Chemoterapie Léčba

• Důvody pro kombinovanou terapii
• alkylační léky
• protinádorová antibiotika
• antimetabolity
• Cisplatina a jeho deriváty
• inhibitory topoizomerázy
• Antitubulinovye léky
• léková rezistence
• intenzifikace dávek
• chemoradioterapie

Důvody pro kombinovanou terapii

Cytotoxický účinek chemoterapeutických léčiv způsobí smrt nádorových buněk. V současné době používané chemoterapeutické léky mají tyto vstupní body:

• chemické transformace nukleových kyselin;
• syntéza DNA a RNA;
• mechanismy buněčného dělení (např., „kuželové válečky válečkové jedy“).

Objev a studium cytostatik je rovnoběžná s prohlubováním našich znalostí o chemických mechanismů jejich působení. Tato akce není selektivní pro nádorové buňky, které nejsou dělících poruchy vyhýbá a normální buňky.

Rozdělení cytostatik na základě těchto prvků:

• chemické vlastnosti nebo mechanismus účinku;
• zdroj léku (například, přírodní produkty);
• Závislost účinku (nebo jeho nedostatku) fáze buněčného cyklu.

Přístup k takovému určení polychemoterapie.

• Každý z těchto chemoterapeutických látek, určených pro pacienta, musí mít dostatečnou účinnost proti nádorům tohoto typu.
• Při přiřazování více chemoterapeutiky, musí v co největší míře mají odlišný mechanismus účinku.
• Výhodně předepsat léky, které se liší v toxických účinků.
• Měl by být předepsány léky, které působí na různých fázích buněčného cyklu.
• Nemělo by předepisují léky, které se vyvíjí rezistence podle stejného mechanismu.

Cílem chemoterapie je zvýšit podíl mrtvých nádorových buněk, a tedy účinnost léčby. Zvýšení dávky cytotoxických léčiv je doprovázeno zvýšením jejich protinádorovou aktivitu, alespoň v určitém rozsahu dávek. Proto jmenování několika chemoterapeutických prostředků je nezbytné, aby případně liší toxických účinků, nebylo nutné snížit dávku.

Buňky, které tvoří nádor, obvykle rozdělen asynchronně, takže teoreticky chemoterapeutické léky, které působí na různých fázích buněčného cyklu, by mělo způsobit smrt více nádorových buněk.

U některých typů zhoubných nádorů na chemoterapii vyvíjí polyresistance, její příčinou může být exprese na povrchu léků nosný protein buněk odstraňující z buňky.

alkylační léky

Nejdříve léky antineoplastické alkylací inhibují proliferaci buněk, protože se vážou na DNA alkylační skupiny. Předpokládá se, že v důsledku zesítění mezi bází DNA je narušen přechod z G1 fáze do S-fáze, po kterém následuje oprav DNA nebo buněčné smrti (apoptóze).

klinické aplikace

Alkylační chemoterapie je široce používán v lymfomů, které jsou také účinné při velkém množství solidních nádorů.

odpor

Základem vývoji rezistence na alkylační chemoterapeutické léky je několik mechanismů, které mají různé třídy léků, mohou být různé (například odolnost proti nitrosomočovina deriváty, zřejmě vzhledem k expresi enzymu 06-apkiltransferazy). Kromě zvýšení schopnosti buněk rezistentních k opravě DNA, ale také zvýšenou detoxikaci alkylační léky.

Tyto procesy hrají roli při těchto opatření:

• zvýšení buněčných populací, redukovaný glutathion;
• Aktivace syntézy proteinů metalothioneinů;
• Zvýšená aktivita glutathion transferázy v.

Příklady alkylačních činidel

melphalan - fenylalanin mustard derivát (dusíkatý yperit). Zdůvodnění jmenování léku - rychlé zachycení aminokyselin (proto, melfalan), dělících se buněk, které poskytují do jisté míry selektivitu jeho účinku na nádor.

chlorambucil - derivát aromatické dusíkové hořčice. Dobře absorbován do jmenování a účinný jako v solidních nádorů a hematologických malignit u.

cyklofosfamid široce používán při chemoterapii. Hlavní toxické účinky - myelosuprese, alopecie, nevolnost, zvracení. V nepřítomnosti toxického účinku na jiné orgány se používají ve vysokých dávkách.

ifosfamid - izomer cyklofosfamid. Výsledkem je, že rychlá biotransformace v játrech se uvolňuje aldehyd chloroctové připsané toxických účinků léčiva. Ifosfamid téměř u všech pacientů a alopecie způsobuje hemoragickou cystitida, který může být zabráněno tím, že přiřadí léčiva současně s nečistotou. Předpokládá se, že mesny se chemicky váže s akrolein, metabolitu ifosfamidu, odpovědné za toxické účinky.

Je cyklofosfamid a ifosfamid - léky, které jsou aktivovány v játrech cytochromem P450 za vzniku derivátů dusíkaté yperity.

busulfan Zaujímá zvláštní místo v léčbě chronické myeloidní leukemie. To se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu. Dávku limitující toxicity jsou myelosuprese a venookluzivní onemocnění jater (venookklyuzionnaya onemocnění jater). Droga může také způsobit hyperpigmentaci a méně často, intersticiální plicní fibrózy.

Dihloretilnitrozomochevina (BCNU - bischlorethylnitrosourea) Představuje lipolytickou malé molekuly. Droga používá k léčbě nádorů CNS a vysoce přípravného chemoterapie.

temozolomid - nově vyvinuté formulace vykazující protinádorovou aktivitu v gliomů a melanomu.

protinádorová antibiotika

antracykliny

Antracykliny (doxorubicin, daunorubicin, epirubicin a idarubicin), - skupinu léků, které mají podobnou chemickou strukturu, mechanismu působení a mechanismů rezistence na ně, ale lišící se v klinické aktivity a toxické účinky.

farmakologické vlastnosti

Anthracykliny mají mnohostranné akce, mechanismy, které jsou stále nejasné.

