Onkologiya-

MA Volkova

Ruský onkologické vědecké centrum pojmenované po NN RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) - nejběžnější typ leykozav země v Evropě a Severní Americe, takže klinické příznaky kartinai její průběh dávno dobře prostudován. Současně vremyaotsutstvie potřebných metodologických přístupů k dlouhého léta umožňuje pokusy rozluštit biologické suschnostzabolevaniya. Nástup moderních cytogenetických, immunologicheskihi molekulárně biologických technik způsobila explozi zájmu o izucheniyuHLL, a nyní toto onemocnění je věnována naibolsheekolichestvo výzkum v oblasti hematologie.

V posledních letech, přístupy k léčbě CLL izmenilis.Eti radikální změny jsou způsobeny nejen vzhled nové, účinnější než ty předchozí, terapií, ale významné pokroky v ponimaniibiologii nemoci, která byla realizována v přidělování nových prognosticheskihkriteriev vzaty v úvahu v současné době při určování potřebné intenzity terapie.

Za prvé, bylo prokázáno, že myšlenka na CLL jako neobyknovennovariabelnom klinických projevů a průběhu zabolevaniine zcela nepravdivé a způsobil nevozmozhnostyuvo mnoha případech nemá imunologický výzkum differentsirovathronichesky lymfatická leukémie a lymfomu s nízkým stupněm zlokachestvennostis leukemization. Podle moderního pojetí, nashedshimotrazhenie v posledních klasifikací (Real, WHO), CLL otnositsyak onemocnění periferních orgánů imunitního systému. Morfologicheskimsubstratom CLL je klon lymfocytů CD5 + B (s imunofenotipomCD5 +, CD19 +, CD20 +, CD23 +, slabá exprese CD22 a poverhnostnyhimmunoglobulinov, FMC7-), podobně jako normální CD5 + B-limfotsitammantiynoy zóně sekundárních folikulů z lymfatických uzlin zapojených do nezavisimomot T lymfocytů imunitní odpovědi (1 2). Bylo zjištěno, že forma imeetsyadva CLL: asi polovina morfologická substratomzabolevaniya jsou B lymfocyty, nesplnil s antigenome proto mají příznaky somatických mutací v genech variabelnoychasti těžkého řetězce imunoglobulinu (VH genu), tak zvaných"naivní" lymfocyty, v druhé polovině případů CLL lymfocytů mají patologické známky genových mutací VH, mají vstrechaliss antigen, pod jehož vlivem jejich diferenciace proshlizarodyshevy centru sekundárních folikulů a lymfatických uzlin prevratilisv "paměťové buňky", Četné práce ukázaly, že CLL, které jsou morfologický substrát "naivní"lymfocyty, má více agresivní průběh a je třeba boleeintensivnoy terapii než z CLL "paměťové buňky"(3, 4).

Po dlouhou dobu se předpokládalo, že v CLL žádné chromozomálních aberací, a z tohoto důvodu se někteří autoři onemocnění rastsenivaloskak nezhoubný nádor. Vzhled cytogenetických metod, aby bylo možné analyzovat karyotyp nedělících se buněk (FISH), odhalil změny karyotyp boleechem leukemické buňky v 80% pacientů, i když je stále ještě není nalezen gen nebo geny, změny, které jsou zodpovědné za vznik CLL. Naiboleechasto vyskytující a prognosticky významné byly deletsiyadlinnogo raménku chromozomu 13 (13q-), trisomie chromozomu 12, deletsiyadlinnogo raménku chromozomu 11 (11q-) a vypuštění krátkého ramene hromosomy17 (17p-). Porovnání chromozomálních aberací u kterých byly zjištěny techeniembolezni a odpovědí na terapii u 325 pacientů ukázaly, že izmeneniyakariotipa jsou nezávislý prognostický faktor při etom13q- když tato anomálie je jediný stát predveschaetstabilnoe nebo zpomalit průběh onemocnění a blagopriyatnyyotvet na terapii (medián - 133 měsíců ., více Chem v pacientů s normálním karyotypem -. 111 měsíců), zatímco zbytek vremyakak aberace, zejména predveschayutbystroe progrese 11q- a 17p- a odolností proti . Terapie (.. Vyzhivaemostibolnyh mediány s trizomií 12 - 114 měsíců, 11q- 79mes, 17p- 32 měsíců) Srovnání chromozomálních aberací se stavem mutace IgVHgena nalezených jasnou korelaci: 13q- statisticky znachimochasche vyskytují u pacientů s mutacemi v genu IgVH zatímco kak11q - 17p- a s vysokou spolehlivostí při otsutstviitakih více mutací (5). Dřívější práce bylo prokázáno chto11q- spojené s těžkou lymfadenopatií a špatnou prognózou (6). Možná, 17p- je nejnepříznivější anomálie, protože delece chromozómu 17 zajímavém místech, lokalizatsiigena p53 dohlížet na stav buněčných genomai iniciačních apoptózu buněk se změněnou genomu. Když nalichiimutatsii alelické gen, často s CLL, tato vada vnositsvoy přispívá k nepříznivému průběhu nemoci. Při studiu chastotymutatsy gen p53 ve 114 pacientů s CLL bylo prokázáno, že tyto izmeneniyaimeyut místo v 14% případů a více než polovina sluchaevoni bialelického. Doba trvání remise po identichnogolecheniya a celkové přežití významně korocheu pacientů s mutací v genu p53 (doba trvání remise - 4mes, délky života. - 29 měsíců ve skupině s p53 izmeneniyamigena 27 měsíců a 67 měsíců, v uvedeném pořadí, ve skupině bez jakýchkoliv změn ...). pacienti s genu p53 byly rezistentní na změny terapiialkiliruyuschimi činidla fludarabin a (7).

V posledních letech se mnoho studií ukázaly expresi CD38 na lymfocytech neblagopriyatnayarol povrchu. Podrobný analizklinicheskoy vzor a průběh onemocnění u 168 pacientů s CLL ukázaly, že exprese CD38 s vyšší významnosti stupněm korrelirovalas pokročilého stadia onemocnění nebo s rychlým přechodem nachalnoystadii nevýhodnější, který vyžaduje léčbu, špatný otvetomna terapie (80% remise v fludarabin léčené skupině výraz bolnyhbez CD38 a 28,6%, v přítomnosti exprese) a znachitelnohudshey přežití (8 let žil 90,4% pacientů ve skupině CD38i pouze 42,3% ze skupiny, CD38 +), (8).

Již od poloviny 90. let se začaly objevovat na datovém neblagopriyatnoyroli vysoké úrovně laktátdehydrogenázy (LDH), b2-mikroglobulinai rozpustný CD23 - imunitní aktivátor T-lymfocyty. By nastoyaschemuvremeni potvrzují i ​​velké (více než 400 osob) Group bolnyh.Pokazano že hladina LDH nad normální 1,25, střední doba přežití byla 4,4 let v vremyakak na normální úrovni. - 12.6 roky - při koncentraci b2-mikroglobulinabolee 3 mg / l - 4,6 let, méně než - 12,6 let-rastvorimoyCD23 na hladině vyšší než 10 krát vyšší, přežití byla 6,4 let, zatímco nižší úrovni - asi 10 let (9) ,

Nedávné studie také ukazují, nepříznivé prognosticheskayarol zvýšené hladiny thymidinkinázy - buněčnou enzym, který je aktivován v buňce před jeho rozdělení a osuschestvlyaetfosforilirovanie nejen exogenní, ale také endogenní thymidinu, a tím urychlit proces konstrukci DNA. Z tohoto důvodu, je úroveň aktivity kinázy thymidinu odráží proliferaci buněk (10). Issledovaniesoderzhaniya thymidinkinázy v séru pacientů s CLL nachalnoystadii onemocněním ukázaly, že ve skupině s úrovní thymidinu kinazymenee 7 jednotek / l průměrná doba bez známek progrese sostavilo49 měsíců, zatímco u pacientů s vyšší urovnemfermenta - .. Pouze 8 měsíců. (11).

Jedním z nejdůležitějších otázek CLL optimalnogosroka ohledem na zahájení léčby. Na rozdíl od akutní leukémii nebo hronicheskogomieloleykoza u 15-20% pacientů s CLL není nablyudaetsyaprogressirovaniya nemoc na mnoho let. Vzhledem k tomu, velký randomizirovannymiissledovaniyami ukázáno, že časné zahájení léčby není u CLL uvelichivaetprodolzhitelnost život, předpokládá se, že léčba mozhetbyt zpožděný, pokud minimální stabilní kartinapri projevů nemoci (stupeň A podle Binet, poRai 0-I) (12, 13). Indikace pro zahájení léčby, je přítomnost "obschihsimptomov" (Slabost, pocení, úbytek hmotnosti), podverzhennostpovtornym bakteriální infekce, anémie nebo trombocytopenie v důsledku infiltrace kostní dřeně patologický limfotsitamiili autoimunitního procesu, masivní lymfadenopatie nebo splenomegalie vyjádřeno (80% nebo více) infiltraci patologicheskimilimfotsitami kostní dřeně, prudký nárůst počtu krevních lymfocytů (udvoeniemenee než 12 měsíců.), tj. v průběhu stupňů B a C podle Binet, II-IVpo Rai. V posledních letech se většina autorů věří, že lecheniesleduet spustit v dřívějších fázích nepřítomnosti nebo slaboyvyrazhennosti tyto příznaky, ale v přítomnosti chudých prognostických znamení ukazannyhranee - kompleksnyehromosomnye aberace nebo detekci 11q- nebo 17p-, nemutirovavshegogena IgVH přítomnost, což je výraz CD38, vysokou úroveň LDH , syvorotochnoytimidin kinázy, b2-mikroglobulinu nebo rozpustný CD23.

Již více než 40 let, lékem volby u CLL byl chlorambucil (leykeran, hlorbutin). Chlorambucil jako jediné činidlo nebo c kombinaci s prednisonem povolené téměř ve všech pacientů dobitsyasnizheniya bílých krvinek, a používat jej pro první priznakahprogressirovaniya onemocnění u některých pacientů po dobu několika let sderzhivaloeto progrese. Vzhledem k tomu, obrovský počet pacientů s pomocí chlorambucil, jeho kombinace s prednisonem poyavivshihsyapozdney a další alkylační činidla (cyklofosfamid, degranol, DIPINu, fotrin) byli schopni získat pouze částečné remise (byl získán pouze několik studií malá kolichestvoneprodolzhitelnyh kompletní remise) v 70-80s lecheniyaHLL byly použity pro tento režim, který byl vypracován na základě alkiliruyuschihpreparatov a stát "zlatý standard" v terapiilimfom - COP, kotleta, CAP a LVPP, M-2, vařit. Primeneniekombinirovannoy terapie, podle některých zpráv, několik uvelichilochislo ČR v CLL, ale náhodně issledovaniyane ukázala významný přínos v trvání bezretsidivnogoperioda a celkové přežití pomocí kombinirovannoyterapii srovnání s léčbou chlorambucilem a prednisonem podle údajů ECOG, frekvenci úplné remisi onemocnění v léčbě vysokého dozamihlorambutsila - 23 % při kombinované terapii - celkové přežití 3,9 let, 25%, i4,8 prodolzhitelnostbezretsidivnogo dobu 1,9 až 2 roky v tomto pořadí (14). To dalo důvod se domnívat, že himioterapiyane vedlo ke zvýšení průměrné délky života pacientů s CLL vtechenie tři dekády (60-90 let), a některé jeho uvelichenieza tuto lhůtu vzhledem k účinnější léčbě infekcí jsou nejčastější a závažné komplikace a hlavní prichinoysmerti CLL.

Na začátku 90. let došlo k události v léčbě CLL, pojmenovaný"mírové revoluce" a výrazně měnit dostupné výsledky: tam purinové analogy, které umožnily, aby se první krok vuvelichenii délku života u pacientů s CLL suschestvennomuuvelicheniyu vzhledem k počtu a trvání kompletní remise. Z této série trehpreparatov (fludarabin, pentostatin a kladribinu) naibolshuyueffektivnost prokázána v CLL fludarabin. Tím nastoyaschemuvremeni fludarabin je považován za účinný lék vterapii CLL, poskytuje až 80% odrazivost (30% - kompletní) u dříve neléčených pacientů, stejné množství dříve léčených alkiliruyuschimipreparatami a citlivé na nich, a 35-40% nechuvstvitelnyhk alkylační léky (15 , 16). Dvě velké randomizirovannyhissledovaniyah (CLGB, SWOG, ECOG, NCIC-CTG), která zahrnovala 544 pacientů bylo prokázáno, že vysoce statisticky významný přínos ve srovnání s chlorambucil flyudarabinapo: 70% remise, z nichž 27% z celkové doby trvání bez recidivy dobu 32 měsíců. v léčené fludarabin, 47%, 3%, a 18 měsíců. v tomto pořadí, ve skupině, která dostávala chlorambucil (17). Podobné výsledky byly získány v kooperativnoygruppoy francouzské studii zahrnující 695 pacientů s sravneniieffektivnosti fludarabin, CHOP a CAP: 81%, 77% a 66%, z nichž remissiysootvetstvenno celkem 37%, 28% a 13% (p = 0,0001) (18 ) .Tyto studie ukázaly, že účinnost fludarabin účinností HLLprevoskhodit nejen oddělených formulacích, ale ivseh polychemoterapie známé systémy, účinek flyudarabinau dříve léčených pacientů se rovná nebo je dokonce vyšší než účinek jiných primárních preparatovu nemocných pacientů. Kromě intravenózní formaflyudarabina k dispozici pro požití. V současné době koná sravnitelnyeissledovaniya ověřit, zda uvelichenieprodolzhitelnosti života u pacientů léčených fludarabinem obdržel, ale uzhepokazano té odpuštění po fludarabinu přetrvávat déle chemposle chlorambucil.

Snaha o zlepšení dosaženo fludarabin rezultatyprivelo kombinacím fludarabinu s jinými léky. Sovmestnoeprimenenie fludarabin a chlorambucil nevykazoval vyšší účinnost než monoterapie fludarabinem a příčin delší mielosupressiyu.Vysoko účinná se ukázala kombinace fludarabinu s mitoxantron (77% remise, z toho 20% - kompletní) (19), epirubicin (92% remise, 40% - celkem ) (20) a cyklofosfamid (88-100% remise, 35-50% -Kompletní) (21). Přidání kombinaci fludarabinu s tsiklofosfanomG-CSF, který umožnil zkrácením doby mielosupressiiisklyuchit stimulované prodloužení intervalů mezi předmětů, dalovozmozhnost obdrží 100% odrazivost - 47% kompletní a 53% částečné (22).

V současné době charakterizované aktivní vyhledávání biologicheskihpreparatov pro léčbu CLL. Interferona rozsáhle studován vykazovala pouze slabou a krátkou účinnost není zesilující účinek a neudliniv fludarabin (23, 24).

V pozdní 80 - počátku 90-tých let první zprávy obispolzovanii monoklonálních protilátek v léčbě CLL. Nalézt klinické použití nastoyaschemuvremeni dva léky: Rituximab (přípravku MabThera) a CAMPATH-1H. Rituximab - humanizovaná monoklonalnyeantitela CD20 antigen, který je exprimován na poverhnostivseh lidských B-lymfocytů, včetně patologicheskihV lymfocytů v lymfomů a CLL. Rituximab účinnost v HLLokazalas výrazně nižší než v lymfomů, které by mohly být vysvětlen nižší hustotou CD20 na lymfocytech bolnyhHLL. Při použití v lymfomů obvykle účinná dávka 375 mg / m 2, je možné pouze 10-15% pacientů s CLL na dosažení částečného remissii.Odnako po 4 týdnech léčby v dávkách 500-825 mg / m2 účinku dostigaetsyau 22% pacientů, 1000-1500 mg / m2 - y 43%, 2250 mg / m2 - 75% (25).

Vysoce účinná se ukázala kombinace anti-CD20 protilátky s cyklofosfamidem flyudarabinomi: remise získá ve 93% dříve neléčených pacientů, včetně 60% - kompletní (26). U dříve neléčených pacientů, tomchisle odolný vůči alkylační činidla a / nebo fludarabin, effektdostignut na 70%, bylo získáno 14% pacientů s úplnou remisí (27). Na malý, ale první v našich zkušeností zemí, můžeme podtverditvysokuyu účinnost této kombinace - efekt 85% (57% polnyhi 28% částečných odpovědí) u pacientů s negativním prognostickým priznakamilibo refrakterní na předchozí léčbu. Vysoká účinnost je pravděpodobně kvůli synergické působení flyudarabinai Rituximab: konečný akční účinek Rituximab je vkomplement závislá na lyži buněk, které doplňují fludarabin potlačuje ekspressiyuingibitorov CD55 a CD46, a tím přispět boleeaktivnomu protilátky kroky (28). V nedávných studiích byloobnaruzheno tohoto interferonu A v CLL zvyšuje expresi mnogihantigenov na povrchu B-buněk, včetně CD20. Etoobuslovlivaet větší antitelamik vázající antigen s ním (29). Možná kombinace Rituximab interferonem okazhetsyaperspektivnym.

Campath-1H - humanizované protilátky k antigenu CD52, kotoryyekspressirovan ve všech B a T lymfocytů, a to jak zdravé a bolnyhHLL. Klinické studie ukázaly, že účinnost léčiva, a to i u pacientů, kteří jsou refrakterní na všechny předchozí terapii, chislek fludarabin (33% částečné remise průměrné prodolzhitelnostyu12,4 měsíců.) (30). První výsledky použití kombinace Campath-1Hi fludarabin pro zpracování žárovzdorných pacientů ukázalo vysokuyueffektivnost: remise získá téměř u všech pacientů, včetně úplné (31). Bohužel, zacházení s monoklonální antitelamisopryazheno s řadou vedlejších účinků zahrnují horečku, zimnici, často dušnost a pokles krevního tlaku, kotoryechasto doprovázet první podávání léčiv, zejména v bolnyhs vysoké leukocytóza, protože uvolňování cytokinů, zejména interleukinu 6 (IL-6 ) a opuholialfa nekrotizujícího faktoru (TNF-a), během rozpadu lymfocytů (32). Neméně závažným yavlyaetsyarezkoe z imunosuprese a rozvoj závažných infekcí v svyazis účinku protilátek na normálních lymfocytů. Proto léčba protilátkami, zejména Campath-1H, které mají být v kombinaci s antibakteriálními a protivovirusnoyterapiey.

Transplantace kostní dřeně nebo periferních kmenových kletokpri CLL není tak rozšířené jako v drugihleykozah, vzhledem k pokročilému věku většiny pacientů chybí ichastym uzavřeno sourozence. Aby však bylo možné nastoyaschemuvremeni to dělalo více než 400 transplantací. Alogenní transplantatsiyaschitaetsya ukázáno u pacientů do 55 let a výše uvedené znaky neblagopriyatnymiprognosticheskimi pacienti do 65 let s priznakovplohogo prognózou ukazuje autologní transplantaci, a bolnymdo 75 let - non-myeloablativní transplantaci režimy konditsionirovaniya.Polnye remise dosaženo po transplantaci, mají tendenci být PCR-negativní, a zůstat i během mnogihlet (33).

Nové léčby ve spojení s úspěchem antibiotika, protiplísňové a antivirové léčby vedl k chtoesli v 80. letech 10 a více let žije pouze 30% pacientů s CLL, B90 je - 50%, nyní tento podíl zvýšil na 60 ,

Další terapeutická směry nová vyhledávání v první řadě uvést radioimunoterapii - příprava Zevalin (IDEC-Y2B8), což je sloučenina z myší anti-CD20 protilátky ittriem.Prodolzhaetsya nalézt nejefektivnější kombinace léčiv zahrnující fludarabin, zejména pro obtížně standartnoyterapii provedení CLL - a T-prolymfocytární buněk. Pervyeobnadezhivayuschie výsledky byly získány s kombinací fludarabin sguanin-arabinosid (ara-G, 506U78). Studie byla zahájena effektivnostiingibitorov cyklin-dependentní protein kinázy (bryostatin, flavopiridol, UCN-01), inhibitory farnesyltransferázy, drogy, jejichž cílem je podavlenieangiogeneza (thalidomid, SU5416). Ve fázi laboratorní izucheniyanahodyatsya práce na vytvoření anti-idiotypové vakcíny protivHLL a velmi zajímavé práce na genové terapii - stimulace immunnoyfunktsii zdravých T-lymfocytů namířených proti leykemicheskihV lymfocytů zvyšuje schopnost antigen prezentující buněk transdukce ligand CD40 CD 154 c adenovirusnymvektorom. Tyto studie naznačují možnost narození blizhayshembuduschem patogenetické léčby CLL.

Reference:

1. F. Caligaris-Cappio et al. Směrem k lepší understandingof biologii B-chronické lymfocytární leukémie. Šestý Meetingof Evropské hematologické asociace, Frankfurt, Německo, 21-24June 2001, vzdělávací knihy, pp. 102-106.

2. P. Youinou et al. CD5 exprese v lidských B-buněk population.Immunol Today. 1999,20, 312-316.

3. T. J. Hamblin et al. Nemutované igv (H) geny jsou associatedwith agresivnější formou chronické lymfatické leukémie. Blood1999, 94, 1848-1854.

4. R. N. Damle a kol. Igv stavového genové mutace CD38 expressionas nové prognostické indikátory v chronické lymfocytární leukemia.Blood 1999, 94, 1840-1847.

5. H. Dohner et al. Klasifikace nebezpečí chronických lymphocyticleukemia založený na genetice. Šestý Zasedání Evropské HematologyAssociation, Frankfurtu nad Mohanem, Německo, 21-24 června 2001 Educationalbook, pp. 107-109.

6. H. Dohner et al. 11q delece identifikovat nové podskupiny B-cellchronic lymfocytární leukémií vyznačuje rozsáhlou nodalinvolvement a horší prognózou. Blood 1997, 89, 2516-2522.

7. A. Roeber et al. P53 aberace v B-CLL předpovědět survivaland jsou spojeny s rezistencí in vivo na terapii. Blood 2000,96, 175b, abstr. 4463.

8. G. Del Poeta a kol. CD38 exprese identifikuje dva distinctprognostic podmnožiny v B-chronickou lymfocytární leukémií, Blood 2000,96, 366a, abstr. 1584.

9. B. Desablens et al. Prognostické faktory mezi 477 patientswith stupeň A s B-CLL. Leukémie 2000 k vytvrzení, program andabstract kniha, str. 62, abstr. P068.

10. A. B. Pardee. G1 události a regulace buněčného proliferation.Science 1989 246,603-608.

11. M. Hallek et al. Zvýšené sérové ​​hladiny thymidinkinázy identifya podskupina s vysokým rizikem progrese onemocnění v časné, non-smoulderingchronic lymfocytární leukémie. Blood 1999 93,1732-1737.

12. G. Digiero a kol. Clorambucil v indolentním chronické lymphocyticleukemia. N Engl J Med 1998, 338, 1506-1514.

13. Možnosti Chemoterapeutické v indolentní chronické lymphocyticleukemia: meta-analýza randomizovaných studií. J Natl CancerInst 1999, 91, 861-868.

14. B. Raphael a kol. Srovnání chlorambucilu a prednisoneversus cyklofosfamid, vinkristin a prednison jako initialtreatment chronické lymfocytární leukémie: Dlouhodobé sledování upof Eastern Cooperative Oncology Group randomizovaných klinických trial.J Clin Oncol 1991, 9, 770-776.

15. M. Keating. Fludarabin fosfát v léčbě chroniclymphocytic leukémie. Semin Oncol 1990, 17, 49 - 62.

16. M. Keating a kol. Fludarabin: Nový prostředek s označeného cytoreductiveactivity v neléčené chronické lymfocytární leukémie. J Clin Oncol1991, 9,44-49.

17. K. Rai a kol. Randomizovaná porovnání fludarabin andchlorambucil pro pacienta s dosud neléčeným chronickou lymphocyticleukemia. Blood 1996, 88, p141a, abstr. 552.

18. M. Leporrier a kol. Randomizovaná porovnání fludarabin, CAP a CHOP v 695 dosud neléčených stupni B a C CLL. HematolCell Ther 1997, 39, S58-59.

19. S. O`brien, klinické výzvy, chronické lymfocytární leukemia.Semin Oncol 1998, 35, suppl. 3, 22 - 26.

20. M. Rummel et al. Fludarabin a epirubicin v treatmentof chronické lymfocytární leukémie, německá multicentrická fáze IIstudy. Ann Oncol 1999,10,183-188.

21. I. Flinn a kol. Fludarabin a cyklofosfamid: od A highlyactive a dobře snášena režim u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií previouslyuntreated. Blood 1998, 92, dodatek 1, str. 104a, abstr. 424.

22. I. Flinn a kol. Fludarabin a cyklofosfamid s filgrastimsupport u pacientů s dříve neléčených indolentní lymphoidmalignancies. Blood 2000, 96, 71-75.

23. M. O`Connel et al. Klinická studie rekombinantního leukocyteA interferonu jako počáteční terapie u chronické lymfocytární leukemia.ECOG pilotní studie. J Clin Oncol 1986,4,128-136.

24. S. O`brien et al. Udržovací terapie interferonem pro patientswith chronické lymfocytární leukémie v remisi po fludarabine.Blood 1995, 86, 1296-1300.

25. S. O`brien. Vznikající Role monoklonálních protilátek inCLL. Leukémie 2000 k vyléčení, programu a abstraktní knihy, str. 28. abstr. S31.

26. M. Keating a kol. Kombinační terapie v CLL. Leukémie 2000towards Cure, program a Abstract Book, str. 26. abstr. S25.

27. G. Garcia-Manero a kol. Kombinace fludarabin, cyclophosphamideand Rituximab u dříve léčených pacientů s chronickým lymphocyticleukemia. Blood 2000, 96, s. 757a, abstr. 3275.

28. Y. M. Xiao et al. Fludarabin synergie s proti CD20 monoclonalantibody rituximabem v komplementem zprostředkované buněčné lýze. HematologyJournal 2000 v1, suppl1, abstrakty pro 5. ročník Meetingof Evropské hematologické asociace, Birmingham, Velká Británie, 24-28June 2000, str. 63, abstr. 240.

29. P. Venugopal et al. Interferon-a může rozšířit multipleantigens na povrchu lymfoproliferativních poruch thatcan být cílené použití monoklonálních protilátek. Blood 2000, 96, p.279a, abstr. 1281.

30. K. Rai a kol. Campath-1H je účinným záchrana therapyfor pacientů s CLL fludarabin selhání. Výsledky trial.Blood fáze II 2000, 96, p.163a, abstr. 703.

31. B. Kennedy a kol. Campath-1H fludarabinem: nová, highlyactive kombinaci ve refrakterní CLL. Blood 2000, 96, s. 289b, abstr. 4991.

32. U. Winkler a kol. syndrom cytokinů uvolňováním u pacientů, přičemž B-buněčnou chronickou lymfocytární leukémie a vysoce lymfocytů countsafter léčba anti-CD20 monoklonální protilátky. Blood 1999,94, 2217-2224.

33. M. Michallet et al. HLA-identický sourozenec kostní dřeně transplantationin mladších pacientů s chronickou lymfocytární leukémií. EuropeanGroup pro krve a kostní dřeně transplantace a transplantační Registry InternationalBone Marrow, Ann Intern Med 1996, 124, 311-315.