Parathormon

PTH je vylučován čtyř žláz přilehlých štítné žlázy u krku. Hmotnost každého z nich je v průměru 40 mg. Dva horní žláza obvykle umístěna na zadním povrchu kapsle štítné žlázy a dvě spodní - na svém spodním okraji. Avšak umístění příštítných tělísek není konstantní, a 12-15% zdravých lidí je také pětiny železa. Příštítná tělíska jsou tvořeny z třetího (nižší žlázy) a čtvrté (horní) hltanu sebere. Migrace směrem dolů, některé z nich mohou sledovat v oblasti brzlíku předním mediastinu. Nestálost a lokalizace příštítných tělísek významně komplikuje jejich chirurgické odstranění.
Tyto žlázy se skládají z epitelových buněk a stromální tuku. Mezi epiteliálních buněk je ovládán tzv hlavní, čirý cytoplazmě, která je odlišuje od větších, obsahující zrnitý eozinofilní cytoplazmou oxyphilous buněk. PTH je přítomen v obou buněčných tipov- na měnící se regulace sekreční aktivitu podložena.

sekrece PTH

Sekrece PTH, který reguluje extracelulární koncentrace vápníku sám je pod přísnou kontrolou koncentrace. Zpětná vazba mezi úrovní PTH a koncentrace vápníku v séru je popsán sigmoidní křivkou, s nejstrmější část křivky odpovídá přísně normální kolísání hladiny vápníku v séru.
Buňky příštítná tělíska „pocit“ koncentrace ionizovaného vápníku jejich receptory, v relativně velkém množství, umístěné na vnější buněčné membrány, - auto. Tento receptor je molekulární hmotnost 120 kDa, je spojeno s G-proteinem a člen C-pásma superrodiny receptorů. V případě aminokyselinových sekvencí homologních k autu metabotropních glutamátových receptorů v CNS receptoru-aminomáselné kyseliny typu B a velké rodiny receptorů feromonu. Vnímání úrovni buněk vápníku a dalších iontů je zprostředkován velkou extracelulární doménou auto. Stejně jako ostatní konjugovaná s receptorů spřažených s G-protein, CaR obsahuje sedm transmembránových domén spojených vnitrobuněčné smyčky, které přímo odpovídají receptor s G-proteiny.
Brzy po objevu CaR bylo ukázáno, že mutace tohoto receptoru rodiny genů vedou k rozvoji benigní gipokaltsiuricheskoy hyperkalcémie (SDGG), způsobené citlivostí narušení příštítných tělísek a renální vápníku. Vůz je exprimován nejen v příštítných tělísek. Jsou dobře zastoupeny v mozku, kůže, růstovými štěrbinami kostí, žaludku a střev. Štítná žláza C-buňky, které zprostředkovávají změny kalcitonin sekreci v reakci na zvýšení hladin extracelulárního vápníku a v distálním nefronu reguluje vylučování vápníku. Se ukazuje, o roli těchto receptorů v jiných tkáních.
Signál pro zvýšení extracelulární hladiny vápníku, což vede k inhibici sekrece PTH je zprostředkováno, zdá se, že zvýšení koncentrace intracelulárního vápníku. CaR G_q-proteinové rozhraní přímo s fosfolipázy C, která hydrolyzuje fosfaditilinozitol-4,5-difosfát (FIF₂) Pro vytvoření druhé intracelulární mediátory - IP3 a diacylglycerol. IF₃ Váže se na endoplazmatickém retikulu k uvolnění vápníku z membránových obchodů. To vede k rychlému zvýšení intracelulární koncentrace, s následným zvýšeným přílivem extracelulárního vápníku do buněk. Není jasné, které z těchto procesů (uvolňování vápníku z intracelulárních zásob a příliv vnější vápníku), hraje důležitou roli v inhibici sekrece PTH. Jiné látky tvořené působením fosfolipasy C, diacylglycerol, aktivátoru protein kinázy C (citlivé na vápník a fosfolipidy). Tento enzym má také vliv na sekreci PTH příštítných tělísek. Kromě toho aktivace CaR inhibuje tvorbu cAMP, což může stanovit citlivost příštítných tělísek na úroveň extracelulárního vápníku.
Zvýšením koncentrace vápníku v séru na počátku inhibuje sekreci PTH již hotové obsažené v sekrečních granulích. To je vzhledem k blokádě sekreční granule fúzi s buněčnou membránou a prázdná. Na rozdíl od většiny buněk, v nichž exocytózu sekrečních granulí a vyžaduje přítomnost vápníku je potlačena snížením jeho intracelulární koncentraci, buněk příštitných tělísek reagují na snížení ionizovaného vápníku zvyšuje sekreci PTH. V těchto buňkách, role vápníku provádí, zřejmě hořčíku. Ve skutečnosti, vyčerpání intracelulárních zásob hořčíku způsobuje reverzibilní hypotyreózou.
Změny vlivem vápníku v séru nejen sekreci PTH, ale jeho syntéza mRNA stabilizační preproPTG a případně zvyšující transkripci genu PTH. Zásoby PTH příštítných tělísek při maximální rychlosti vylučování chybějící ne více než 1,5 hodiny. Z tohoto důvodu, v odpovědi na dlouhodobé hypokalcémie musí být aktivován syntézu tohoto hormonu.
Uspořádání PTH genu závisí také na úrovni vitaminu D: vysoká koncentrace l, 25 (OH) 2D zpomaluje proces. Syntéza PTH - jedním z hlavních objektů kooperativní účinek hormonů na vápníkové homeostázy. Ve skutečnosti, v léčbě sekundární hyperparatyreózy u pacientů s renální osteodystrofie při dialýze s použitím analogů vitamínu D.

Syntéza a zpracování PTH

PTH je peptid o 84 zbytků aminokyselin s molekulovou hmotností 9300. Jeho gen je lokalizován na chromozómu 11, kóduje prekurzor, tzv preproPTG který obsahuje 29 dodatečných zbytků aminokyselin z N-konce zralého PTH. V tomto segmentu molekuly se skládá z 23 signální sekvenci zbytek ( „pre“ sekvence) a 6 zbytků prohormonu. Signální sekvence v molekule preproPTG plní stejnou funkci jako v jiných sekretovaných proteinů poskytuje specifické rozpoznání peptidové částice, které se vážou na peptidovém řetězci syntetizované na ribozomy a řídí je do lumen endoplazmatického retikula.
V endoplazmatickém retikulu signální sekvence peptidáz štěpí z preproPTG a proPTG vytvořených je transportován do Golgiho aparátu, kde je enzym štěpí furin vzdálenosti „pro“ sekvence. PreproPTG mizí velmi rychle, ale poločas proPTG v buňce je přibližně 15 minut. proPTG zpracování probíhá velmi rychle, a tato molekula, na rozdíl od ostatních prohormonů (např pro-inzulínu), krev nedostane. Odchod Golgiho aparát, zabalený do sekrečních PTH granulí, kde je uložen před sekrecí.

Video: PTH 1200 1000 Pezzolato Drum chipper1

Eliminace a metabolismus PTH

} {Modul direkt4

Biologický poločas v séru PTH je 2-4 minut. V játrech a ledvinách molekula intaktního PTH (1-84), štěpeného mezi aminokyselinovými zbytky 33 až 34 a 36 až 37 na N-koncových a C-koncových fragmentů. Zpět do krve jsou významní zejména C-terminální fragmenty molekul PTH, které jsou filtrovány ledvinami. Při chronické selhání ledvin, tyto fragmenty se hromadí v séru. I když primární aktivita PTH se koncentruje ve své N-koncové fragmenty, střední část a C-terminální fragmenty také zřejmě nejsou inertní fragmenty. Nedávno bylo prokázáno, že mohou mít biologický účinek prostřednictvím svého vlastního receptoru.

Metody pro stanovení PTH

V současné době se pro stanovení intaktního PTH (1-84), používané metody imunoradiometrická (IRMA), nebo immunohemilyuministsentnogo (IHLA) testu dvojité protilátky, které detekují kolísání hladiny hormonu v rozmezí 10 až 60 pg / ml (1,6 pmol / l). Použití protilátek k dvěma antigenní determinantu (a - v blízkosti N-konce, a druhá - v blízkosti C-konce molekuly) umožňuje stanovit obsah intaktní biologicky aktivního hormonu. Tyto metody jsou citlivé a specifické a mohou určit nejen zvyšuje, ale také snížil hladinu PTH. Pokud je hyperkalcémie způsobená hyperparatyreózy, by měly být sérové ​​hladiny PTH zvýšena v případě, že není spojen s hyperaktivitou příštítných tělísek, by měla být koncentrace PTH snížena. Za použití těchto metod může být provedena z diferenciální diagnóze hyperkalcémie.
Později byla zlepšena metoda pro stanovení intaktního PTH, a používá pouze protilátky pro epitop tvořené aminokyselinových zbytků N-terminální části molekuly hormonu (obvykle 1. až 6.). Toto zlepšení je zapotřebí poté, co bylo zjištěno, že způsob dvojité protilátky je dána nejen PTH (1-84), ale také jednotlivé fragmenty, vznikající při metabolismu in vivo hormonu a hromadí se u pacientů s chronickou renální insuficiencí. V séru těchto pacientů sdílet velké PTH fragmenty mají asi 50% PTH (1-84), detekovatelná metody dvojité protilátky. PTH, definovány nové metody, označované jako „pevné“, „bioaktivní“ nebo „beze změny“.

Biologické účinky PTH

Primární funkcí PTH je ionizovaného regulaci vápníku působením na základní trojice cílové orgány - kostí, střevní sliznice a ledvin. Na absorpci vápníku ve střevě PTH působí nepřímo tím, že zvyšuje produkci renální metabolitu vitaminu D - 1,25 (OH)₂D, a která zvyšuje absorpci vápníku. Konečným výsledkem vlivu PTH v těchto třech orgánech je snížena na zvýšení vstupu vápníku do extracelulární tekutiny, m. E. Aby se zabránilo hypokalcemie. Odstranění příštítných tělísek, což vede k závažným hypokalcemii a nakonec - k tetanií a smrti.
V ledvinách, PTH přímo ovlivňuje vstřebávání vápníku, fosfátu a hydrogenuhličitan. Zatímco množství vápníku sodíkem reabsorbovány v proximálním tubulu, jemná regulace vylučování vápníku se vyskytuje v distálním nefronu. PTH zvyšuje ostře sodného reabsorpce v distálních stočených kanálků. Je známo, že vápník je aktivně transportován proti elektrochemického gradientu, ale že to má vliv PTH není v tomto procesu zcela jasný. Nicméně, je jasné, že, z fyziologického hlediska, což omezuje ztráty vápníku v moči - je jedním z důležitých mechanismů pro udržování stability koncentraci iontů v séru.
V proximálním tubulu ledvin PTH inhibuje reabsorpci fosfátu. V tomto nefron segmentu fosfátu přeneseného přes apikální membráně buněk speciální fosforečnan sodný Cothran-sporterom- zdroj energie pro dopravu je fosforečnan sodný gradientu. PTH inhibuje reabsorpci fosfátu a sodíku, čímž se snižuje rychlost pohybu dopravníku z cytoplazmy do apikální membráně buněk. Množství fosfa-turicheskogo PTH účinek může být kvantifikováno srovnáním trubkové fosfátu reabsorpce (CRF) s vůlí (K) a fosfát kreatininu (CRF = 1 - K_F/ K_tvůrčí- CRF obvykle se pohybuje v rozmezí 80 až 97%), nebo výpočtem renální práh pro fosfátu podle normy nomogramu. Zvýšené vylučování fosfátů působením PTH vede ke změně jeho koncentrace v séru (hypofosfatemie s hyperparatyreózy). Navíc, PTH inhibuje Na-H-a antiport hyperparatyreózy, avšak vyznačuje zhoršenou hydrogenuhličitanu reabsorpce a snadné hyperchloremická metabolické acidózy.
Fosfaturichesky PTH účinek brání zvýšení hladiny fosfátů v séru způsobené působením hormonu na kostní resorpci. Jinak by tvorba fosforečnanu vápenatého komplexů a (- renální osteodystrofie příklad) v krvi byla zvýšena. Snížené hladiny ionizovaného vápníku v krvi pod vlivem uvolněné fosfátu z kosti, je významnou příčinou progresivního sekundární hyperparatyreózy při selhání ledvin, kdy snižuje clearance fosfátu. Za těchto okolností se tvořil druh pozitivní zpětné vazby: čím méně stimulované kostní resorpci a zvyšuje hladinu fosfátů, tím výraznější hyperparatyreózy.

Mechanismus účinku PTH

U savců tam PTH receptory (rPTG) dvou typů. Některé z nich (rPTG-1) interagují jak s PTH a PTH-podobný peptid (PTGPP), zatímco druhý (rPTG-2) se aktivují pouze PTH. Tyto receptory jsou jinak distribuovány v tkáních. Kost a ledviny rPTG-1 je glykoprotein s molekulovou hmotností 80000, patřící do skupiny receptorů, spolu s G-proteiny. To má typickou strukturu těchto receptorů, obsahující velkou extracelulární doménu, transmembránovou doménu a sedm cytoplazmatický ocas. PTH se váže na extracelulární doménu receptoru, což vede k aktivaci G-proteinů. PTH receptory patří do malé podskupiny receptoru peptidový hormon, který zahrnuje sekretin receptory, vasoaktivní intestinální polypeptid (VIP), adrenokortikotropní hormon (ACTH) a kalcitonin.
Struktury PTGPP PTH a mají vysokou homologii a jsou podobné, se strukturou sekretin, VIP, kalcitonin a ACTH. Všechny tyto peptidových hormonů obsahovat N-terminální šroubovicové domény přímo aktivační receptor, a podobné přilehlé domény, na které se vážou na receptor. S ohledem na receptor PTH jsou nutné pro aktivaci aminokyselinových zbytků od 1. do 6. d- omezené analogy postrádající tyto zbytky (např. PTH 7-34), se vážou k receptoru, ale ne aktivovat, a proto jsou kompetitivními antagonisty PTH. Hlavní vázající receptor hormonu doména obsahuje sekvenci aminokyselinových zbytků od 18. do 34.. Ačkoli intaktního PTH se skládá z 84 zbytků, sekvence 35 až 84, zdá se, že není nutné pro jeho vazbu na rPTG v kostech a ledvinách. Nicméně, nelze vyloučit existenci jediného receptory pro tento sekvence C-terminál, který by mohl zprostředkovávají velmi různé efekty PTH.
PTH-1 receptoru a váže PTH PTGPP se stejnou afinitou. To trvá dva G-proteinem (G_s a G_q) Do aktivního stavu, ve kterém se váže na GTP. G protein_s odpovídá receptor-adenyl lattsiklazoy, čímž se vytvoří druhý intracelulární posla - cAMP. Protein G také_q konjugáty s jinými receptory efektorovým systémem - fosfolipázy C, čímž se zvyšuje koncentrace intracelulárního vápníku a vede k aktivaci proteinkinázy C, není jasné, které z druhých poslů (cAMP nebo intracelulárního vápníku, diacylglycerol) zprostředkovává některé buněčné účinky PTH, ale přirozený experiment ukazuje zejména úlohu v regulaci cAMP gomostaza vápníku a fosfátů ledvinami. Tak přírodní experiment pseudohypoparathyreosis (GWP), při které způsobují hypokalcemie a vylučování fosfátů necitlivosti jsou nulmutatsii PTH jednoho z alel genu stimulační podjednotky G_s-protein - G_s (GNAS1).

Video: Fáze provozu ve skutečném gynekomastie

PTGPP

PTGPP vylučován ve velkém množství na zhoubné nádory aktivuje rPTG-1 a způsobuje vážné hyperkalcemii. Nicméně, fyziologická role PTGPP výrazně liší od PTH. PTGPP se vyrábí v mnoha tkáních, jako plodu a zralého organismu. Pokusy s genovým knock-out a PTGPP nadměrnou expresi v určitých tkáních ukazují, že tento peptid řídí proliferaci a mineralizaci hodrotsitov a transport vápníku přes placentu, t. E. potřebné pro normální vývoj. V postnatální věku PTGPP podílí na interakci epiteliální a mezenchymální tkáně, závisí na vývoj mléčné žlázy, kůže a vlasových folikulů. Za fyziologických podmínek PTGPP obvykle působí lokálně, nikoli systémově.