• Je založena přímý účinek na buněčném povrchu, stejně jako na cestě přenosu signálu (zejména, aktivovanou proteinkinázu C). Role těchto mechanismů v dodávce cytotoxického účinku nebyl studován.
• Schopnost antracyklinů převést na vysoce aktivní sloučeniny za vzniku volných radikálů má velký klinický význam. Charakteristické pro tyto léky kardiotoxických účinků, zřejmě vzhledem k tvorbě volných radikálů v srdci, kde ochranného systému méně aktivní.
• Hlavním cílem antracyklinů - topoizomerázu II. V průběhu buněčného dělení enzym vazbou na DNA, rozbije se, čímž se eliminuje torzní namáhání, a znovu se zesítí. Antracykliny vážou ke komplexu tvořeného DNA a topoizomerázy II, DNA a narušují proces zesítění, což má za následek odpichového otvoru umírá.

Odolnost proti antracykliny

Některé nádory vzhledem k jejich biologickému vlastností původně rezitsstentny na antracykliny, jiné rezistence vůči nim se objeví v průběhu léčby.

MDR1 gen kódující P-170 glykoproteinu (Pgp) - přírodní membrány nosný protein. To hraje ochrannou úlohu tím, odstraňování toxických látek z buňky. Ačkoli jeho exprese v některých nádorů je zesílen před léčbou nebo v případě relapsu, pokusy ovlivnit tento proces byly neúspěšné.

Sekundární nosný protein exprimovatelný MDR gen (MRP), v souladu s experimenty, hraje roli v rozvoji rezistence na antracykliny.

Farmakokinetika a metabolismus

Po intravenózním podání antracyklinu obsahu začíná rychle klesat, protože jsou distribuovány v tkáních vazbou na DNA. Dále biotransformace a eliminace těchto látek je doprovázeno pomalým poklesem jejich plazmatických koncentrací během několika dní. U pacientů s abnormalitami funkce jater by měl stanovit, antracykliny, v menších dávkách, s ohledem na zvýšené riziko toxických účinků

klinické aplikace

Antracykliny jsou mezi nejaktivnější cytotoxických léků.

• Doxorubicin a epirubicin jsou obvykle používány v karcinomu prsu, sarkomy, a hematologických malignit. Léky podává intravenózně.
• Daunorubicin a idarubicin hrají důležitou roli při léčbě akutní leukémie. Tyto léky se užívají perorálně.

toxicity

Na dávku omezující toxické účinky antracyklinů zahrnují následující:

• myelosuprese a zánět sliznic, které se objevují 5-10 dní po zahájení léčby;
• alopecie;
• riziko krvácivých komplikací, někdy velmi vážné (žádná účinná léčba).

Kardiotoxické účinky spojené s kumulací, typické antracyklinů a zřejmě způsobeno nahromaděním volných radikálů v myokardu. To se obvykle projevuje se srdečním selháním, závažnost, která se zhoršuje s rostoucí dávkou. Doxorubicin v dávce 450 mg / kg riziko rozvoje srdečního selhání není vyšší než 5%, ale při vyšších dávkách podstatně vyšší. Ve většině případů postoupení doxorubicinu v dávce nepřekračující určité prahové umožňuje dokončit léčbu. Srdeční choroby nebo její expozice vůči léčbě zvýšit riziko kardiotoxicity antracyklinů.

• V lipozomů doxorubicin kardiotoxicita méně výrazné.
• Epirubicin, daunorubicin a idarubicin mají nižší kardiotoxická vlastnost

mitoxantron

Mitoxantron se váží na DNA a inhibuje aktivitu topoizomerázy II, ale v menší míře přispívá k tvorbě volných radikálů. On je také substrátem Pgp. Hlavní klinické hodnota tohoto přípravku je, že poskytuje alternativní přípravu doxorubicinu, jak kardiotoxické a blistrové měl podstatně méně výrazné, a to je méně pravděpodobné, že způsobí alopecii. Nicméně, mitoxantron je méně účinná než doxorubicin. Je aktivní, pokud jde o dalších pevných nádorů, včetně non-Hodgkinova lymfomu, jak je používán v nelymfocytární leukemie.

aktinomycin D

aktinomycin D^p Váže se na DNA, které tvoří stabilní komplex, a poskytuje RNA a proteinovou syntézu DNA-dependentní. On je také protein Pgp přenos substrát a je zvláště účinná pro nádory u dětí.

mitomycin

Mitomycin účinný u solidních nádorů, ale je také používán jako radiosenzitizér s chemoradioterapií. Současné chemoterapie s mitomycinem je předepsán pro rakovinu rakoviny prsu nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a rakoviny zažívacího traktu. Jako radiosenzitizér jeho použití v léčbě rakoviny konečníku.

Mezi závažné toxické účinky mitomycinu patří myelosuprese (zvláště trombocytopenie), není okamžitě rozvíjet a související hromadění léku. V tomto ohledu, intervaly mezi injekcemi se zvýší na 6 týdnů, na rozdíl od léčby jinými antineoplastickými antibiotiky, obvykle při aplikaci 3-týdenních intervalech. Další vedlejší účinky, jako je hemolyticko-uremický syndrom, plicní fibróza a srdeční komplikace jsou vzácné.

antimetabolity

Přípravky, které patří do skupiny antimetabolity, porušovat výměnu nukleových kyselin. Je to tsiklospetsificheskie léky působící na buňky v S-fázi. Tato skupina zahrnuje některé z dobře známých cytotoxických léků, jejichž použití není omezeno na léčbu nádorů.

Dntifolaty

Chcete-li pochopit mechanismy působení antimetabolitů potřebují vědět folátů biochemii. Enzym thymidylátsyntázu, působící jako odkaz, který reguluje syntézu rychlosti thymidylát soustružení deoxyuridin-monofosfátu na dezoksitimidintrifosfat přenesením methylovou skupinu CH₂-FH₄. Dodávání sníženou folátu je udržována enzym dihydrofolát reduktázy (DHFR).

methotrexát

Methotrexát je široce používán v mnoha zhoubných nádorů, to je často předepsán pacientů s rakovinou prsu, osteogenní sarkom a gastrointestinální rakoviny a choriokarcinomu orgánů.

farmakologické vlastnosti

Methotrexat se dobře absorbuje při přiřazování orální dávka 25 mg / kg, ale obvykle se podává intravenózně, a to včetně udržovací terapie a léčby pacientů s difuzními onemocnění pojivové tkáně. Malá část léčiva v důsledku biotransformace v játrech se stane aktivní metabolit gidroksimetotreksat 7, a přibližně 10% se vylučuje do žluči. Při porušení jater je třeba methotrexátu není obvykle vznikají úprava dávky. Akumulace methotrexátu ve třetím prostoru (pleurální výpotek, ascites) oddaluje eliminaci léčiva a může mít vážné toxické účinky. Methotrexat také inhibují vylučování probenecidu, peniciliny a cefalosporiny, stejně jako nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID).

Mezi nejčastější toxické účinky patří záněty sliznic, myelosupresi a nefrotoxicitu.

inhibitory thymidylátsyntázu

Vývoj nových léčiv, která se přímo inhibují thymidylátsyntázu (na rozdíl od nepřímé inhibitory, jako je například 5-FU a metotrexátu) a thymidylátsyntázu blokující části, vazebné folátu.

Raltitreksida (Tomudex) způsobuje prodlouženou inhibici thymidylátsyntázy, přetrvávající v buňkách v důsledku poliglutaminirovaniya své molekule. Jeho eliminace po intravenózním podání se provádí ve třech fázích. Počáteční fáze je charakterizována krátkým a rychlému poklesu koncentrace v plazmě, zatímco konečná fáze trvá velmi dlouhou dobu. Polovina podané dávky vylučován ledvinami v nezměněné formě. Raltitreksida používá u karcinomu prsu a rakoviny konečníku. Jeho nejčastější toxicity - myelosuprese, průjem a zvýšené jaterní transaminázy.

fluoropyrimidiny

Tyto formulace jsou proléčiva jsou aktivována v buňce a inhibuje syntézu pyrimidinu.

fluorouracil

Fluorouracil - široce používaný lék, zvláště účinný u karcinomu prsu a trávicího traktu, stejně jako nádory hlavy a krku.

Tento proces biotransformace se převede na 5-ftoruridinmonofosfat, které v přítomnosti CH2-FH4 tvoří stabilní komplex, který inhibuje thymidylátsyntázu, také inhibuje syntézu RNA a zpracování preribosomnoy RNA.

farmakologické vlastnosti

Fluorouracil se podává intravenózně nebo jako kontinuální infuze. Má krátký poločas rozpadu, je rychle odstraňován jater, ledvin a plic. Aktivní metabolity [např., 5-ftordezoksiuridinmonofosfat (FdUMF) a ftoruridintrifosfat (FUTF)] se liší v jejich farmakokinetiky.

Toxické účinky patří myelosuprese a dlouhodobou léčbu - stomatitida a průjem. Kontinuální infúze umožňuje kompenzovat k rychlému snížení koncentrace léčiva na začátku zavádění a minimalizovat potlačení funkce kostní dřeně, ale zdá se, toxické účinky na kůži, zejména exprimován na prstech. Existuje kardio- a neurotoxické účinky.

Proléčiva 5-FU

UFT (tegafur + uracil)

Tento přípravek, podávány orálně, je směs tegafuru a uracilu v molárním poměru 1: 4. UFT je patentována, to je použito v mnoha zemích, ale ve Spojených státech ještě není schválen k použití. Lék je účinný především u karcinomu tlustého střeva a jiné gastrointestinální.

kapecitabin

Kapecitabin - prekurzor vykonává svou činnost při jmenování interiéru. Aktivuje se zejména v nádorových tkáních a játrech a může nahradit kontinuální infuze. Prokázal svou účinnost v mnoha nádorů, je schválen pro léčbu rakoviny tlustého střeva a prsu.

2-fluor-2'-deoxyuridinu (floxuridin)

Když jsou podávány intravenózně, floxuridin přeměněn fluorouracilu, jakož i přímo v FdUMF že teoreticky by měl zvýšit účinnost léku. V klinice se používá hlavně ve formě infuze do arteria hepatica, protože to je méně toxický než stejný vstup 5-fluorouracilu u pacientů s rakovinou tlustého střeva monochemotherapy.

Modulátory 5-FU

5-fluoruracil je v kombinaci s řadou dalších léků pro zvýšení jeho účinnosti a terapeutický index.

V kombinaci s kyselinou listovou, je základem pro chemoterapii rakoviny tlustého střeva. Kyselina listová byla podávána ve formě infuzí před podáním nebo současně s ním. Jako zdroj CH₂-FH₄, kyselina listová zvyšuje interakci mezi 5-FU a thymidylátsyntázu. Navzdory tomu, že jmenování kyseliny listové zvyšuje toxicita, to je, nicméně, zvyšuje účinnost 5-FU v léčbě velmi pokročilé formy rakoviny tlustého střeva.

Antipuriny

Purinové analogy jsou široce používány v leukémií jako imunosupresiva (azathioprin) a antivirových látek (acyklovir, ganciklovir).

6-merkaptopurin (6-MP) a 6-thioguanin (6-TG) inhibují syntézu purinů de novo, a produkty jejich nukleotidu začlenit do molekuly DNA. Působením hypoxanthinu (GGFRT) vytvořených monofosfáty, syntézy purinů inhibiční časná stadia, a pak se převádí je do tří-fosfáty, které jsou zabudovány do molekuly DNA, čímž se zlomí. Analogy purinů a methotrexát, působí synergicky což vede k vytvoření 5-fosfo-ribozilpirofosfata usnadňování fosforylace GGFRT. Odolnost proti těchto léků se vyvíjí při selhání GGFRT a sníženou afinitu k substrátu.

Oba léky mají krátký poločas, a podrobit se primární biotransformaci, s 6-MP významně odlišné od 6-TG se tím, že substrát je xantinoxidázy a jmenování s aplopurinolom vyžadovat úpravu dávkování. Tyto léky jsou široce distribuovány v tkáních, ale neproniká do mozkomíšního moku.

Toxický účinek 6-MP a 6-TG se objeví především myelosuprese, ale 6-MP má také hepatotoxicity. Je také možné, nevolnost, zvracení, zánět sliznic (nejčastěji při léčbě 6-MP). Hlavní indikací pro použití - hematologické malignity: 6-MP se používá pro podporu léčení akutní lymfoblastickou leukémií, 6-TG - pro udržovací terapii, stejně jako pro indukci remise u akutní myeloidní leukémie

analogy cytosinu

cytosin arabinozidr

Cytosinarabinosid (Ara-C), proniká do buněk aktivním transportem. Jeho metabolitu Ara-CTP začleněno do DNA, inhibici DNA polymerázy a možná syntézu fosfolipidů rozdíl od gemcitabinu přidávat další obvyklé nukletida po Ara-CTP začlenění do molekuly DNA nevyskytuje, což umožňuje opravu DNA.

Ara-C vykazuje protinádorovou aktivitu v non-Hodgkinův lymfom a akutní myeloidní leukémie, ale není účinný v solidních nádorech. Deaminovaný lék je vylučován ledvinami a díky své rychlé clearance velký jeho aktivita pozorovaná při Ara-C podávat ve formě infúze. Toxické účinky patří zvracení, alopecii a myelosupresi.

To může také způsobit charakteristickou Aha-C-syndrom projevuje horečkou, bolest svalů, vyrážka, artralgie a keratokonjunktivitida. Ve vzácných případech existují známky poškození plic a slinivky.

2,2-Diftordezoksitsitidin (gemcitabin)

Gemcitabin - fluorovaný analog cytosinu, lépe proniká přes buněčnou membránu a má větší afinitu k deoxycytidinu než Ara-C. Droga se udržuje v buňce již částečně, protože jeho vlastní schopnost samopotentsirovaniya. To spočívá v tom, di- a trifosfáty usnadňuje fosforylaci výchozí sloučeniny, a potlačit jeho katabolismu.

Vložení diftortsitidintrifosfata, aktivní metabolit, gemcitabin, DNA je doplněna dalšími zařazení do řetězce normálního nukleotidu, který vylučuje následné opravy DNA ( „maskovaný ukončení“). Snížená aktivita gemcitabinu při překročení koncentrace nasyceného roztoku diftortsitiditrifosfata vysvětlit tento lék režim.

Toxický účinek gemcitabinu je znázorněno příznaky podobné chřipce, zvýšení jaterních aminotransferáz, periferní edém, myelosuprese a případně nefrotoxicity.

Tam je důkaz pro synergii mezi gemcitabinu a cisplatiny, její míra závisí na léčebném režimu.

analogy adenosinu

V klinické praxi byly použity tři analogy adenosinu jsou účinné v non-Hodgkinova lymfomu, nízkého stupně, makroglobulinémie (Waldenströmova choroba) a chronickou lymfocytární leukémii. Všechny tyto přípravky jsou podobné v jejich účinku a blokování adenosindeamináza, který způsobuje závažné selhání imunity. Toxické účinky patří myelosuprese, zejména inhibice tvorby lymfocytů (a snižuje počet CD3 a CD4 lymfocytů aktivita je snížena NK-lymfocyty).

fludarabin

Fludarabin odolný vůči adenosin deaminázy, a je zvláště účinná pro chronickou lymfocytární leukémii. Vstupuje do buňky aktivním transportem, je v ní fosforylace pak začleněny do DNA (možná v RNA) vystaveny také inhibuje topoizomerázy II. Fludarabin může způsobit hemolytickou anémii.

2'-Dezoksikoformitsin (pentostatin)

Pentostatin má silnou afinitu k adenosin deaminázy a vytvoření stabilního komplexu s tím, zachovává jeho stabilitu po dobu 24 hodin inhibuje její aktivitu. Hlavní indikací pro pentostatinem „- Volo-satokletochny leukémie. Vstupuje do buňky aktivním transportem, po fosforylace integrována do DNA, a také tvoří dezoksiadenozintrifosfat. Potrestán jak syntézu a opravy DNA.

2-chlordeoxyadenosin

Přípravek je odolný vůči adenosin deaminázy, je fosforylován zabudování do DNA. Použít se leukémie z vlasatých buněk.

Gidroksimochevina1

Hydroxymočoviny jmenován interiéru. Tlumí ribonukleotidreduktázu, čímž se sníží obsah deoxynukleotidů. Prostupuje hematoencefalickou bariérou (BBB), se používá v myeloidní leukémie. Toxické účinky patří myelosuprese, gastrointestinální poruchy, hyperpigmentace kůže někdy.

Cisplatina a jeho deriváty

Cisplatina - jedna z nejaktivnějších protinádorových činidel používaných v klinické praxi, že je účinný v mnoha nádorů. Vzhledem k jeho relativně vysoká toxicita provedeny četné pokusy vyvinout analogy s méně výrazným toxický účinek a účinnější.

karboplatina

obdržel pouze karboplatiny bylo získáno velké množství analogů cisplatiny, ale klinické aplikace.

Otázka ekvivalence cisplatina a karboplatina je kontroverzní až do dnešního dne se však ukazuje, že v některých případech, zejména u tumorů ze zárodečných buněk, cisplatina je stále drogou, i když většina jiné nádory úspěšně karboplatinou výměně cisplatinu.

Nežádoucí účinky karboplatiny

Essential.

• Trombocytopenie (zejména vyjádřeno 14. den).
• Leukopenie (zejména vyjádřeno 14. den).

Méně významné.

• Toxický vliv na ledviny.
• Neurologické poruchy.
• Ototoxické účinky.
• Nevolnost a zvracení - někdy.
• Alopecie - mírné a málo vyjádřený.
• Poruchy zraku - zřídka.
• Alergické reakce - 2% případů.

dávkování

Poprvé v jmenování karboplatiny na jednotku plochy povrchu těla často vznikají trombocytopenii, v některých případech to bylo tak výrazný, že se požadované transfuzi krevních destiček. V současné době se dávka je vybrána na základě jeho farmakokinetiku.

Jednoduché farmakokinetika karboplatinou odstranitelné ledviny téměř výhradně nechá odvodit vzorce pro výpočet dávky.

aktivita

Carboplatin může být považováno za méně toxický náhradou cisplatin jmenována pro stejné indikace. Pokud je nádor rezistentní k cisplatině a je odolná vůči karboplatina, a naopak. Nicméně se dává přednost zvýšení trombocytopenie u některých kombinací může být nevýhodou, zatímco snížení hematologické toxicity, v kombinaci s jinými léky. Kromě toho, nízké hematologická toxicita je karboplatina vhodné pro zařazení do vysoce režimech s transplantací kostní dřeně nebo kmenových buněk.

Farmakokinetika

Na rozdíl od cisplatiny, karboplatiny neblokuje aktivitu cytochromu P450 v játrech a jeho interakce s jinými léky, je méně výrazný.

závěr

Karboplatina má významné výhody oproti cisplatina: Pro snadnost podávání méně závažné hematologické toxicity, i když vyšší výskyt trombocytopenie v některých případech vážně omezuje léčbu. Obecně, karboplatina, cisplatina může být považována za alternativu, avšak v současnosti dostupné údaje ukazují, že cisplatina zůstává účinný lék při léčbě nádorů varlat. Na rozdíl od cisplatiny, karboplatiny může být použita v chemoterapii s vysokými dávkami. Dávka karboplatiny je vybrán na základě jeho farmakokinetiku.

cisplatina

Mechanismus účinku

Cisplatina se váže přímo na DNA, a tak vytvořit vnutrinitevye a meziřetězcové příčné vazby, dá jeho syntézu.

Příčné vazby tvořeny akvatirovannym komplex působí jako alkylační činidlo se dvěma alkylovými skupinami. Cytotoxický účinek cisplatiny postrádající tsiklospetsifichnosti. V podmínkách in vitro a in klinice ukazuje synergii mezi cisplatinou a antimetabolitů. Mechanismus je základem této synergie není zcela jasné, největší počet příznivců hypotézy o zneužití procesu opravy DNA.

nežádoucí účinky

Cisplatina má výrazný emetický účinek, má nefrotoxicita závislá na dávce, způsobují periferní neuropatie. Má také ototoxické účinky, projevující se hučení v uších a zhoršení vnímání vysokofrekvenčních zvuků. Cisplatina není příliš toxický pro lymfocyty, a krevních destiček, ale je schopný způsobit anémii.

dávkování

Vyvinula několik režimů cisplatina. Základní denní dávka cisplatiny 100 mg / m². Klinické studie s použitím vyšších dávek ve spojení s neuroprotektivní. Je-li teratom dává přednost intravenózní injekci účinné látky v dávce 20 mg / m² do 5 dnů.

Bezprostředně po podání cisplatiny se rychle vylučuje, ale potom se zpomaluje v důsledku vazby léčiva na plazmatické proteiny. U pacientů s renální insuficiencí, eliminace cisplatiny je prodloužena. Na rozdíl od karboplatiny jasný vztah mezi farmakokinetiku a farmakodynamiku cisplatinou chybí, takže dávka zvolená empiricky na jednotku plochy povrchu těla.

indikace

Vznik cisplatiny je krokem vpřed v léčbě zhoubných nádorů varlat. U pacientů s metastatickým cisplatinou chemoterapie vede k jejich úplnému vymizení u 80% případů, u většiny pacientů dosaženo účinek přetrvává po dlouhou dobu. Cisplatina je také hlavní složkou chemoterapie rakoviny vaječníků, zhoubné nádory urogenitálního aparátu, karcinom skvamózních buněk, zejména lokalizovány v oblasti hlavy a krku, a NSCLC.

Kombinaci s cisplatinou a jiných cytotoxických činidel jsou dobře známé a široce používané v různých pevných nádorech a v dětské onkologii.

oxaliplatina

Oxaliplatina - sloučenina platiny, vyznačující se tím, karboplatina a cisplatina jako chemické vlastnosti a případně o mechanismu účinku. In vitro oxaliplatiny vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity, vyznačující se spektrem aktivity cisplatiny a karboplatiny. Je uznávanou léčivo pro léčení rakoviny tlustého střeva, jeho účinnost jako adjuvantní terapie složky a metastáz byla prokázána v klinických studiích. V současné době studuje možnosti léčby oxaliplatinou a jiných pevných nádorů.

inhibitory topoizomerázy

Topoisomerázy - rodina jaderných proteinů, které hrají důležitou roli v regulaci topologie DNA šroubovice. U eukaryot, existují dvě formy topoizomerázy.

• Topoisomerázy I - DNA spojené s krouceným částí poruší jedno z jeho vláken, a odvíjí se, což umožňuje replikace DNA, transkripce a rekombinace.
• Topoisomerázy II - mezera způsobuje dočasné dvojité DNA vlákno, odstraňuje topologické stres v ní, a pak se opět zesítí.

inhibitory topoisomerázy I

Kamptothecin byla izolována z extraktu izolovaného z čínského stromu Camptotheca acuminata. Studie mechanismu účinku této látky ukazuje, že stabilizuje kovalentní vazbu mezi genomické DNA a topoizomerázy I. časných klinických studiích účinnosti na camptothecin v řadě solidních nádorů. Nicméně, vysoké procento vážné a nepředvídatelné toxicity nucen přerušit další práci na vytvoření léku.

Získaný v současné době dva analogy kamptothecinu schválen pro použití u pacientů se solidními nádory:

• topotecan (gikamtin) - používá se v evropských zemích a ve Spojených státech v pokročilé rakoviny vaječníků a malobuněčného plicního karcinomu;
• CPT-11 (irinotecan, Camptosar) - slouží k pokročilým kolorektálním karcinomem.

Oba léky mohou být podávány intravenózně v různých režimech. Účinnost a frekvence a závažnost nežádoucích účinků se vztahuje k výrazným výkyvům. Studie alternativních léčebných režimů ukazují účinnost intraperitoneálním podání a také vnitřně cílovou.

nežádoucí účinky

• Neutropenie (často).
• Průjem (často, jako na začátku léčby, a později).
• Trombocytopenie.
• Chudokrevnost.
• Alopecie.
• Nevolnost, zvracení.

farmakologické vlastnosti

Jak je CPT-11 a topotekanu vstřebává při orálním podání, biologická dostupnost těchto přípravků je 30 až 50%, které jsou rozděleny po celém těle, vyznačující se tím, topotekan koncentrace v mozkomíšním moku, je 30 až 50%, zatímco koncentrace dosáhnout v krevní plazmě.

Topotecan prochází zanedbatelné biotransformaci a vylučován převážně ledvinami (zřejmě vylučuje renálními tubuly). To ukazuje lineární vztah mezi clearance kreatininu a clearance jak topotekanu, a jeho formě laktonu.

CPT-11 samotný je neaktivní. Jeho protinádorová aktivita se projevuje pouze po přeměně působením karboxylesterázou v SN-38 - silný inhibitor topoisomerázy I. odstranění SN-38 se vyskytuje v první řadě žlučí po vazbě v játrech s kyselinou glukuronovou. Pacienti s poruchou funkce jater nebo Gilbert syndrom předepsat lék, a pozornost by měla být použita v menších dávkách.

Inhibitory topoizomerázy II

Etoposid a teniposid jsou topoisomerázy II:

• schopnost narušit DNA topoizomerázy II rozplést po mezerou;
• což Mnohočetné zlomeniny DNA dvouřetězcové;
• přispět ke vzniku mutací;
• zabránilo zesítění DNA dvakrát zlomů;
• způsobit nelegitimní rekombinaci;
• indukovat apoptózu.

Etoposid a teniposid jsou špatně rozpustné ve vodě, takže léková forma obsahovat řadu pomocných látek, jako je Tween 80 (polysorbát 80), v případě etoposid nebo Cremophor EL v případě teniposid. Etoposid lze podávat uvnitř i intravenózně, teniposid - pouze intravenózně.

Etoposid a teniposid jsou široce používány v léčbě zhoubných nádorů u dětí i dospělých. Etoposid se používají zejména malobuněčný karcinom plic a tumorů ze zárodečných buněk.

Spektrum toxických účinků obou přípravků zahrnuje přibližně stejná a neutropenie, alopecie, mukozitida spojená s infuzí krve kolísání tlaku (BP) a reakce z přecitlivělosti.

Video: Proč předepíše chemoterapii? Proto z této léčby tak nemocný lidé cítí?

klinické farmakologie

Dynamika sací etoposid, zdá se, že není lineární, a biologická dostupnost při dávkách nad 200 mg je snížena. Velká část, jako je etoposid a teniposid se váže na plazmatické proteiny, a proto při snižování krevní albumin systemické toxické účinky těchto léků mohou vykazovat silnější v důsledku zvýšení volného (nevázaného) plazmatické koncentrace jejich tvaru.

Jako etoposid a teniposid podstoupit významné biotransformaci. Etoposid je eliminován rychleji než teniposid. Dospělých i dětí zjištěno lineární vztah mezi systémové clearance etoposidu a clearance kreatininu.

Antitubulinovye léky

Léky aplikace, kde je bod protein tubulin, běžně známý jako „kuželové válečky válečkové jedů“ má dlouhou historii použití v léčbě rakoviny. Váží se na definované regiony tubulinu - protein použitý po polymeraci v sestavě mikrotubulů.

Tubulin - důležitý cíl, to provázený vývoj protinádorových léčiv. Některé antitubulinovye léky mají výraznou protinádorovou aktivitu na klinice. Obzvláště povzbudivé výsledky v roce 1990, vývoj chemoterapie byly získány při léčbě taxany [paklitaxel (taxol) a docetaxel (Taxotere)].

Nedávné úspěchy získané použitím taxany, způsobil novou vlnu zájmu antitubulinovym drog, nebo léky, které se váží na různé části tubulinových molekul. Zvláště zajímavé jsou léky se zlepšenými farmakologickými vlastnostmi a vykazující aktivitu proti buněčné linie rezistentní na vinca alkaloidy a taxany růžové. Nyní projít několika pre-klinických studiích antitubulinovyh drog.

Video: Chemoterapie. Současná léčba rakoviny

léková rezistence

Většina ze základního výzkumu rezistence na protirakovinných léčiv provádí za použití párových buněčné kultury jednoho řádku - citlivé a odolné, získané opakovaným průchodem s postupným nárůstem střední koncentrace testovaného léčiva. To je umělá odpor, je někdy tak silné, že pro překonání je někdy nutné zvýšit koncentraci léčiva v 40-100 krát. Jak se odpor získané v laboratorních podmínkách, s odporem pozorován ve zdravotnickém zařízení, dokud není čirý.

farmakologická odpor

Farmakologické rezistetnost znamená, že dávka je předepsáno pro chemoterapii a bezpečné pro pacienta, nejsou dostatečné pro dosažení účinné koncentrace účinné látky v cíli.

Příčiny farmakologické rezistence může být:

• toxický účinek na ostatní orgány;
• zvýšená clearance léků;
• fyzická bariéra mezi krví a nádorových buněk (mnoho nádorů má avaskulární střední část);
• Odolnost proti de novo (nádor nereaguje na chemoterapii, a to i přes terapeutické dávky léku);
• získaná rezistence (po počátečním pozitivní účinek nádoru přestane reagovat na chemoterapii a začne znovu stoupat);
• Kombinace získané rezistence a rezistence de novo.

Změny v cíli nebo mechanismy dopravních

Nádorové buňky mohou mutovat, která může znemožnit pronikání léčiva do buněk nebo způsobit rychlejší, než je obvyklé, jeho inaktivace v případě kontaktu s buňkou. Kromě toho, v důsledku nádorových mutací může dojít ke ztrátě citlivosti na léky. Je také možné aktivace přirozených běžných mechanismů, savčí buňky, které se rychle opravy eliminují škody způsobené cytotoxickými léčivy.

Klasická multidrug polyresistance

Klasická rezistence - nejvíce studoval forma tohoto fenoménu v laboratoři. To je způsobeno zvýšenou expresí 170 Da glykoproteinu známý jako p-glykoproteinu. Tento nosný protein zapojený do aktivního vylučování léčiv z buňky. V případě, že produkt vstoupí do buňky difúzí nebo aktivní transport je zachycen a zobrazí se opět do extracelulárního prostoru. Výsledkem je, že účinná koncentrace léčiva v buňce snižuje a buňka se stává odolnou vůči ní.

Odolnost za předpokladu Pgp, nejčastěji se vyvíjí v léčbě protinádorových antibiotik, antracykliny, taxany a etoposid. Buňky rezistentní na drogách jedné z těchto skupin, jsou také odolné proti drogám jiné skupiny, která je základem „více polyresistance“.

Rezistence vůči více léčivům protein

Tento protein patří do rodiny nosných proteinů zajištění eliminace léčiv z buněk nebo jejich odlučování do buněčných organel a intracelulární vakuoly. Nejvíce studoval člen této rodiny - protein s molekulovou hmotností 190 kDa, který je podobný v substrátové specifity Pgp, ale nižší než mu schopnost poskytovat rezistenci buněk na taxany. Klinický význam rezistence vyvíjí, za účasti tohoto proteinu, méně než studoval v případě Pgp.

glutathionu

Glutathion - hlavní buněčná thiol zapojený v komplexním metabolické cesty, které ovlivňují aktivitu určitých alkylačními činidly, včetně cisplatiny. Buněčné linie s nadměrnou tvorbou glutathionu vyznačuje zvýšenou odolností vůči působení alkylačních činidel. Dále glutathionu je schopen neutralizovat volné radikály. Možná, že mechanismus účinku některých cytotoxických léků, včetně doxorubicinu, částečně v souvislosti s porušením tohoto procesu. Klinické studie s použitím léků, které snižují koncentraci glutathionu v buňce, do určité míry potvrzuje tento předpoklad.

Porušení indukci apoptózy

Konečný výsledek mnoha cytotoxických léčiv je aktivace apoptózy. Tento aktivní proces vyskytující se v buňce, může být charakterizována jako „sebevražedné“ buňky. Aktivace programované buněčné smrti - složitý proces. Centrální vůči tomuto procesu je p53 gen, také nazýván „strážce“ genomu. V buňkách, které nejsou v indukci apoptózy, poškození způsobené cytotoxickými léky mohou být „ignorovat“, a proces buněčné dělení bude pokračovat. Klinicky se projevuje na odolnosti proti protinádorových léčiv. V současné době se studuje možnost korekce zhoršení indukci apoptózy genovou terapií.

závěr

Odolnost proti protinádorových léčiv - důležitý problém v klinické onkologii. Mechanismy základem tohoto odporu by byl hodně, a určit v každém klinického případu, jaké mechanismy a do jaké míry se jedná, to je nemožné. Nicméně klinický význam z metod, které by překonaly odpor vůči drogám, je enormní. Nepochybně bude jiné mechanismy rezistence se otevře s prohlubováním našich znalostí o regulaci buněčného dělení, životnost buněk a její smrt.

Intenzifikace dávek léků

Závislost na dávce účinku léku

Strategie zvýšením léčebné dávky léku v onkologii na základě experimentálních studií ukazují, že odolnost proti nádorových buněk, je často relativně. Výsledky těchto studií poukazují na není žádoucí snížení náhodného dávky a potřebě profylaktické antibiotik, krvetvorných stimulanty a další léky, pokud je reálná naděje na získání terapeutického účinku, překročení přípustných dávky cytostatik a zároveň zvyšuje riziko neutropenie a jeho přidružených komplikací.

Vysoké dávky chemoterapie s podporou hematopoetických

Na klinice, eskalace dávky v obvyklém rozsahu nijak významně zlepšit účinnost chemoterapie a až na několik výjimek, téměř žádný vliv na přežití. eskalaci dávky zvyšuje toxicitu léčiva. Významné úspěchy v rozvoji krvetvorných stimulantů a chrániče povoleno zahájit studium na vysokých dávek cytostatik na klinice.

chemoterapie vysoké dávky se obvykle podává po konvenční chemoterapii s cílem upevnit, t. E. K upevnění úspěchy, někdy se provádí jako primární způsob léčby. chemoterapie vysoké dávky se může provádět jeden nebo více cyklů.

Umístěte chemoterapie vysoké dávky při léčbě některých nádorů

Následující body použití chemoterapie vysoké dávky při léčbě nádorů.

• Recidivující high grade lymfom - uznávanou metodou léčby.
• Lymfom, refrakterní na konvenční léčbu - dosaženo remise v 10% případů.
• Non-Hodgkinův lymfom se špatnou prognózou - první ošetření linka.
• Myelom - první ošetření linka.
• Recidiva Hodgkinovy ​​choroby, refrakterní na konvenční léčbu - 1. linii léčby.
• Akutní leukémie - zejména v případě, že není vhodný dárce.
• Metastatických nádorových zárodečné buňky - relaps po druhém remisi.

nucená chemoterapie

Alternativou k intenzifikaci chemoterapie použitých dávek snižuje intervaly mezi cykly tradiční chemoterapií, obvykle za účelem faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF). Předběžné výsledky tohoto přístupu v adjuvantní léčbě karcinomu prsu s vysokým rizikem recidivy jsou povzbudivé.

Video: Herbal Pharmacy !!! CHEMOTERAPIE DOMA! Byliny a kořeny s protinádorovými vlastnostmi

chemoradioterapie

Chemoterapie a radiační terapie jsou komplementární. Kombinace těchto dvou způsobů léčby lze dosáhnout dobrých výsledků v některých nádorů. Chemoterapie snižuje rozsah primárního výskytu nádorů a eliminuje systémové mikrometastáz, ale je někdy nutné účinný vliv na lokálně pokročilého nádorového procesu na radioterapii.

Sekvenční kombinační terapie

V tradičním pojetí kombinace chemoterapie a radioterapie je zjistit, co je považováno za prioritu - odstranění systémových metastáz nebo inhibice růstu primárního nádoru, - a v závislosti na tom, aby upřednostňovat používání těchto úprav. Hlavními nevýhodami tohoto přístupu je nemožnost předvídat, jak se chovat v nádoru, a zpoždění při provádění způsobu ošetření spojené s nutností čekat na dokončení druhého. Výhody první chemoterapie je, že snižuje výskyt nádoru, a objem a dávka záření v následné radiační terapii.

chemoradioterapie

Simultánní kombinační terapie

sekvenční kombinovaná terapie výše uvedené nevýhody mohou být odstraněny, chemoterapií a radioterapií prováděny současně.

V ideálním případě se pro chemoradioterapii vybrán cytotoxických činidel vykazujících účinnost proti tomuto typu nádoru, ale nemá toxické účinky, které se překrývají s vedlejšími účinky ozáření anatomické oblasti. Z tohoto hlediska jsou zvláště atraktivní cisplatina a 5-FU, čímž radiosenzitizující účinek. Přinejmenším, in vitro interakce chemoterapie a ozařování, je složitý a závisí na způsobu působení těchto faktorů. Je třeba hledat možnosti, jak minimalizovat radiační poškození normálních tkání při kombinované chemoradioterapie.

rakoviny konečníku a močového měchýře

Chemoradioterapie na rakovinu konečníku a močového měchýře umožňuje, aby tyto subjekty a zabránit překrývání ostomie. Nejúčinnější byl současně kombinovaná terapie s záření pánví a jmenování jak 5-FU a mitomycin s anální rakoviny. Podle klinických studií fáze II chemoradioterapii, ozařování pánve jmenování cisplatinou chemoterapie byla účinná s invazivním karcinomem přechodného močového měchýře.

Rakoviny hlavy a krku a rakoviny jícnu

Možnost rozšířené používání chemoradiation léčby rakoviny hrudní dutiny je omezena vzhledem k riziku vzniku závažné komplikace, jako je zánět plic a ezofagitidy. Při rakovině jícnu chemoradioterapie je účinnější než samotná radioterapie, ale frekvence lokální recidivy je stále vysoký. Chirurgické odstranění postižené části jícnu po chemoradiation by mohl pomoci vyřešit problém.

Primární chemoradioterapie je široce používán v nádory hlavy a krku, způsobuje dobré účinky a v některých případech umožňuje dosáhnout vyléčení. Jeho výhodou oproti více radikální operace je schopnost zachovat orgán a jeho funkci a snížit výskyt komplikací. V případech, kdy chemoradiation léčba je neúčinná nebo tumor přetrvává, je vhodné se uchýlit k chirurgickému zákroku.