizní opravy molekul DNA na jednotku délky.

Korelace mezi aktivitou opravy excise a dlouhověkosti Hart a Setlou byla nastavena na 7 druhů savců. Tvorba zhoubných nádorů ve starém těle, může být vzhledem k tomu, že stárnutí je spojeno s oslabením opravy buněčné aktivity procesů (Vilenchik, 1970).

Nicméně v literatuře existují důkazy zpochybňující samotnou skutečnost usnadňuje opravy buňky systémy s věkem (Zhestyannikov, 1979). Tak, v lidských diploidních fibroblastů později průchody opravit poškození DNA způsobené zářením a molekulové hmotnosti stejné jako u mladších buněk.

Snížené hladiny syntézy opravy DNA pod UV poškození bylo možné pozorovat pouze v posledním průchodu před úplné zastavení růstu buněčné kultury. Toto snížení nedošlo 2 průchody před tím, se dospělo k závěru, že na základě toho, že oprava snížení excize není hlavní příčinou stárnutí lidských diploidních fibroblastů (malíř et al., 1973- Clarkson, Painter, 1974).

Tyto linky kultury fibroblastů z lidské kůže s normální citlivost na sluneční záření rychlostí syntézy neplánované DNA v buňkách starších dárců je identické se mladých dárců na stejné fázi pasážování. Je zřejmé, že oprava DNA pod UV zářením nemá žádný vztah k procesu stárnutí v buňkách (Kawakita, 1972).

Srovnání DNA sedimentační profily ukázalo, že i když se velikosti DNA extrahována z neuronů vnitřní zrnitá vrstva mozečku psa klesá s věkem, s věkem související účinek na kinetiku složených zlomů vyvolané ozářením, není ukázalo (Wheeler, Lett, 1974). To je v souladu s Price et al. (Price et al., 1971).

Autoři však použité v experimentu se zvířata nejsou starší než 10 let, zatímco psi tohoto plemene loveckých psů žijí v průměru o 14 let. Z tohoto důvodu není jasné, zda je kapacita DNA opravy, ztrátu v závěrečných fázích stárnutí. Schopen detekovat rozdíly v rozsahu poškození nebo opravy škod u mladých i starých myší.

Na základě toho Curtis (Curtis, 1964) se domnívá, že mechanismy chromozomální opravy jsou aktivní i ve velmi staré tělo. Fibroblastové kultury a lidé s Progeria onemocnění Rotmunda-Thomson syndromu (spojené s předčasným stárnutím) mají kratší přežití, i když mají opravy DNA je stejná jako u normálních fibroblastů (Yukas, 1971).

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné