Terapie role apoptózy v rozvoji aterosklerózy, ischémie myokardu a serdechnoynedostatochnosti

shrnutí
Zpráva zkoumá roli procesy programmiruemoykletochnoy smrti při vzniku aterosklerózy, ischémie vývoj miokardai srdečního selhání. Selhání vývoj dat, svidetelstvuyuschieo apoptózy v této patologie. Obsuzhdayutsyapuskovye mechanizmy indukci apoptózy kardiomiotsitovi základních způsobů farmakologické korekce.

Video: Patogeneze HSN.Evolyutsiya názory jako základ pro tvorbu nových léčebných postupů. Arutyunov Mr. P. 2013

Úloha apoptózy v rozvoji aterosklerózy, myocardialischemia a srdeční selhání
Storozhakov G. I., Uteshev D.B.

shrnutí

Přezkoumání má za úlohu programované buněčné smrti processesin tvorbu aterosklerózy a ischémie myokardu anddevelopment srdeční nedostatečnosti. Důkazy o selhání Vyvolávání apoptózy v této patologie je zobrazena. Tyto triggermechanisms podkladové indukci apoptózy v cardiomyocytesand hlavních způsobů farmakologické korekce jsou underdiscussion.

Apoptóza nebo programmiruemayakletochnaya smrt, byla poprvé popsána J.Kerr a sotrudnikamiv 1972 [1]. Tento proces je vývojově vyvinut fyziologické, na rozdíl od mechanismu nekrózy buněčné smrti, který reguluje buněčné hmoty a architekturu mnoha tkaney.Izvestny čtyři hlavní charakteristiky apoptózy:

• Redukce objemu apoptotiruyuscheykletki-
• kondenzace a fragmentatsiyahromatina v raných fázích apoptózy s tvorbou tzv nazyvaemyhapoptoticheskih telets-
• apoptotiruyuscheykletki změna membrány, což vede k jeho uznání fagotsitami-
• konjugace apoptozas syntézy aktivního proteinu.

Tak, apoptóza je buněčná smrt obsahující geneticheskuyuili zprostředkovanou program, který není závislý na povaze puskovogosignala. Jinými slovy, vnitřní apoptóza genové exprese Denovo, a ovládacích signálů, jsou samy o sobě není smrtelná dlyakletki.
Apoptóza přilákal pozornost kardiologů jako potentsialnyypatogenetichesky faktor při různých kardiovaskulárních zabolevaniyah.Morfologicheskie známky apoptózy byly nalezeny v cévách, totéž v myokardu v reakci na hypoxii, okislitelnogostressa, reperfuzní poškození v ischemii myokardu, po infarktu izmeneniyahi v rozvoji srdečního selhání.
Tabulka 1. Seznam hlavní indukční cívky (aktivátory) apoptóza

Video: EACVI webinář na radioterapii

Programmiruemayakletochnaya smrt se podílí na postnatální morfogeneze srdečního provodyascheysistemy: sinus a atrioventrikulární uzel, svazek His, v rozvoji paroxysmální arytmií a poruchy vedení [2] .Apoptoz kardiostimulátoru buňky mohou hrát roli v genezi vnezapnoykoronarnoy smrti. V současné době protsessyapoptoza intenzivně zkoumána v patogenezi dilatační a ischemické kardiomyopatie, arytmogenní komory dysplazie pravé, odmítnutí transplantatapri aortokoronární bypass. Nejvíce studoval yavlyayutsyaapoptoticheskie zpracovává při tvorbě koronární aterosklerózy.
Tabulka 2. Seznam hlavních ingibitorovapoptoza

Masivní kletochnayagibel spolu s hromaděním lipidů a kolagenové hmoty skopleniempenistyh buňky, buňky hladkého svalstva a makrofágy yavlyaetsyaodnoy hlavní morfologické charakteristiky ateroskleroticheskoyblyashki. Ve středu tzv plaků izolovaných nekroticheskoeyadro které při ulcerace plaku je zdrojem tromboobrazovaniyas následné ischemie a infarkt. Až do nedávné doby se předpokládalo, že příčinou smrti buněk v aterosklerotických plátů yavlyaetsyapryamoe toxický účinek na buňky, jako jsou například svobodnyhradikalov tvořených při peroxidaci lipidů [3] Nicméně, v současné době lze říci, s dostatečnou jistotou, že se hlavní podíl na celkové ztrátě buněk během aterosklerozevnosit apoptóza. Všechny buněčné elementy nalezené v ateroskleroticheskihblyashkah upraveny programovaná smrt [4-6].
S sochetaniyaimmunogistohimicheskogo prinadlezhnostikletok morfologické metody identifikace a zvláštní zkoušky na fragmentaci DNA byla obnaruzhenochen vysoké procento apoptotických buněk v lidské ateroskleroticheskihblyashkah in situ [7]. V oblastech apoptotických plaků obohacených makrofágy, apoptotický index v rozmezí od 10Pro 40%. Buňky hladkého svalstva byly naprogramovány smrt z 10-15%. Velmi malé procento apoptotických buněk prihodilsyana T- a B-lymfocytů a apoptózy zcela chybí mezi neytrofilov.Kak známé, aterosklerotický plát je složitá struktura, prochází značný rozvoj během jeho metabolických, buněčných a morfologických změn. Z tohoto důvodu, přirozeně, bylipredprinyaty pokouší zhodnotit apoptózu otdelnyhmorfologicheskih složek aterom. Bylo zjištěno, že normální apoptoticheskiyindeks mediální koronárních cév 3 + 1%, intime- 8 + 1%. V aterom apoptotický index média znachimone změnil statisticky (5 + 1%), zatímco v intimě vzrostla téměř 4 krát (34 + 5%) [8]. Buňky hladkého svalstva, které se podrobují programmirovannoygibeli lokalizovány převážně v vláknité části plátu, WTO zatímco apoptotiruyuschie makrofágy převládala lipidobogaschennomyadre aterom. To vedlo k závěru, že apoptóza gladkomyshechnyhkletok a další komponenty v aterosklerotického plátu usloviyahgipoksicheskogo poškození myokardu oba produktamispetsificheskih regulovaných genů a síť cytokinů. inhibitory Osnovnyeaktivatory a apoptóza jsou uvedeny v tabulce. 1 a 2.
V posledních letech zvláštní pozornost výzkumných pracovníků v razvitiiapoptoza infarkt hypoxie přilákal proto-onkogenu c-myc.
Proto-onkogenu c-myc. Tento onkogen uchastvuetv proliferaci buněk hladkého svalstva a to jak normální, a samozřejmě, významně přispívá k patologii. Zejména rozdělení gladkomyshechnyhelementov v procesu vývoje aterosklerózy, je c-myc-zavisimym.V některé případy, exprese c-myc kletokGo dostatečně pro ukončení klidu-proliferační cyklus [9-11]. V buňkách hladkého svalstva izolovaných z aterosklerotického plátu, obsahu c-myc-m RNKokazalos vyšších než normálních buněk hladkého svalstva [12].
Ischemické / reperfuzní poškození, zejména v časných stádiích reperfuze, kdy je depressiyasokratitelnoy funkce myokardu, je více než 600% prirostH₂O₂[13]. Kromě toho, se kardiomyocyty [14], a makrofágy [15,16] produkují oxid dusnatý a další reaktivní formy kyslíku, které je známo, že induktory apoptózy. Když etomproiskhodit inhibice superoxid dismutázy, katelazy, glutathion, úroveň tokoferol snižuje, zvyšuje peroxidace okislenielipidov [17]. Jinými slovy, tam je ostrý deficit organizmeantioksidantov, který může sloužit jako výchozí bod v razvitiiapoptoza kardiomyocytů. Vysvětlit podstatu apoptózy kardiomiotsitovneobhodimo zvážit některé z výsledků výzkumu v oblastirenin-angiotensinového systému člověka. Zjistilo se, vtom, včetně lidských tkání síní, druhý typ retseptorovk angiotensin-II [18]. Tento typ receptorů vyjádřená v embrionalnomperiode, ale chybí v postnatálním období [19]. Při opětovném expresi dochází disfunktsiimiokarda Druhý typ receptorů pro angiotensin-II [20]. Ty jsou mediátory apoptózy [21, 22]. Další odnoyveroyatnoy příčina apoptózy kardiomyocytů je povysheniekontsentratsii cytosolové volného vápníku.
Konečně, jako apoptózy induktor prakrinnogo kardiomiotsitovnelzya vyloučit TNF. Zvýšená TNF-a odpovědný za otritsatelnyyinotropny efekt, kardiomyopatie, plicní edém. Na druhou stranu, TNFJe to klasický induktor apoptózy. Proto nemůžeme vyloučit, že existuje vztah mezi TNF-apoptóza a infarktu dysfunkce způsobené tohoto cytokinu [23].
Pro buňky imeyuschihterminalnuyu diferenciaci, a mezi ně patří kardiomyocytů, apoptóza není typické. Nicméně, v kardiomyopatie, gipertrofiimiokarda a chronické srdeční selhání různých etiologiichasto nastane ventrikulární kontrakční progresivní pokles sposobnostilevogo. A často tento proces probíhá v otsutstviikakih jakékoliv známky ischemie myokardu. Proto, jak rabocheygipotezy vysvětluje mechanismus chronické serdechnoynedostatochnosti to bylo používáno kardiomyocytů apoptózu. Ultrastrukturnyeissledovaniya kardiomyocyty u pacientů s kardiomyopatií, gipertrofieyserdtsa a chronického srdečního selhání a selhání levé komory eksperimentalnyemodeli jasně ukázalo nalichiedegenerativnyh změny kardiomyocytů v této patologie [24,25]. Prvky apoptózy kardiomyocytů byly u pacientů s rakovinou konstatirovanyu léčených kardiotoxickými cytostatiky [26]. V kultuře neonatálních potkaních kardiomyocytů programmirovannayagibel buňky vyvinuty pod vlivem hypoxie [27]. Navíc apoptozv tyto podmínky, v kombinaci s nadměrnou expresí Fas-receptoru. Priispolzovanii metóda microembolization sobaks koronárních tepen u chronického srdečního selhání (množství frakce vybrosa27 + 1%), za použití elektronového mikroskopu a immunogistohimicheskogoissledovaniya Zjistilo se, že apoptotické buněčné typy bylzafiksirovan nejen na hranicích léze myokardu, ale v těchto oblastech otdalennyhot myokardu. Nicméně, obecně vstrechaemostapoptoticheskih nekróza buněk zóny bez ohledu na to histochemické Příslušenství 3-4 krát fonovyyuroven. Obvykle mezi kardiomyocytů apoptózy nebyla v zaregistrirovan.Pri microembolization fokálních lézí v oblasti výskytu apoptozakardiomiotsitov byla 20 krát vyšší než v odlehlých oblastech myokardu [28]. V modelech ischémie (30 min) a reperfuzí v srdci v techeniechasa R.Gottlieb et králíků. Ukázali jsme, že v reperfuze reakce, ale ne ischemie vyvíjí programmirovannayagibel kardiomyocyty [29]. Klinický význam těchto údajů sostoitv tu samozřejmě pozdě post-myokardu smrt kardiomiotsitovimeet ne odumřelé a apoptotickou povahu.
Povaha buněčné smrti v remodelirovaniyagipertrofirovannogo myokardu To má řadu specifických rysů souvisejících s morfologického obrazu. Nedávná issledovaniiS.Yamamoto et al. ukázalo zvýšené množství lizosomalnyhstruktur komorových kardiomyocytů [30]. Vysoká lizosomalnayai autofagotsitarnaya aktivita pozorovaná u infikovaných kardiomyocytech naznačuje, že je self-destruktivní proces tsitoplazmaticheskoydegeneratsii provádí pod dohledem samokontroliruemogozaprogrammirovannogo autolýzy. Bylo ukázáno, že proteolýza hronicheskiysamorazrushayuschy cardiocytes v postižených, i když nesouvisí s typickou apoptotické morfologii jader a cytoplasmy, ale může vést ke smrti cardiocytes gipertrofirovannogomiokarda kontrolované. Únik lysosomálních enzymů (katepsiny) a usilivshiysyaokislitelny stres byly schopné indukovat tsitoplazmaticheskuyudegradatsiyu a působí také jako spouští apoptotickou degradatsiiyader. Nejasné je odpověď na otázku, kvantitativních sootnosheniiporazhennyh kardiomyocytů, které jsou v rané fázi a tsitoplazmaticheskoydegeneratsii skutečně ztrácejí jádro, aby nastupleniyaee závěrečné fáze. vzorky excentricky gipertrofirovannogomiokarda velký počet kardiomyocytů, soderzhaschihdegradirovannuyu DNA bylo zjištěno, než ve vzorcích koncentricky gipertrofirovannogomiokarda. To může svědčit o různých fázích serdechnoynedostatochnosti neboť byl výrazný, a fatální priekstsentrichnoy hypertrofie a mírné při kontsentricheskoygipertrofii. Můžete mluvit o přímý vztah mezi poruchami vyrazhennostyuserdechnoy a počtu mrtvých studií kardiomiotsitov.Avtoram nepodařilo detekovat apoptotickou degradatsiyuyader elektronovou mikroskopií. Pravděpodobně apoptotické degradatsiyayader jsou vzácné a / nebo úniku a byl velmi rychle dokončena.
V současné době, role intenzivně studována kaspázyv procesu programované buněčné smrti v selhání razvitiyaserdechnoy. H.Yaoita a kol. ukázaly, že Z-VAD-fmk obecný inhibitor kaspázy, je schopný inhibovat kardiomyocytů protsessyapoptoza a infarkt myokardu oblast u krys podvergshihsyareperfuzii in vivo [31]. Několik studií ukazuje uchastiikaspaz v procesu cytochromu uvolňování C během hypoxie a kardiomyocytů induktsiiapoptoza [32-34]. V nedávné rabotahbylo znázorněn rostoucí úrovní kaspáz a TNFa v kardiomiotsitahbolnyh se srdečním selháním, včetně těch, které s kardiomyopatií [35-37].
Farmakologická korekce apoptózy u srdečního selhání.V současné době k dispozici farmakologická činidla sposobnyeeffektivno inhibují apoptózu kardiomyocytů, indutsirovannyyrazlichnymi podněty :. ischemie / reperfuze, H2O2, TNFa atd Odnakoeti činidla (zVAD-fmk, SB 203580, PD 98059, insulinopodobnyyrostovoy faktor, N-acetyl-cystein), se používají především v v eksperimentalnyhusloviyah. V tomto ohledu některé vyhlídky jsou spojeny se studiem dalneyshimklinicheskim carvedilol (1- [9H-karbazol-4-yloxy] -3 - [- (methoxy-xyphenoxy) ethyl-2-propanol), registrovány léčiva "SmithKleine BeechamPharmaceuticals" pod obchodním názvem "Coreg®", Droga predstavlyaetsoboy b-blokátor svyrazhennoy nová generace antioxidant a mírné vazodilatační aktivnostyu.V provedeny klinické studie karvedilol prodemonstrirovalznachitelnoe snížení mortality u pacientů s serdechnoynedostatochnostyu. Mechanismus účinku anti-apoptotické preparatayavlyaetsya exprese potlačení Fas receptor na kardiomyocyty [38].
Na závěr přezkumu, můžete provést několik zobecnění ivydvinut řadou hypotéz ohledně role apoptózy v apoptóze kardiopatologii.Esli být považováno za alternativu k dělení buněk, které poskytují buněčné homeostázy v cévní stěně, pak dazheiskhodya z obecných úvah, je třeba vycházet z toho, že apoptozuchastvuet v patogenezi aterosklerózy koronárních cév to by mělo serdtsa.Pri apoptózu "práce" Téměř všichni urovnyahprotsessa: je třeba odstranit endotelialnyekletki poškozené cévy, odstraňte stěhoval do intima gladkomyshechnyekletki, odstranit pěnové buňky lipid-obtěžkaný, atd A skutečně, v závěrečných fázích vývoje ateroma, zejména jádro aterosklerotického plátu, což je podmínka smenyaetsyagipoplaziey hyperplazie. Nicméně, není tam žádný aterosklerozaetogo počátečním stádiu vývoje. Jinými slovy, je možné podezření obschuyunesostoyatelnost apoptózu jako klíčový faktor v patogenezeateroskleroza. Proto by bylo logickým pokračováním dopuschenietogo, že existuje jediný mechanismus, ovládající apoptozvseh buněk v orgánu nebo celého organismu. A toto selhání mehanizmdaet aterosklerózy. Také se tyto vady a prirazvitii srdeční selhání v gipertrofirovannogomiokarda. Lze předpokládat, že základ pro tuto lež narusheniyamikrookruzheniya buněk, což vede k inhibici apoptózy ve většině všech strukturních prvků cévní stěny a miokarda.Odnako a v tomto případě je nutné, aby se zabránilo přítomnosti jednoho universalnogomehanizma ovládající apoptózu v různých buněčných gistologicheskoyprinadlezhnosti. Některé vyhlídky na další korrektsiinesostoyatelnosti apoptózy kardiopatologiyah svyazanys aplikaci mohou být inhibitory nízkomolekulární kaspázy.

Reference:
1. Kerr J.F.R., Wyllie A. H., Curne A.R. Apoptóza: základní biologický phemomenon s rozsáhlými důsledky intissue kinetiky // Br J Cancer 1972- 26 (2): 239-57.
2. James T.N. Normální a abnormální consequencesof apoptózu v lidském srdci: z postnatálních morphogenesisto paroxismal arytmií // Circulation 1994- 90: 556-73.
3. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. lipidů peroxidationand svou úlohu v atherosderosis // Br Med Bull 1993- 49: 566-76.
4. Araki S., Shimada Y., Kaji K. a kol. Apoptosisof vaskulárních endoteliálních buňkách fibroblastového růstového faktoru deprivace // BiochemBiophys Res Commun 1990 až 168: 1194-200.
5. Bennet M. R., Evan G. I., Newby A. C. Deregulatedc-myc Exprese onkogenu bloky vaskulární hladké svalové buňky inhibitionmediated heparinem, vyčerpání interferon mitogenem a cyklických nucleotideanalogues indukuje apoptotu hloubky buněk // Circ Res 1994 až 74: 525-36.
6. Reed V. C., S. J. Hardwick, Mitchinson M.S.Fragmentation DNA v P388D1 makrofágů vystaveny oxidisedlow lipoproteinů // FEBS Lett 1993- 332: 218-20.
7. Han D.K.M., Haudenschild C. C., Hong U.K.et al. Důkaz pro apoptózy v lidských aterogeneze a ARAT cévního poranění Model // Am J Pathol 1995- 147 (2): 267-77.
8. Geng Y.J., Ubby P. Důkaz Apoptosisin Advanced Human aterom. Lokalizaci s interleukin-ip-ConvertingEnzyme // Am J Pathol 1995- 147 (2): 251-66.
9. Evan G. I., Wyllie A. H., Gilbert C. S. a al.Induction apoptózy v fibroblastů c-myc proteinu // Cell 1992-69: 119-28.
10. Evan G., Littlewood T. Role c-myc v cellgrowth // Curr Opin Gouct Dev 1993- 3: 44-9.
11. Kretzner L., Blackwood E., Eisenman R. Mycand Max mají odlišné aktivity transcriptionfl // Nature 1992-359: 426-9.
12. Parkes J. L., Cardell R. R., Hubbard F.C.et al. Kultivované lidské atherosclerotie mor hladkého svalstva cellsretain transformačního potenciálu a vykazují zvýšenou expressionof myc protoonkogenu // Am J Pathol 1991- 138: 765-75.
13. Siezak J., Tribuiova N., Pristacova J. a kol. Peroxid vodíku Změny v ischemické a reperfúze Heart.Cytochemistry a biochemické a rentgenová mikroanalýza // Am J Pathol1995- 147 (3): 772-81.
14. Shindo T., Ikeda U., Ohkawa F. a kol. Syntéza oxid dusnatý v kardiomyocytů a fibroblastů od inflammatorycytokines // Cardiovasc Res 1995- 29 (6): 813-8.
15. Albina J. E., Cui S., R. B. Mateo a kol. NitricOxidi - Medeated Apoptóza v myších makrofázích Peretoneal // JImmunol 1993- 150 (II): 5080-5.
16. Beckerman K. P., Rogers H. W., Corbett J.A.et al. Uvolňování oxidu dusnatého v průběhu T-buněk nezávislý Pathwayof aktivace makrofágů // J Immunnol 1993- 150 (3): 888-95.
17. Hill M. F., Singal P.K. Antioxidační a oxidační stres změní selhání následně po infarktu myokardu inRats // Am J Pathol 1996- 148 (1): 291-300.
18. Yamada T., Horilichi M., Dzau V.S. AngiotensinII typ 2 - receptor zprostředkovává programovaná buněčná smrt // Proc NatAcad Sci (USA), 1996- 93 (1): 156-60.
19. Dzau V.J., andiotensin receptorové subtypy Horiucbi M. Differentiai expressionoi v myokardu: Hypotéza // EuropHeart J 1996 až 17: 978-80.
20. Massaeri H., Pierce G.N. Zapojení oflipoprotein, volné radikály a vápníku v kardiovaskulárním diseaseprocess // Cardiovasc Res 1995- 29 (5): 597-603.
21. Orální N., Kapadia S., Nakano M. a kol. Tumornecrosis faktor alfa a padající lidské srdce // Clin Cardiology1995- 18 (Suppl IV.): 20-7.
22. Herskowitz A., Choi G., Ansari A.A. et al.Cytokins mRNA exprese v postischemické reperfúzní myokardu // Amj Pathol 1995- 146 (2): 419-28.
23. Watschinger B., Sayegh M. N., Hancock W.W.et al. Up-regulaci endotelin-1 mRNA a peptidu Expressionin srdce krysy Alografty s odmítnutím a aterosklerózy // Amj Pathol 1995- 146 (5): 1065-72.
24. Sabbah H. N., Sherov V.G., Riddle J.M. a kol. Mitichondrial abnormality myokardu u psů se selháním chronicheart // J Mol Cell Cardiol 1992- 24: 1333-47.
25. Sharov V.G., Sabbah H. N., Shimoyama H. ​​a kol. Abnormality kontraktilních struktur v miable myocytesof nefunkčního // J Mol Cell Cardiol 1994- 43: 287-97.
26. Hickman J.A. Apoptosu indukovanou anticancerdrugs // rakovinných metastáz Rev 1992- II: 121 až 39.
27. Tanaka U., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxiainduces s engances expresí antigenu Fas posla RNAin kultivované neonatální krysy kardiomyocyty // Circul Res 1994- 75 (3): 426-33.
28. Sharov V.G., Sabbah H. N., Shimoiama H. ​​a kol. Důkaz Cardiocyte apoptózy v myokardu psů withChronic srdečního selhání // Am J Pathol 1996- 148 (1): 41-9.
29. Gottlieb R. A., Burleson K.O., Kjoner R.A.et al. Reperfuzní injiury vyvolává apoptózu u králičích kardiomyocytů // JClin Invest 1994- 94: 1621-8.
30. Yamammoto S., Sawada K., Shimomura H., KawamuraK. James T.N. Na povaze buněčné smrti během přestavby ofhypertrophied lidského myokardu // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 161 až 75.
31. Yaoita H. Ogawa K., Maehara K., MaruymaY. Útlum ischémie / reperfúze poranění u krys caspaseinhibitors // Circulation letech 1998 97: 276-81.
32. De Moissac D., Guervich R. M., Zheng H., Singal P. K., Kirshbaum L.A. Kaspáza aktivace a uvolnění mitochondrialcytochrome C během hypoxia-zprostředkované apoptosy adultventricular myocytů // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 53-63.
33. Malhotra R., Brosius FC III. Glukózy uptakeand glycolises snížit hypoxie indukované apoptosy kultivovány neonatalrat kardiomyocytů // Chem 1999- 274: 12567-75.
34. Yue T. L., Ohlstein E.H., Ruffolo R.R. Jr.Apoptosis: potenciálním cílem pro objevování román therapiesfor kardiovaskulárních onemocnění // Current Opinion in chemické biology1999- 3: 474-80.
35. Bristow M. R. nekrotizující faktor nádoru a cardimyopathy // Circulation1999- 97: 1340-1.
36. Colucci W.S. Apoptóza v srdci // NewEngl J Med 1996 až 335: 1224-6.
37. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. a kol. Apoptosisin failling lidské srdce // New Engl J Med 1997 až 336: 1131-41.
38. Yue T. L., Ma X.L., Wang X. a kol. Possibleinvolvement stresu-aktivuje protein kinázu signalizační pathwayand expresi receptoru Fas v prevenci ischemií inducedcardiomyocute apoptózy karvedilolu // Circ Res. 1998- 82: 166-74.