Základní protizánětlivé léky

Video: potraviny a léky. Nebezpečná spojka (NSAID)

Ačkoliv etiologie většiny zánětlivých revmatických onemocnění zůstává neznámá, základní mechanismy patogeneze mnohé z nich byly studovány v detailu. To bylo základem pro vývoj základní koncepci protizánětlivé (nebo "patogenní") Terapie.

Mezi báze (spolu s glukokortikoidy) zahrnují velké množství různorodého chemickou strukturou a farmakologickými vlastnostmi léků: aminohinolinovogo deriváty, soli zlata, sulfasalazin. methotrexát. leflunomid, cyklosporin A, tsitotoksiki (cyklofosfamid, chlorambucil, azathioprin) atd. Jejich podíl schopnost ve větší či menší míře a různými mechanismy inhibovat zánět a / nebo abnormální aktivaci imunitního systému. Nicméně, většina z těchto léků nebyly vyvinuty pro léčbu revmatických a onkologických onemocnění nebo pro potřeby transplantace.

K dnešnímu dni, obecný pojem protizánětlivé terapie určena především pro RA. Ve stejné době, mnoho léků v této skupině jsou široce používány jako základní nebo pomocné látky pro léčbu jiných zánětlivých revmatických onemocnění (tabulka. 16)

Tabulka 16: Indikace k užívání protizánětlivých léků

Aminohinolinovogo rozpustí v terapeutických dávkách, může být klinicky významné protizánětlivé, imunomodulační, fotoprotektivny, antioxidant, antimikrobiální, antiproliferační, antiagregační, hypolipidemické a hypoglykemické účinky.

Jako slabé báze, při neutrálním pH, které difundují do cytoplazmy makrofágů kyselých vakuol kde protoniruyutsn a způsobí zvýšení pH. Na druhé straně, zvýšení pH potlačuje zpracování intracytoplazmatické antigeny a prezentaci makrofágy, dává recyklace receptorů a sekreci proteinů. To vše dohromady vede ke snížené produkci cytokinů a jiných mediátorů zánětu, potlačení syntézy protilátky.

Kromě toho stabilizuje lysozomální membrány, což umožňuje tomuto inhibovat uvolňování lysozomálních enzymů inhibují chemotaxi leukocytů a tvorbu peroxidových radikálů.

Hypolipidemické účinek související s inhibicí proteolýza LDL receptor nebo zvýšení jejich exprese v důsledku inhibice cholesterolu eorirov internalizoannyh hydrolýzy.

Cytotoxické látky se liší od jiných drog schopnosti indukovat nevratnému poškození buněk. Pro léčbu revmatických onemocnění používaných cytostatik tří hlavních tříd:
alkylační činidla (cyklofosfamid, chlorambucil),
analogy purinu (azathioprin),
antagonisté kyseliny listové (metotrexát).

Nicméně, tato v nízkých dávkách nemá žádné zjevné cytotoxickou aktivitu.

Cyklofosfamid nativní molekula nemá žádnou biologickou aktivitu. Tvorba aktivních metabolitů v játrech oxidací v hladkém endoplazmatickém retikulu. Na rozdíl od chlorambucil cyklofosfamidu molekula vykazuje biologickou aktivitu v jejich přirozené formě, aniž by biotransformací v játrech.

Aktivní formy obou léčiv má dva polyfunkční chlorethyl skupiny tvořící reaktivní ionty, čímž se látka váže na thiolovou skupinu, amino, srosfatnymi, hydroxylové a karboxylové skupiny různých molekul. Tato reakce určuje kapacitu alkylační činidla způsobují zesítění DNA, RNA a některé proteiny. Například zesítění dvě vlákna molekuly DNA probíhá mezi dvojicemi sousedních guaninu bází, což má za následek narušení replikace DNA a translaci a buněčné smrti.

Cyklofosfamid má schopnost ovlivňovat jednotlivé fáze buněčné a humorální imunitní odpovědi. To způsobuje:
absolutní T a B lymfopenie preferenčním eliminaci B-lymfocytů;
blaettransformatsii potlačení lymfocytů v reakci na antigenní ale ne mitogenní podněty;
inhibice syntézy protilátek a přecitlivělost oddáleného typu kůže;
snížení imunoglobulinů, vývoj hypogamaglobulinémie;
inhibice funkční aktivity in vitro B-lymfocytů. Spolu s imunosupresí popsány imunostimulační efekt tsiklofos famida spojené předpokládá, s různou citlivostí T a B lymfocyty vystavené PM

cyklofosfamid účinky na imunitní systém do určité míry záviset na konkrétní léčby. Například dlouhý chronické podávání nízkých dávek, že je stále způsobuje deprese buněčné imunity, a vysoké dávky přerušované podávání je spojeno především s potlačením humorální imunity.

Cyklofosfamid je dobře absorbován v gastrointestinálním traktu, má minimální kapacitu protein vázající. Aktivní a neaktivní metabolity cyklofosfamidu jsou vylučovány ledvinami. T1 / 2 je přibližně 7 h, maximální koncentrace v séru je dosaženo během 1 hodiny po podání. Renální dysfunkce může vést ke zvýšení imunosupresivní aktivity a toxických léčiv. Aktivní metabolity cyklofosfamidu vliv na všechny rychle se dělící buňky, zejména v S-fázi buněčného cyklu. Jedním z důležitých metabolit cyklofosfamidu je akrolein, který je příčinou vzniku toxického poškození močového měchýře.

Chlorambucil se podává perorálně v důsledku rychlého hydrolýzy při intravenózním podání má nízkou stabilitu léčiva. Při perorálním chlorambucil velmi rychle absorbuje a dosahuje maximální koncentrace v plazmě po 1 hodině a odstraněny po dobu 1,5 hodiny. Hlavním metabolitem je chlorambucil-fenyl octovou hořčice s vysokou alkylační aktivitu.

I když mechanismy působení soli zlata, nejsou zcela jasné, jsou uvedeny údaje o vlivu krizoteralii na řadě procesů souvisejících imunopatogeneze RA spojené s aktivaci T a B lymfocytů, syntéza "prozánětlivý" cytokiny a zvyšuje funkční aktivitu neutrofilů a monocytů.

Molekulární mechanismy působení soli zlata, spojených s inhibici aktivace faktoru jaderné transkripce (NF-kV) regulaci genové exprese "prozánětlivý" cytokinů fosfolipázu C (spojené s membránou enzym zapojený do aktavatsionnogo přenosu signálu v neutrofilech), tlak na "prezentace" antigeny a tím narušuje tvorbu hlavního histokompatibilního komplexu třídy II s nějakou peptidových fragmentů.

Tyto mechanismy jsou základem mnoha protizánětlivé a imunomodulační účinky pozorované při léčbě pacientů s RA soli zlata.

po jedné i / m hladiny léku v séru dosahuje maximální koncentrace po 2 hodinách, TS je 7 dní;
6-8 týdnů po týdenním podávání koncentrace zlata v séru dosahuje plató na úrovni 300 400 mg / dl;
při podání 50 mg během 3-4 týdnů jako udržovací dávka, koncentrace zlata v séru je 75 až 125 mg / dl;
asi 40% m / zlata se rychle vylučuje z těla: 70% - v moči,
zádržný poměr zlata v těle je závislá na mnoha faktorech, včetně dávky, frekvence a dávkové formě. U pacientů, kteří dostávali týdně injekce, tělo je odloženo o 60%, a každý měsíc - jen 20%.

U lidí, nejaktivnější soli zlata se hromadí v ledvinách, nadledvinách a retikuloendoteliálního systému. Uvnitř zlata solné buňky jsou lokalizovány v jádře mitochondrií a lysosomů. Synoviální tekutině zlatá vrstva je přibližně 50% koncentrace v séru. Nicméně, během krizoterapii zlata je lokalizována převážně v synoviální membrány se aktivněji zánět (2,5 krát vyšší), než v noninflamed sinovume.

Klinická účinnost krnzoterapii nekorelují s hladinou zlata v krvi. Nicméně, vývoj toxických reakcí spojené se zvýšením úrovně Gold ve vztahu k obecné úrovni zlata.
Mechanismy působení základních léků, jsou shrnuty v tabulce 17.

Tabulka 17. Základní mechanismy účinku protizánětlivých léků

YB Belousov

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné