Syntéza a sekrece hormonů štítné žlázy metabolismu

Folikulárních buněk štítné žlázy syntetizovat velký prekurzorový protein hormony (thyroglobulinovými), získaných z krve a hromadí jodid a exprimují receptory na svém povrchu, které se váží hormon stimulující štítnou žlázu (thyrotropin, TSH), který stimuluje funkci růst a biosyntetické thyrocytes.

Video: Metabolické dietní

Syntéza a sekrece hormonů štítné žlázy

Syntéza t₄ a T₃ štítné žlázy prochází šest hlavních kroků:

1. aktivní transport I^- přes bazální membránu do buňky (záchvatů);
2. jodid oxidace a jodace tyrosinu v thyreoglobulinu molekuly (organifikaci);
3. spojení dvou jodovaných tyrosinových zbytků pro vytvoření iodothyronines T₃ a T₄ (Kondenzace);
4. proteolýza tyreoglobulin výnos iodotyrosines volné a iodothyronines v krvi;
5. deiodination z iodothyronines v thyrocytes znovu volný jodid;
6. intracelulární 5`-deiodination T₄ za vzniku T₃.

Pro syntézu hormonů štítné žlázy vyžaduje přítomnost Nys funkčně aktivní molekuly, thyroglobulinovou a štítné žlázy peroxidázou (TPO).

tyreoglobulin
Thyroglobulin je velký glykoprotein složený ze dvou podjednotek, z nichž každá se skládá z 5496 aminokyselinových zbytků. V thyreoglobulinu molekula obsahuje asi 140 tyrosinových zbytků, ale pouze čtyři z nich jsou uspořádány tak, že mohou být převedeny na hormony. Jód Obsah thyroglobulinu se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 1% hmotnostních. V thyroglobulin, obsahujícím 0,5% jodu, zde jsou tři molekuly T₄ a jedna molekula T₃.
Thyroglobulin gen, který se nachází na dlouhém rameni chromozomu 8, se skládá z přibližně 8500 nukleotidů a kóduje monomer prekurzorový protein, který obsahuje signální peptid 19 aminokyselin. Exprese genu je regulována thyreoglobulinu TTG. Po thyreoglobulinu translace mRNA v drsné endoplazmatické retikulum (RER) vytvořeného proteinu vstupuje do Golgiho aparátu, kde dochází k jeho glykosylaci a dimery ekzotsitoznye balí do lahviček. Potom se tyto váčky fúzovat s apikální membráně buněk, a thyreoglobulinu se uvolní do lumen folikulu. Na rozhraní apikální membrány koloidu nastane a jodace tyrosinu v thyreoglobulinu molekule.

štítná žláza peroxidáza
TPO membránu vázaný glykoprotein (molekulová hmotnost 102 kDa), který obsahuje heme skupinu, katalyzuje oxidaci jodidu nebo jodu s kovalentní vazba tyrosylových zbytků thyreoglobulinu. TTG TPO gen zesiluje expresi. Syntetizovaný TPO rozšiřuje SHARE nádrž součástí ekzotsitoznye bubliny (v Golgiho aparátu) a přenesen do apikální buněčné membrány. Zde se na hranici s koloidu, TPO katalyzuje jodaci tyrosylových zbytků thyroglobulin a kondenzace.

transport jodidu
Doprava jodid (T) přes bazální membrány thyrocytes provedených NYS. Vázaný na membránu NYS zásobovány energií iontů gradienty (vyrobeno Na⁺, K⁺ -ATPáza) stanoví koncentrace volného štítné jodidu člověka 30-40 krát větší než jeho koncentrace v plazmě. Za fyziologických podmínek NYS aktivován TSH a patologická (Gravesova nemoc) - protilátky, stimulující receptor TSH. NYS je syntetizován v rakoviny slinných, žaludku a prsu. Proto také mají schopnost koncentrace jodidu. Nicméně, jeho nahromadění v nepřítomnosti těchto žláz zabraňuje organifikatsii- TSH stimuluje činnost NYS není v nich. Velké množství jodidu NYS inhibují aktivitu a expresi jeho gen (metabolismem jodu autoregulace mechanismus). Chloristan NYS také snižuje aktivitu, a proto může být použit v hypertyreózy. NYS přepravuje v thyrocytes nejen jodid, ale pertechnetate (TCO₄^-). Radioaktivní izotop technecia ve formě Tc^99mO₄^- slouží ke skenování štítné žlázy a vyhodnocování jeho absorbující aktivitu.
Na apikální membráně thyrocytes proteinu lokalizuje druhý dopravník jodid - pendrin který nese jodid koloid, kde syntéza hormonů štítné žlázy. Mutace genu pendrina uvolňuje funkci proteinu, způsobit struma syndrom s kongenitální hluchota (Pendredova syndrom).

jodaci tyreoglobulinu
Na hranici s koloidní tireotsitov jodidu se rychle oxiduje peroxidem vodoroda- je tato reakce katalyzovaná TPO. Výsledkem je aktivní forma jodidu, který se připojí tyrosylových zbytků thyreoglobulinu. Nezbytné pro reakci peroxidu vodíku vytvořeného se vší pravděpodobností, působením NADPH oxidasy v přítomnosti vápenatých iontů. Tento proces je také stimulována TSH. TPO je schopen katalyzovat jodaci tyrosylových zbytků v jiných proteinů (například albumin a thyreoglobulinu fragmenty), ale jsou tvořeny aktivní hormony v těchto proteinů.

Kondenzace yodtirozilnyh zbytky thyroglobulinovými
TPO katalyzuje a sdružení yodtirozilnyh zbytky thyroglobulinovými. Předpokládá se, že během tohoto procesu dochází k intramolekulární oxidace dvou jodovaného tyrosinu vzdálenosti od sebe, která je zajištěna terciární a kvartérní struktury thyreoglobulinu. Pak iodotyrosines hinolovy vzniku intermediární ester, štěpení, což vede k objevení se iodothyronines. Kondenzace dvěma zbytky dijodtyrozin (DIT) v molekule je tvořena tyreoglobulin T₄, a DIT kondenzací se zbytkem monojodtyrozin (MIT) - T₃.
Thiomočovinové deriváty - propylthiouracil (PTU) a methimazol karbimazol - jsou kompetitivními inhibitory TPO. Vzhledem ke své schopnosti blokovat syntézu hormonů štítné žlázy, tyto nástroje se používají v léčbě hypertyreózy.

Proteolýza sekrece thyreoglobulinu a hormonu štítné žlázy
Vzniklé bubliny na apikální membráně thyrocytes, vyjme pinocytózou thyroglobulin, a pronikají do buněk. Splynou do lysozomů obsahujících proteolýzy-lytické enzymy. Proteolýza tyreoglobulin vede k uvolnění T4 a T3, stejně jako neaktivní jodovaných tyrosinů, peptidy a jednotlivé aminokyseliny. Biologicky aktivní T4 a T3 jsou přiděleny v krov- DIT a MIT-Deyo diruyutsya a jodid udržel v ucpávce. TSH stimuluje a přebytek jodidu lithného a inhibují sekreci hormonů štítné žlázy. Za normálních thyrocytes z krve se uvolní a malé množství tyreoglobulinu. Když se počet onemocnění štítné žlázy (tyreoiditida, uzlíky štítné žlázy a Gravesova nemoc), jeho koncentrace v séru je značně zvýšena.

Deiodination v thyrocytes
MIT a DIT, vytvořené v průběhu syntézy hormonů štítné žlázy a proteolýze thyreoglobulinu vystaven vnutritireoidnoy deiodinase (NADPH závislé flavoprotein). Tento enzym je přítomen v mitochondriích a mikrosomech a katalyzuje deiodination pouze MIT a DIT, ale ne T₄ nebo T₃. Hlavní část končící jodidu znovu použitý při syntéze hormonů štítné žlázy, ale malé množství je stále prosakuje z thyrocytes do krve.
Štítná žláza je také přítomen 5`-deiodinase, který převádí T₄ v T₃. Je-li aktivován selhání jodid a hypertyreóza tento enzym, což vede ke zvýšení množství vylučovaného T₃ a tím ke zvýšení metabolické účinky hormonů štítné žlázy.

Porušení syntézy a sekrece hormonů štítné žlázy

Nedostatek jódu v dietních a dědičných vad
Důvodem pro nedostatečnou produkci hormonů štítné žlázy může být jak nedostatku jódu ve stravě, a defekty v genech kódujících proteiny, které se podílejí na biosyntéze T₄ a T₃ (Disgormonogenez). Při nízkém obsahu jodu a obecné výrobu pokles hormonů štítné žlázy zvýšení poměru MIT / DIT thyroglobulinu a zvyšuje úměrně vylučován žlázy T₃. Hypotalamus-hypofýza systém reaguje na nedostatek hormonů štítné žlázy zvýšené sekreci TSH. Tím se zvyšuje velikost štítné žlázy (strumy), který může kompenzovat nedostatek hormonů. Pokud však takové kompenzace nedostatečná, se vyvíjí hypotyreózu. U kojenců a malých dětí nedostatek hormonů štítné žlázy může vést k nevratnému poškození nervového a jiných systémů (kretinismu). Specifické dědičné vady syntéza T₄ a T₃ podrobněji v části o netoxické strumy.

Vliv přebytku jódu na hormonu štítné žlázy biosyntézu
Ačkoliv jodidu potřebné pro hormony štítné žlázy, je přebytek inhibuje tři hlavní fáze jejich produktů, zachytit jodidové, jodace thyroglobulinu (efekt Wolff-Chaikoff) a sekreci. Avšak normální štítné žlázy po 10-14 dnech „uniká“ z inhibiční účinky přebytku jodidu. Autoregulační účinky jodid chrání funkci štítné žlázy před účinky krátkodobé výkyvy v příjmu jódu.

} {Modul direkt4

Vliv přebytku jodidu má důležité klinické důsledky, které mohou být základem jódu indukovanou dysfunkcí štítné žlázy, a také umožňuje použití jodidu pro léčení mnoha poruch jeho funkce. Autoimunitní tyreoiditida nebo některé formy dědičné disgormonogeneza štítné žlázy ztrácí schopnost „uniknout“ z pod inhibičního účinku jodidu a přebytku druhý může způsobit hypotyreózu. A naopak, u některých pacientů s polynodulózní strumy, Gravesova nemoc latentní a někdy dokonce v nepřítomnosti počátečních poruch funkce štítné žlázy, zatížení jodid může způsobit hypertyreóza (jod-Basedow jev).

Transport hormonů štítné žlázy

Oba hormony cirkulující v krvi vázán na plazmatické proteiny tvoří. Bez závazků, s nebo bez, tam jsou jen 0,04% T₄ a 0,4% T₃, a tato množství mohou vniknout do cílové buňky. Tři hlavní transportní proteiny pro tyto hormony jsou tyroxin vázající globulin (TBG), transthyretinu (dříve známý jako thyroxin vázání prealbumin - LSPA) a albumin. Vazba na plazmatické proteiny zajišťuje dodání špatně rozpustných ve vodě iodothyronines do tkání, jejich rovnoměrné distribuci v cílových tkáních, jakož i jejich vysoké hladiny v krvi, se stabilní 7-denní t_1/2 plazma.

Thyroxin vázající globulin
TBG je syntetizován v játrech a je rodina glykoprotein serpinů (inhibitory serinové proteázy). Skládá se z jediného polypeptidového řetězce (54 kDa), ke kterému jsou připojeny čtyři sacharidové řetězce, obvykle obsahující asi 10 zbytků kyseliny sialové. Každá molekula TSH obsahuje jedno vazebné místo pro T₄ nebo T₃. Koncentrace TSH v séru je 15-30 mg / ml (280-560 nmol / L). Tento protein má vysokou afinitu pro T₄ a T₃ a váže přítomný v krvi hormonů štítné žlázy asi 70%.
Vazba hormonů štítné žlázy s TSH narušených vrozené defekty jeho syntézy v určitých fyziologických a patologických stavů, jakož i pod vlivem řady léků. selhání TSG dochází s frekvencí 1: 5000, a za určitých etnických a rasových skupin charakteristických konkrétních provedení této patologie. Dědí jako X-spojený recesivní, takže nedostatek TSH mnohem častější u mužů. Navzdory nízké hladiny celkového T₄ a T₃, obsah volných hormonů štítné žlázy zůstávají normální, a to určuje eutyreózních nosiče defektu. Vrozený deficit TBG je často spojeno s vrozeným nedostatkem kortikosteroidy vázajícího globulinu. Ve vzácných případech, vrozená TBG přebytek celkové úrovně v krvi hormonů štítné žlázy zvýšená, ale koncentrace volného T₄ a T₃ Opět platí, že zůstává normální, a vada státní média - štítné žlázy. Těhotenství, estrogen sekretujících nádorů a léčba estrogeny jsou doprovázeny zvýšením obsahu sialové kyseliny na molekulu TSH, která zpomaluje jeho metabolické clearance a způsobuje zvýšenou sérum. V leukocytární proteázy štěpení většiny systémových onemocnění TSH vodováhy snizhaetsya- proteinu a snižuje afinitu k hormonu štítné žlázy. Obě snížení celkové koncentrace hormonu štítné žlázy v těžké nemoci. Některé látky (androgeny, glukokortikoidy, danazol, L-asparagináza), snížení koncentrace TSH v plasmě, zatímco jiné (estrogen, 5-fluoruracil), ji zvýšit. Některé z nich [salicyláty, vysoké dávky fenytoin fenilbu-tazon a furosemid (intravenózní podání)] interaguje s TBG vytlačit T₄ a T₃ z souvislosti s tímto proteinem. Za takových okolností je hypotalamus-hypofýza systém udržuje koncentrace volných hormonů v normálním rozmezí snížením celkového sérum. Zvýšení hladiny volných mastných kyselin pod vlivem heparinu (stimulujícího lipoproteinlipázy) také vede k posunutí hormonů štítné žlázy z vazby s TBG. In vivo se může snížit celkovou úroveň hormonů štítné žlázy v krvi, ale in vitro (např. Při výběru krve skrz kanylu naplněné s heparinem), obsah volného T₄ a T₃ zvyšuje.

Transtyretin (tyroxin vázající prealbumin)
Transthyretin, kulovitá polypeptid s molekulovou hmotností 55 kDa, se skládá ze čtyř identických podjednotek, z nichž každá se skládá ze 127 aminokyselinových zbytků. Váže 10% přítomného krve v T₄. Jeho afinita k T₄ o řád vyšší než T₃. Komplexy hormonů štítné žlázy s transthyretinu rychle disociují, transthyretin, a tudíž zdrojem snadno dostupného T₄. Někdy je dědičná zlepšení afinity proteinu na T₄. V takových případech je úroveň celkového T₄ zvýšen, ale koncentrace volného T₄ To zůstává normální. Euthyroidní hyperthyroxinemia pozorovat také v ektopické výrobě transthyretinu u pacientů s nádory slinivky břišní a játra.

bílkovina
Albumin váže T₄ a T₃ s nižší afinitou než TSH nebo transthyretinu, ale vzhledem k jeho vysoké koncentraci v plazmě je spojena s to až o 15%, hormonů štítné žlázy, přítomných v krvi. Rychlá disociace komplexu T₄ a T₃ albumin, že hlavním zdrojem bílkovin pro bez hormonů tkáně je. Hypoalbuminemie, charakteristický nefrózy nebo cirhóza spojeny s nižší úrovní obecného T₄ a T₃, ale obsah je bez hormonů zůstává normální.

Když disalbuminemicheskoy hyperthyroxinemia familiární (autosomálně dominantní defekt) 25% albuminu mají větší afinitu k T₄. To vede ke zvýšení celkové hladiny testosteronu₄ koncentrace v séru při zachování normálního euthyrosis a volného hormonu. Afinita albuminu na T₃ Ve většině takových případů se nemění. Varianty nevážou albumin, tyroxin analogy jsou používány v mnoha systémech, imunologické stanovení volného T₄ (St.₄) - takže přehled držitelů souvisejících poruch mohou být získány falešně nafouknuté ukazatele hladiny volného hormonu.

Metabolismus hormonů štítné žlázy

Normální štítná žláza vylučuje den, přibližně 100 nM T₄ a přibližně 5 nmol T₃- denní sekrece biologicky neaktivní reverzní T₃ (pT₃) Je menší než 5 nM. Základní množství T₃, přítomný v plazmě tvořené 5`-monodeyodirova-ných vnějšího kroužku T<sub>4</sub> v periferních tkáních, zejména v játrech, ledvinách a kosterním svalu. od T<sub>3</sub> To má vyšší afinitu pro jaderné receptory hormonů štítné žlázy, než T<sub>4</sub>, 5`-monodeyodirova-sada druhých vede k tvorbě hormonu z větší metabolické aktivity. Na druhé straně, 5 vnitřního kroužku deiodination T₄ vede k tvorbě 3,3`, 5`-trijodthyronin nebo pT₃, bez metabolické aktivity.
Tři deiodinase, které katalyzují tyto reakce se liší v jejich lokalizace tkáně, substrátové specifity a aktivity za fyziologických a patologických stavů. Největší počet 5`-deiodinase typu 1 se nacházejí v játrech a ledvinách, a o něco nižší - ve štítné žláze, kosterního a srdečního svalu a jiných tkáních. Enzym obsahuje selenotsisteinovuyu skupinu, která, možná, je jeho aktivní centrum. To 5`-deiodinase typu 1 tvoří hlavní množství T₃ plazma. Aktivita tohoto enzymu se zvyšuje s hypertyreózou a hypotyreóza snížena. PTU thiomočovina derivát (ale ne methimazol) a antiarytmika amiodaron a jodované rentgenové kontrastní látky (např. Sodná sůl kyseliny iopodovoy) inhibují 5`-deiodinase typu 1. Transformace T<sub>4</sub> v T<sub>3</sub> klesá a deficit selenu v potravě.
Enzym 5`-deiodinase typu 2 je exprimován především v mozku a hypofýze a poskytuje konstantní intracelulární T₃ v CNS. Enzym je vysoce citlivý na úrovni T₄ v plazmě a snížení této úrovně je doprovázen rychlým zvýšením koncentrace 5`-deiodinase typu 2 v mozku a hypofýze, a který udržuje účinná koncentrace T<sub>3</sub> v neuronech. Naopak, když je hladina T<sub>4</sub> Obsah plazmy typu 5`-deiodinase 2 se snižuje a mozkové buňky jsou do určité míry chráněn před účinky T₃. To znamená, že hypothalamus a hypofýza reagovat na výkyvy v úrovni T₄ změna plazmatické aktivity 5`-deiodinase typu 2. Aktivita tohoto enzymu v mozku a hypofýze ovlivňuje i pT<sub>3</sub>. Alfa-adrenergní sloučeniny stimulují 5`-deiodinase typu 2 v hnědé tukové tkáni, ale fyziologický význam tohoto účinku není jasný. Placentární choriový membrány a gliové buňky centrálního nervového systému je přítomen 5-deiodinase typu 3, který transformuje T₄ RT₃, a T₃ - v 3,3`-diiodothyronine (T₂). Úroveň typ deiodinase 3 se zvyšuje s hypertyreózou a hypotyreóza snížit, což chrání plod a mozek před nadměrným T₄.
Obecně platí, že deiodinase provést trojí fyziologickou funkci. Za prvé, poskytují příležitost k lokální tkáň, a modulaci intracelulární působení hormonů štítné žlázy. Za druhé, přispívají k adaptaci organismu na měnící se podmínky, jako jsou chronická nebo jod onemocnění deficitem. Za třetí, regulují působení hormonů štítné žlázy v raných fázích vývoje mnohých obratlovců - od obojživelníků pro člověka.
Deiodination podrobena asi 80% T₄35% se převede na T₃ a 45% - do Tádžikistán₃. Zbývající část se inaktivuje, spojující s kyselinou glukuronovou, v játrech a vylučován žlučí, stejně jako (v menší míře) připojením s kyselinou sírovou v játrech nebo ledvinách. Další metabolické deaminace reakci, zahrnují alanin postranního řetězce (což tirouksusnoy deriváty s kyselinami vytvořené s nízkou biologickou aktivitou) dekarboxylace nebo štěpení esterové vazby za vzniku neaktivních sloučenin.

V důsledku všech těchto metabolických transformací denně ztratil asi 10% z celkového počtu (1000 nmol) T₄, je obsažena štítné žlázy, a t_1/2 plazma je 7 dní. T₃ váže na plazmatické proteiny s nižší afinitou, a tedy otáčení probíhá rychleji (t_1/2 plazma - 1 den). celková pT₃ tělo není příliš odlišný od T₃, ale to je aktualizován rychleji (t_1/2 v plazmě pouze 0,2 dní).