Levamisol a jiné deriváty imidazolu

Video: Aromatické heterocykly. part2

levamisol hydrochlorid - stabilní krystalická pevná látka s molekulovou hmotností 240 D, snadno rozpustný ve vodě majícího anthelmintika a protizánětlivé (v supraterapevticheskih dávkách) a měkké imunomodulační aktivitu.

farmakologické vlastnosti

Levamisol je rychle absorbován z gastrointestinálního traktu po orálním podání 150 mg maximální koncentrace léku v séru je dosaženo během 1-2 hodin. Poločas rozpadu léčiva v plazmě byla 4 hodiny, materiál se rychle metabolizuje v játrech a je zcela odstraněny z těla během 48 hodin. V procesu hydrolyzační látka tvořena aktivní metabolit (OMR1) mají volné sulfhydrylové skupiny.

Mechanismus účinku

Mechanismy působení levamisol znám. Podle experimentálních studií, levamisol, je schopen stimulovat diferenciaci progenitorových T buněk na zralé T lymfocyty a obnovit potlačené efektorové funkce T-lymfocytů a fagocytů. Zjištěná příznivý vliv levamisolu pro immunopatologacheskogo procesu v NZB / NZW myši: zvýšení přežití, snižuje proteinurii, nefritida potlačující aktivitu, snížit ANF titry, zvýšení proliferace T-lymfocytů a buněk sleziny, zvýšení počtu buněk produkujících protilátky.

klinické aplikace

RA

Symoens a kol. (1983) shrnuje data z 13 kontrolovaných studií účinnosti levamisolu, které zahrnovaly 1356 pacientů s RA, řada z nich měla závažnou RA a potřebné základní terapii. Lék byl podán v dávce 150 mg / den 1, 3 nebo 7 krát týdně. V celku, označený pozitivní klinický účinek, který se projevuje prostřednictvím 6 WK 3 měsíce. terapie a dosáhla maxima v období mezi 6. a 12. měsíc. Někdy klinické zlepšení předcházel mírným zhoršením. Celkově lze říci, lék byl účinný u 50-70% pacientů.

Klinické zlepšení bylo spojeno se snížením sedimentace erytrocytů, snížením koncentrace proteinů akutní fáze, RF titru. Kromě toho, léčení s normalizací některých imunitních indexů odrážejí fagocytózu a funkci T a B lymfocytů, ale korelace mezi dynamiky imunologických a klinických parametrů nejsou vysledovat.

Klinická účinnost levamisolu nebyla závislá na pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, doba trvání a aktivitou onemocnění. Ale odpověď na levamisolu a snášenlivosti léčby byla vyšší u pacientů s časnou RA, kteří nedostali základní léky.

jiná onemocnění

V otevřené, nekontrolované studie prokázaly účinnost levamisol definovaný v juvenilní RA, SLE, ankylozující spondylitidu, Reiterův syndrom, Sjogrenův syndrom, SSC, PM / DM (J. Symoens a kol., N. V. Bunchuk 1983- 1985). Tam byly zprávy o úspěšné použití levamisolu v kortikosteroidzavisimom nefrotický syndrom (T. J. Beattie et al., 1991).

nežádoucí účinky

Levamisol způsobuje četné vedlejší účinky, což omezuje jeho klinické použití (J. Symoens et al., 1979). Hlavní nežádoucí účinky jsou následující: 1) senzomotorické neurologické: změny chuti, nespavost, bolesti hlavy, závratě vozbuzhdenie- 2) gastrointestinální nevolnost, nechutenství, nevolnost stula- 3) výstřední: agranulocytóza, kožní vyrážka, horečka, stomatitida ,

Většina nežádoucích účinků levamisolu relativně není těžké, obvykle vyvinou v průběhu prvního měsíce léčby. Levamisol nemá renální a jaterní toxicitu.

Senzomotorické neurologické poruchy

Tyto nežádoucí účinky jsou pravděpodobně spojeny s farmakologického účinku léku na nervový systém. Nevyvíjejí často a málokdy vyjádřené v takovém rozsahu, že to vede k přerušení léčby.

Porážka zažívacího traktu

Četnost výskytu gastrointestinálních poruch je velmi nízká, a pravděpodobně má více co do činění se současnou léčbou. Vývoj peptických vředů a gastrointestinální krvácení nejsou popsány.

idiosynkratické reakce

Tyto reakce jsou nejdůležitější klinický význam a je nejvíce často vyvinou u pacientů s revmatickými chorobami. Nejzávažnější komplikací léčby je agranulocytóza, který se vyskytuje v 1-2% pacientů s RA. Nejvyšší riziko agranulocytózy u žen s seropozitivitou RA, kteří jsou nositeli HLA-B27. Agranulocytóza se vyvíjí po dobu několika týdnů až několika měsíců od zahájení léčby, její funkce je náhlé zmizení neutrofilů z krevního řečiště.

Nicméně, regenerační schopnost kostní dřeně přetrvává zcela normální krvetvorbu během 1-2 týdnů. Po vysazení léku. Agranulocytóza je třeba odlišit od leukopenie, ve kterých neexistuje žádná destrukce bílých krvinek. V posledně uvedeném případě je počet normálních bílých krvinek, i přes pokračující léčby. Když na rozdíl od leukopenie agranulocytózy dochází tak výrazné snížení počtu leukocytů a neutrofilů, bez změny v kostní dřeni a bez zvýšení nosné HLA-B27.

Nejběžnějším idiosynkratické reakce je kožní vyrážka. Tato reakce je popsána téměř výhradně u pacientů s RA, někdy je exprimován v takovém rozsahu, že je nutné přerušit léčbu.

Stomatitida vyskytuje méně často, někdy izolované, ale častěji v kombinaci s kožní vyrážkou a agranulocytózy. Obvykle to rychle zmizí po ukončení léčby a jen zřídka příčinou vysazení léku.

Chřipkové (flu-like) příznaky patří k nejčastějším příčinám přerušení léčby. Připomínají projevy virové infekce, a je charakterizován horečkou, myalgií, horečka, zánět pohrudnice, artraliey, bolest v krku, bolesti hlavy a další. Často příznaky podobné chřipce předcházet rozvoji agranulocytózy.

Popisuje několik velmi vzácných nežádoucích účinků, včetně "sucho" syndrom, lupus-like syndrom a lymfadenopatie.

taktika léčby

Léčba by měla být zahájena dávkou 150 mg / týden. Pokud žádný účinek po dobu 6 měsíců. týdenní dávka léku se zvyšuje o 150 mg každý druhý den 3 krát týdně. Frekvence podávání levamisolu by neměla překročit 3 krát týdně a denní dávka - 150 mg. Dávka 50 mg / týd. méně efektivní než 150 mg / týden., ale umožňuje téměř úplně zabránit závažné vedlejší účinky.

V průběhu léčby vyžaduje velmi pečlivé hematologické monitorování. Kompletní krevní obraz je doporučeno provést další den po užití léku. Snížení počtu neutrofilů o 25% je důvodem pro přerušení. Jak již bylo uvedeno, v agranulocytóza vysazení léku vede k normalizaci krve po dobu 7-14 dní. Pro prevenci infekčních komplikací je účelné jmenovat antibiotika. Použití vysokých dávek HA a krevní transfuze se nedoporučuje.

I když absolutní kontraindikace levamisolu neexistuje lék by neměl být používán u pacientů s anamnézou drogové cytopenií u pacientů léčených vysokou (více než 10 mg / den), dávku HA a další základní antirevmatiky.

I přes prokázané účinnosti levamisolu základny v RA, v současné době je lék je zřídka používán v klinické praxi, a to především z důvodu nežádoucích účinků.

Existují zprávy o přípravě tilomizol (3- (p-chlorfenol) thiazol), který je podobný levamisolu v chemické struktury a mechanismy účinku, ale méně toxické. V pokusech in vitro bylo prokázáno, že zvyšuje tilomizol proliferace lymfocytů, syntézu IL-2 a IF-y lymfocyty (C. M. Rogers a kol., 1985- S. C. Gilman et al., 1987). Dále tilomizol potlačuje rozvoj artritidy vyvolané kolagenem, snižuje otoky kloubů a inhibuje tvorbu eroze v adjuvantní artritidy (S. G. Gilman a kol., 1987). Předběžná data získaná ve fázi I a II klinických zkoušek dokládá účinnost léčiva u RA.

Další léky, které mají v blízkosti levamisol biologickou aktivitou je imutiol (diethyidithiocarbamate, DTC), stejně jako disulfiram (disulfiram), který je prekurzorem DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Imutiol indukuje zrání T-lymfocytů z "nulový" buňky, zvyšuje imunitní odezvu stimulované antigeny a mitogeny, zvyšuje syntézu IL-2, NK-buněk aktivitu, atd. (G. RENOX a M. RENOX, 1977- 1980- V. Churg, 1986- G. Renoux, 1980).

Dále imutiol chelatační činidlo těžkých kovů, vykazuje protinádorové, antifungální a antibakteriální aktivitu. C. F. Corke et al. (1986) provedla otevřenou 6-měsíční studie na imutiola účinnost (250 mg / den) při léčbě 12 pacientů s RA. Na pozadí léčby bylo snížení indexu kloubní a závažnosti bolesti, včetně 1 refrakterní pacienta, penicilamin a chlorambucil. Během léčby došlo ke zvýšení o SDZ + T lymfocytů a normalizace snižuje poměr CD4 + / CD8 + T-lymfocytů.

Imunomodulační aktivita se projevuje ve schopnosti v závislosti na dávce inhibici chemotaxe neutrofilů a lymfocytů inhibovat proliferativní odpověď při mitogeny stimulovány rostlin v jiných derivátů imidazolu. Některé z těchto léků, jako je například cimetidin (H. Permin et al., 1981), fenytoin (KA Grindulis et al., 1986), metronidazol (JA Harkness et al., 1982- DAS Marshal et al., 1992), fenflyumizol (K. Christensen, 1986) imidazol-2-hydroxybenzoát (M. Fumagalli et al., 1986), tiflamizol (NR Ackerman a kol., 1985), klotrimazol (R. Wyburn-Mason, 1976- JA Wotjulewski kol ., 1980- WB Dennison et al., 1990) byly použity k léčení pacientů s RA.

Avšak účinnost těchto léčiv prokázat pouze v otevřených studiích nebo v samostatných klinických pozorování a nebyla potvrzena v kontrolovaných studiích. Důležitým faktorem omezení užívání těchto léků u RA, je vysoký výskyt vedlejších účinků při dlouhodobém podávání.

EL Nasonov

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné