Možnosti terapie aplikace heparinů s nízkou molekulovou hmotností v kardiologii

shrnutí
Tento článek popisuje mechanismus účinku heparinů s nizkoymolekulyarnoy hmotnosti nebo nízkomolekulárních heparinů (LMWH), jejich otlichiyaot nefrakcionovaného heparinu a LMWH, farmakokinetiku a kontrolu problemybezopasnosti během heparinem. V kontextovém dokazatelnoymeditsiny autor pojednává o různých aspektech primeneniyaNMG v kardiologii v akutním koronárním syndromem (nestabilní angina pectoris a infarkt myokardu bez změny zubtsaQ) a pro prevenci a léčbu hluboké žilní trombózy a tromboembolizmalegochnoy tepny. Účinnost LMWH a obsuzhdayutsyaaspekty bezpečnosti a optimální doba trvání heparinem.

Možnostmi využití s ​​nízkou molekulovou hmotností hepariny v kardiologiiE.P.Panchenko
A. L. Myasnikov Výzkumný ústav CardiologyRussian kardiologické Scientific výrobního komplexu, RF Ministryof Public Healthshrnutí
Tento článek se týká mechanismsof působení s nízkou molekulovou hmotností, heparin (LMWH), jejich differencesfrom nefrakcionovaný heparin, farmakokinetiky LMWH a problemsof bezpečnosti a kontroly v heparinem.
Z hlediska založené na důkazech medicíny, autor považuje různé aspekty aplikace LMWH v therapeuticsclinic v akutním koronárním syndromem (nestabilní angina pectoris a non-Qmyocardial myokardu) a pro prevenci a léčbu deepvenous trombózy a plicní tromboembolie. Efficacyof LMWH je prezentován, a aspekty bezpečnosti a optimální durationof heparinové terapie jsou předmětem diskusí.

Nizkoymolekulyarnoy hepariny nebo nízkomolekulární hepariny (LMWH) yavlyayutsyafragmentami nefrakcionovaný heparin (UFH), získaný putemhimicheskoy nebo enzymatickou depolymeraci představují primerno1 / 3 z jeho molekuly velikosti. Molekulová hmotnost LMWH průměrných sostavlyaet4000-5000 daltonů [31]. Zmenšení velikosti molekuly UFH rezultatiruetsyav změnit antikoagulační vlastnosti, biologickou dostupnost, farmakokinetika účinek na krevní destičky. Jako UFH, LMWH, vazba na ATIII, přispívá k otevření reaktivní centra, které dostatečně dlyainaktivatsii Ha-faktorem srážení. Nicméně, zbytků tsepochkisaharnyh LMWH natolik, aby kontakt s jiným trombinom.Poetomu LMWH na rozdíl od UFH mají s výhodou anti-Xa-faktoromaktivnosti (obr. 9, kapitola 2). Hodnota: anti-trombin / anti-Xa-faktoraktivnosti y je 1/1 s UFH a LMWH mají různé od 1 / 1,5 do 1/4.
Snížení molekulové hmotnosti LMWH mají přispívá uluchsheniyuego farmakokinetické vlastnosti [30,31]. Především NMGmenee "hltavě"Než heparin, se váží na proteiny plazmy, chtoobespechivaet lepší biologickou dostupnost svých malých dávkách a bystruyuvsasyvaemost ze subkutánní depa. LMWH ztrácí endotelové buňky svou schopnost svyazyvatsyas, poskytuje větší poločas plazmy. LMWH se neváže na makrofágy, ale z organizmavyvoditsya v ledvinách, což může vést ke koncentraci uvelicheniyuego v krvi u pacientů s chronickou renální nedostatochnostyu.NMG má nižší afinitu pro faktor pozadí Villebranta že sposobstvuetumensheniyu jeho účinek na krevní destičky, a vývoj trombocytopenie, a proto , snížit četnost hemoragický oslozhneniypri jeho uplatňování.
Ovládání zaterapiey LMWH To může být provedeno ke stanovení anti-Xa-faktoraaktivnosti, ale není to povinné. Před nachalomterapii LMWH lékař musí určit počet krevních destiček a zajistit, aby žádná patologie svertyvaniyakrovi systému tím, že zkoumá obsah fibrinogenu, ukazatele aktivirovannogochastichnogo tromboplastinového času (APTT), protrombinu a takzherassprosit pacienta o možných epizod krvácení v historii onemocnění, během kterého může být komplikované krvácením .Dozu LMWH je vypočtena s ohledem na tělesnou hmotnost pacienta, lék vvodyatv podkoží žaludek každých 12 hodin.
Známý mnozhestvoNMG: enoxaparinu sodného (Clexane, Lovenox) nadroparinkaltsievaya sůl (fraksiparin), dalteparin sodná sůl (Fragmin), sůl reviparin sodný (klivarin) sandoparin (mono-emboleks), tinzaparin sodná sůl (logiparin, innohep) ardeparin natrievayasol (normiflo) parnaparin (flyuksum). První čtyři z nich přihlášeni v naší zemi. Navzdory tomu, že všechny tyto preparatyotnosyatsya do stejné rodiny LMWH, které se od sebe liší drugapo fyzikálně-chemické, biologické a farmakokinetickými vlastnostmi, vzhledem k jejich rozdílné výrobní technologie.
Mechanismus účinku LMWH spojené s preimuschestvennoyinaktivatsiey Ha-srážecího faktoru, tj kaskadakoagulyatsii ve fázi před tvorbě trombinu - klíčovou fermentasvertyvaniya krve. Proto je použití LMWH v situacích soprovozhdayuschihsyaaktivatsiey koagulační kaskády se jeví jako oprávněné.
K dnešnímu dni, klinická účinnost LMWH s tochkizreniya medicíny postavena na důkazech nastavit prilechenii akutním koronárním syndromem (nestabilní stenokardiyai infarktu myokardu myokardu bez zubu q), a také při léčbě a profilaktiketrombozov hlubokou žilní trombózu (DVT) a tromboembolické nemoci větve plicnice (plicní embolie ).
Akutní koronární syndromyStudie provedené Telford a Wilson (1981), Therouxi et al. (1988, 1993) ukázali, že intravenózní podávání nefrakcionovaného heparinu (s zvýšení aPTT 1,5-2 dobách normální) ve srovnání s platsebodostoverno snižuje výskyt infarktu myokardu, žáruvzdorné lecheniyustenokardii a kardiovaskulárních úmrtí u pacientů nestabilnoystenokardiey (NA).
Hlavní studie issledovaniyapo LMWH účinnost při léčení ACS byly organizovanyposle příjem UFH důkaz o účinnosti, avšak izvestnovsego 2 studie s placebem nebo heparin sravneniyabez skupiny (Gurfinkel et al., 1995 a FRISC, 1996), ukazují výhody nadroparinu a Dalteparin prisravnenii než placebo, pokud jde o četnost infarktu myokardu, srdeční sosudistoysmerti a nutnost revaskularizace u pacientů NS.Rezultaty meta-analýza dostupných studií na effektivnostiNFG a LMWH v souvislosti s MI a kardiovaskulárních úmrtí v placebo sravneniis u pacientů s UA a MI bez Q, Eikelboom provedeny a publikovány v časopisu soavt.i "lanceta" v červnu 2000, podtverdilibezuslovnuyu prospěch z heparinu - použití krátkých (až 7 dní) heparinového samozřejmě na pozadí aspirinu o 50% snižuje výskyt a smrt nefatalnogoIM, což vede k prevenci těchto 29 epizodovna 1000 léčených pacientů.
Důležitou otázkou je, zda LMWH s UFH preimuschestvapered mají v léčbě HC a měl non-Q? Na segodnyashniyden na UA a MI bez Q ve srovnání s UFH tři LMWH: dalteparin (issledovanieFRIC, 1997), nadroparinu (výzkum FRAXIS, 1998) a enoxaparinu (ESENCÍ studie, v roce 1997 a TIMI 11B, 1999). Všechny issledovaniyahv jako koncové body hodnocena četnost těchto událostí kakserdechno-vaskulární úmrtí, infarkt myokardu, angina opakující se. Vedle výše uvedených sledovaných issledovaniiTIMI 11B také otsenivalaspotrebnost urgentní revaskularizaci a v issledovaniiFRAXIS - frekvenční žáruvzdorného léčbu anginy.
Studie ukázaly, že Dalteparin a nadroparinu sravnimypo jejich účinků s UFH. Ve studii enoxaparinu byly poluchenyrezultaty, což ukazuje na přítomnost některé z výhod UFH comparisonwith - ve studii ESSENSE v enoxaparinu skupiny comparisonwith UFH snížit množství takových událostí je smrt, MI, a opakující se stenokardiik den 14 byla 16,2% a ve studii TIMI 11B summarnoesnizhenie míra úmrtí, infarkt myokardu a nutnost AKIII stejným sroki- 14,9%. Kombinovaný Metaanalýza dvě studie posvyaschennyhenoksaparinu (esence a TIMI 11B), provedené v roce 1999, obnaruzhilsnizhenie výskyt kardiovaskulárních komplikací ve skupině enoksaparinapo ve srovnání s UFH na 20%.
Nicméně, výsledky většího meta-obedinivshego5 studií (12 171 pacientů), které ve srovnání tři LMWH (enoxaparin, nadroparinu, dalteparin) a UFH v UA a MI bez Q, byly méně působivý - pouze 12 LMWH% (p = 0, 34) ve srovnání s UFH snížil výskyt smrti a infarktu myokardu. Hraniční podostovernosti výhody UFH LMWH před projevuje pouze v recidivující anginy otnosheniivliyaniya - snížení o 16% (p = 0,05). Rozdíly ve výskytu infarktu revaskularizační obnaruzhenotakzhe nebyl.
Navzdory tomu, že výzkum Friče, FRAXIS, ESSENCE, TIMI 11B byly posvyaschenyodnomu problém - ve srovnání účinnost UFH a LMWH, které imeliotlichiya designu. Za prvé načasování zahájení terapie momentaposlednego angíny - ve studii s dalteparin (Frič) byla 72 hodin, a ve zbývajících 24 hodin se lišily issledovaniyai závažnosti pacientů ACS, podíl pacientů s MI bez Q v issledovaniyahFRIC / FRAXIS / ESSENCE /. TIMI 11B bylo 16, 16, 21, 35% sootvetstvenno.Krome, v FRAXIS a TIMI 11B studie používají kromě podkozhnogovvedeniya další bolus LMWH privklyuchenii ve studii. Rozdíly v designu studie sozdaetopredelennye obtíží při posuzování výsledků meta-analýzy.
kmitočet "velký" krvácivé komplikace (gemorragicheskieinsulty ohrožující krvácení život požadoval hirurgicheskogovmeshatelstva, transfúzi krve nebo způsobily smrt pacienta) v průběhu léčby LMWH je nižší, než je frekvence s léčbou UFH, nicméně, "malý"nebo pacient není život ohrožující krvácení (ekchymóza, a modřiny v místě injekce, epizody mikro- a hrubý hematurie, krovotecheniyaiz dásní, nasální, a podobně), za použití LMWH vyskytují chasche.NMG liší co do četnosti "malý" krvácení: terapie dalteparinomih frekvence, podle Friče studií je 3,1%, enoxaparin priterapii jejich četnosti a výše, podle podstatě za30 dnů sledování byla 11,9%, a podle TIMI 11B, po 8 dnech pozorování - 9, 1% ve srovnání s 2,5% ve skupině UFH.
Jak dlouho budu muset použít LMWH bez Q, UA a MI?Analýza většina studií nepotvrdily výhody dlouhodobě (déle než 5-7 dní) léčby LMWH. Studie FRAXIS prodlenieterapii do 14 dní nesnížila výskyt kardiovaskulárních komplikací, jakož i další dlouhodobé (až do 43-45 dnů) enoxaparinem terapii (TIMI 11B) a dalteparin (Frič). Nicméně, jak je uvedeno prakticheskivse studie, což představuje nárůst ve sledovaném období heparinu soprovozhdaetsyauvelicheniem četnosti krvácivých komplikací včetně"velký",
Který z výhod NMGimeet v léčbě UA a MI bez Q? V současné době vremyamotivirovannogo odpověď na tuto otázku zní ne, která je spojena s otsutstviemspetsialno navržených studiích ve srovnání razlichnyhNMG. K dispozici pro studie analýzy jsou rozdíly v designu, charakterizace zahrnovala pacienty, režim dávkování LMWH, dlitelnostiterapii LMWH, což jim neumožňuje použít výsledky pro sravneniyarazlichnyh LMWH. Kromě toho, LMWH se liší v jejich antikoagulyantnymsvoystvam.
Tak, LMWH ukázal ne méně než UFH effektivnostv snížení rizika smrti a infarktu myokardu bez Q NSI u pacientů s infarktem myokardu. Výhody LMWH na UFH nainstalován otnosheniirazvitiya opakující se anginu pectoris u pacientů s vysokým rizikem. Dlitelnostlecheniya NMG může být omezen na 7 dnů, což představuje nárůst dlitelnostilecheniya může být odůvodněna s recidivující anginou pectoris v sluchaenevozmozhnosti revaskulyarizatsiimiokarda podniku nebo čekající postupu. LMWH na rozdíl od UFH podkožní injekcí, takže se udobnydlya pacienta a personálu, nevyžadují žádnou zvláštní laboratornogokontrolya a úprava dávky v průběhu léčby. Nicméně údaje krupnyhissledovany vzájemný vztah poměru cena / výkon v UFH iNMG dosud.

Léčbu a prevenci žilního tromboembolismu trombozovglubokih poboček

plicnice Frekvence obnaruzheniyaTGV, podle mezinárodního konsensu pro prevenci DVT Italia to je 56% mrtvice, infarkt myokardu, 22% a 17% u zabolevaniyahobscheterapevticheskogo profilu. Incidence hluboké žilní trombózy spojené s věkem, u pacientů s terapeutickým profilem nad 65 let jeho frekvence sostavlyaet9%.
Faktory, uvelichivayuschimrisk rozvoj DVT a PE, přítomnost obezity zahrnují pacienta, maligních nádorů, epizody žilní trombózy vanamneze, přítomnost křečových žil dolních končetin, těhotenství, estrogenové terapie, perorální antikoncepce a trombofílií -patologiyu z hemostázy. Lékař by měl být podezření trombofiliyuv událostí u pacientů mladších než 50 let opakované besprichinnyhtromboemboly, zvláště když je v rodinné anamnéze hluboké žilní trombózy a TELA.V těchto případech, vrozené poruchy koagulačního systému krovimogut být spojena s deficitem antitrombinu III, protein C, S, plasminogen, rezistence na aktivovaný protein C (mutatsiyaarginina-506 ve faktoru v zvyšuje odolnost druhé na aktivirovannomuproteinu C) nebo vysoký titr hyperhomocysteinémie antitelk kardiolipin.
Otázky profilaktikiTGV a související plicní embolie v lékařských hospitalizovaných pacientů, pokud jde o lékařské důkazy, studoval v menší míře než u chirurgických pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok.
Až do nedávné doby vremenibyli jsou jediné studie, které se snažily izuchitrol heparinu v prevenci DVT a PE u hospitalizovaných terapevticheskihbolnyh.
V roce 1982 byliopublikovany výsledky studie organizované v Izraeli v roce 1358 zařadila lékařské pacienty starší než 40 let hospitalizovaných v pohotovosti nebo v palatuintensivnoy terapii. Jmenování UFH 5000 jednotek. 2 krát densnizhalo úmrtnosti o 31%. Účinek heparinu na údajích smertnostiproyavlyalos od prvního dne léčby a přetrvával protyazheniivsego délku pobytu v nemocnici (Halkin et al., 1982).
Malé, ale randomizirovannoeissledovanie včetně 100 pacientů hospitalizovaných v svyazis chronického srdečního selhání (CHF) nebo vospalitelnymprotsessom v plicích také ukázal, 6-násobné snížení chastotyTGV skupiny heparin se ve srovnání s kontrolou -. 4 a 26%, v tomto pořadí (říhnutí et al, 1981 ).
Výsledky studie ryadanebolshih (Keller et al., 1995- Harenberg a kol., 1990- Bergmann et al., 1996) ukazují na vhodnost primeneniyaNMG (enoxaparinu a nadroparinu) pro prevenci hluboké žilní trombózy a PE různých kategorií lékařských pacientů.
Existují však i studie (Gardlund B. pro heparinprophylaxis studijní skupiny, 1996), nepotvrdilo effektivnostgeparinoprofilaktiki (5000 jednotek. Subkutánně 2x denně) ve otnosheniifatalnyh plicní embolie u pacientů s akutními infekcemi, ačkoli plicní embolie v gruppegeparina to bylo ještě méně.
V září 1999. Zveřejnili jsme výsledky výzkumu MEDENOX, kotorogobylo účelem zjištění četnosti hluboké žilní trombózy a plicní embolie u hospitalizovaných terapevticheskihbolnyh, jakož i účinnost prevence jejich výskytu s nápovědou enoxaparinem.
V issledovaniebylo zahrnuty 1102 hospitalizovaných pacientů a nemocniční nahodivshihsyav minimálně 6 dní, z nichž ne více než 3 dny napostelnom režim.
U pacientů s CHF issledovanievoshli III a třídy IV podle NYHA, akutní nebo hronicheskoydyhatelnoy nedostatečností (HDN), stejně jako u pacientů s akutní revmatické horečky, zánětlivého onemocnění střev v kombinaci s mensheymere s jedním z výše uvedených faktorů, riziko DVT a PE.
Ve srovnání s placebem, dvě dávky byly studovány enoksaparina- 20 a 40 mg s.c. 1 krát za den. Většina (84%) bolnyhpoluchali heparin z 6 až 14 dnů. DVT byl diagnostikován s pomocí"zlatý standard" - bilaterální venografie mezi 6 a 14. den léčby, diagnóza plicní embolie dokumentován stsintigrafiilegkih, angiografie nebo pitevním materiálu.
1102 randomizovaných pacientů, polovina z nich méně než 2 imelane důvody hospitalizace: HDN - 53,5%, CHF - 34,5%, infekčních onemocnění - 53,1%, revmatismus - 9,1% vospalitelnyezabolevaniya střeva - 0,5 %. Více než polovina (66,7%) bolnyhimeli alespoň dva rizikové faktory pro DVT a PE.
Frekvence DVT a TELAk 14. den byl u pacientů významně nižší poluchavshihenoksaparin 40 mg / den a placebo skupiny, enoxaparin 20 mg, 40 mg enoxaparinem, 14,9, 15,0, 5,5%, v daném pořadí, P1-3 = 0,0002. Frekvence proximální DVT 4,9, 4,5, 1,7% v uvedeném pořadí, P1-3 = 0037.
Snížená chastotyTGV / PE ve skupině s enoxaparinem 40 mg ve srovnání s placebem po dobu 3 měsíců sohranyalosna nablyudeniya- 17,1, 17,5, 7%, v daném pořadí.
Na 110-tého dne nablyudeniyasmertnost Group 13,9, 14,7, 11,4% sootvetstvenno.Raznitsa mortality byl nespolehlivý.
Gemorragicheskihoslozhneny frekvence všech pacientů léčených enoxaparinem vyšší: placebo, 20 mg enoxaparinu, enoxaparin 40 mg - 8,6, 11,7, 12,6% v uvedeném pořadí, i když byl rozdíl nespolehlivé.
Mezi 31 případů trombocytopenie byla 14 svyazanys doba léčby, 8 z nich bylo pozorováno ve skupině s placebem, 4 -to 20 mg enoxaparinem skupinu a 2 - ve skupině 40 mg enoxaparinu. Trombotsitopeniyaassotsiirovalas s rozvojem DVT / PE epizod. Frekvence drugihpobochnyh události se nelišily mezi skupinami.Tabulka. Terapeutické dávky LMWH

MEDENOXustanovilo studie, která enoxaparinem léčby v dávce 40 mg denně po dobu 6-14 dní podkozhnona umožňuje 63% snížení rizika razvitiyaTGV / PE u hospitalizovaných nechirurgických pacientů. Effektprofilaktiki přetrvává po dobu 3 měsíců sledování.
Na základě dostupných výsledků dostupných studií o prevenci DVT a PE v lékařských pacientů na základě toho je třeba zdůraznit, že tato otázka byla zkoumána v menší míře než u pacientů, kteří podstoupili operaci, vzhledem k různorodosti terapeutického výzkumu patologie razlichiemdizaynov a různá kritéria pro diagnózu hluboké žilní trombózy a TELA.Tem však na základě výsledků výše uvedených studií, v nepřítomnosti kontraindikace prevenci hluboké žilní trombózy a PE a UFH s pomoschyuNMG účelné tráví terapeutické immobilizovannymbolnym starší než 75 let, s CHF (III, třída IV podle NYHA), HDN na foneobostreny chronických zánětlivých onemocnění plic, a pacientů terapeutických takzhedrugim lůžko klidovou naprotjazhenii alespoň 3 dny, a které mají alespoň 1-2 faktory riskarazvitiya DVT a PE , Jako možné prostředky geparinamozhet považován enoxaparin 40 mg subkutánně jednou za 1 den nadroparinu 0,3 ml s.c. 1 krát denně, nefrakcionovaného heparinu 5000 jednotek. podkozhno2-3 krát za den).
To statemy neplánuje řešit problematiku podrobně léčbě hluboké žilní trombózy, tmavý, nicméně vědoma velký praktický význam tohoto problému, je třeba zdůraznit, že použití UFH během 10-14 dnů sposleduyuschey 3měsíční orální antikoagulační terapie v bolnyhs DVT a PE se stala rutinní klinickou praxi , Rasprostranenaskhema intravenózní UFH u pacientů s hlubokou žilní trombózu: 5,000 jednotek. bolyusoms další infuzi v dávce 1000 jednotek. v 1 h. V této skorostvvedeniya aPTT řízeným úrovní, která je určena cherez6 hodin od začátku infuze, tendenci ke zvýšení indexu v 1,5-2,5raza od základní linie. K dnešnímu dni je heparin osnovnymlekarstvom v léčbě hluboké žilní trombózy.
Při léčbě TGVvozmozhno a podkožní heparin, a to zejména v situacích, kdy není možné zajistit trvalou adekvátní vnutrivennuyuinfuziyu. Po intravenózní bolus 5000 jednotek. bolnomupodkozhno heparin podáván v denní dávce 500 jednotek. 1 kg massytela, kde dávka je rozdělena na dvě poloviny a podávány každých 12 hodin.
Jak již bylo uvedeno, LMWH mají určité výhody, zejména v podkožní sposobevvedeniya nevyžaduje laboratorní monitorování, a tak ocel shirokoprimenyatsya nejen prevence, ale také léčba hluboké žilní trombózy. V roce 1996. objevil meta-analýzu (Siragusa et al., 1996), jehož úkolem bylo spojit výzkum sravnitelnoyeffektivnosti a bezpečnost LMWH a heparin ve standardním bolnyhs DVT a PE. Při meta-analýzy 13 studií, bylo zahrnuto razlichayuschihsyapo terapie způsob vyhodnocení výsledku, stejně jako použitý preparatamNMG. Ve 3 studiích, kde jsou výsledky vyhodnoceny slepého způsobu, meta-analýza ukázala výhody ve srovnání s LMWH standartnymgeparinom proti frekvence PATE relapsu a smrt tyazhelyhgemorragicheskih komplikací. Přesto bychom neměli zapomínat, že cílem meta-analýzu - identifikace některých trendů, kotoryedolzhny testován ve velkém, proto splanirovannyhissledovaniyah. LMWH doporučená dávka pro léčbu hluboké žilní trombózy, zobrazení tabulky.
Geparinav účinnost prevence a léčení žilní trombózy se považuje za stanovena.LMWH méně účinné v prevenci DVT než UFH, vyznačující se tím,"velký" Krvácivé komplikace jsou vzácnější než priispolzovanii standardního heparinu. LMWH mají nějaký preimuschestvapri léčbu hluboké žilní trombózy. Dále možnost podkožního podání NMGi potřeba žádné speciální laboratorní kontrolyadelayut jeho možné využití v ambulantně. Edinstvennymnedostatkom LMWH je cena vyšší než segodnyashniyden na ceně standardního heparinu.