Patogeneze Hirschsprungova choroba embryogeneze, morfogeneze

Nejvíce intenzivně studována aspekt tlustého střeva - mechanismus vzniku Hirschsprung nemoc, která je charakterizována nepřítomností vnitřní buněk parasympatické ganglia, které jsou umístěny v submukózní plexu (Meissner) a v intermuscular plexu (Auerbach) zadního střeva. Vývoj chorob je spojena se selháním buněk neurální lišty migrují směrem k distálnímu střevní trubice a klinicky nemoc je nejčastější forma vrozené střevní obstrukce.

Studie provedená na Model mutantní myši, lze vysvětlit příčinu onemocnění. Ve studii u myší s přítomností letální mutací konečných, distální střevní trubice vyznačující se tím, kongenitální absencí oddělí ganglia. Nepřítomnost ganglií ve stěně tlustého střeva je výsledkem neschopnosti migraci buněk neurální lišty proniknout do abnormálně zahuštěné bazální desky a vyvíjí normálně kolonizovat střevní trubice. Laminin interaguje s bazální deska receptory buněk neurální lišty a na počátku migrace dorazy.

na jiný mutantní kmeny myší Je prokázáno, že vrozená megakolonem u transgenních myší s nadměrnou expresí hoxa-4, pravděpodobně vzniká v důsledku abnormální interakce mezi prekurzorů střevních neuronů a buněk hladkého svalstva.

Genetické a molekulární stroje, základního onemocnění, jsou předmětem intenzivního studia, což se odráží ve velkém počtu publikací, jejichž počet neustále roste. Identifikovány četné mutace, jejichž přítomnost je důsledkem vývoje Hirschsprung nemoci. Nalezeno mutace kódujících oblastí, včetně tzv bodu missense a nesmyslných mutací a delecí, což znamená porušení funkce proteinů produkovaných v důsledku genů. Genové mutace byly studovány nejintenzivněji, kódující tyrosin kinázy (receptor pro retenční gen) receptoru a endothelin-B.

Ret genem je protooncogen, kóduje transmembránový receptor tyrosin kinázy pro. Značený ligand pro receptor je neurotrofní faktor produkovaný gliových buněk (GDNF), vyjádřená v rozvojovém střevní trubice. To je nyní zjištěno, že GDNF také váže na jiný receptor - GDNFRa - a obě molekuly dohromady tvoří signalizační komplex s proteinem Ret. Homozygotní myši s Ret abnormálních proteinových produktů, které se vyznačují nedostatkem kinázy, které jsou nezbytné pro tvorbu enterické ganglia. U pacientů s Hirschsprung chorobou zjištěna přítomnost několika mutací v genu ret. Podrobný přehled struktury a funkce receptoru Ret-publikoval manie et al ..

Režie poškození gen, kódující receptor pro endotelinového-B, spolu s vytvořením myší s nedostatkem megakolonu a ganglií, což naznačuje významnou roli tohoto receptoru, včetně procesů, migrace a diferenciace buněk neurální lišty, které jsou vytvořeny a enterickou ganglia. Kromě toho nedostatek vady Ret-receptor a receptor endotelinu B-GDNF ligandy a endothelin-3, stejně jako nedostatek endothelin konvertujícího enzymu, vedou k fenotypu formaci u myší podobných Hirschsprungova choroba. Bez ohledu na to komplexů popsán receptor / ligand u pacientů s mutací Hirschsprungova choroba je detekován faktor Sox-10 - transkripční faktor exprimován v buňkách neurální lišty během časného vývoje.

Na rozdíl od dříve používaných laboratorních modelech posledních experimentálních studiích prováděných na myších, které postrádají Ret-receptory v důsledku mutací, které mají dominantní negativní účinek. Výsledkem je, že tyto myši jsou fenotypickou kopii odpovídajícího Hirschsprungova onemocnění lidí. V okamžiku, kdy osoba identifikována 11 genů, Hirschsprungova choroba, což je důležité při vývoji onemocnění není stejná, a několik dalších genů identifikovaných v myších, ve kterých mutace jsou doprovázena vývojem nemoci, Hirschsprung nemoc totožné.

Hlavním faktorem vedoucím k Vývoj Hirschsprung nemoci, - retenční genové mutace. Tato mutace se vyskytuje při frekvenci až do 50% v případě dědičné formy onemocnění a pouze 20% - sporadických provedení. V poslední době bylo prokázáno, že mutace v regulačním fragmentu ret genu má také vliv na citlivost na dané choroby.

Video: dívky vypadají až do konce!

analýza ret genové místo sekvence možno prokázat existenci polymorfismu, spolu s rozvojem onemocnění a lokalizované v konzervativní oblasti odpovědné za vazbu na transkripční faktor, a je pravděpodobně podílí na regulaci transkripce. Podrobný popis současného stavu výzkumu genetických základů Hirschsprung nemoci lze najít v databázi Online Mendelian dědičnosti u člověka databázi (Mendelian dědičnost v muži).

Určování hodnoty vzájemně propojených procesů proliferace, migrace a funkce buněk neurální lišty byl jeden z kroků v pochopení mechanismů vývoje Hirschsprung nemoc. Studium izolovaných nervových hřeben kmenových buněk za použití modelu laboratorních myší bylo východiskem pro vysvětlení některých procesů. Iwashita a kol. izolované neurální kmenové buňky z embryonálních střevě krys a zkoumala exprese genu při použití technologie mikročipů. Vědci zjistili, že dříve identifikované geny spojené s vývojem Hirschsprungova choroby byly v kmenových buněk neurální lišty aktivován.

Výsledky potvrdily metody polymerázová řetězová reakce reverzní transkripce, průtoková cytometrie a funkční analýza. Při pokusech in vitro prokázala, že GDNF podporuje migraci buněk, ale nemá žádný vliv na proliferaci buněk a životaschopnost buněk. Data rovněž naznačují interakci signálních drah GDNF a endothelinu při regulaci migrace neurální kmenové buňky. Schopnost kmenových buněk do neurální terapie byla studována v experimentech, ve kterých bylo prokázáno, účinnou integraci roubovaných buněk ve střevech myší s vadami receptoru endothelinu a Ret-receptory.

V současné době instalován Hlavními regulátory zažívacího traktu, stejně jako některé geny vyžadované pro interakce epiteliální-mezenchymální - základními mechanismy embryonálního vývoje. Analýza genové exprese vzory pole z naznačuje jejich účasti na tvorbě trávicího traktu. Rodinné Ježek proteiny ovlivnit několik aspektů tvorby zažívacího traktu během časného embryonálního vývoje. Cílená delece jednotlivých genů podílejících se na tvorbě vředů, v důsledku vytvoření mutantních zvířat odhalily důležitou regulační úlohu BMP ve výrobních procesech buněčné proliferace, morfologie charakteristický vzhled klků a umístění krypt. Další studie genů podílejících se na regulaci mechanismů gastrointestinálních rozvoje by měla usnadnit lepší porozumění patogenezi procesů a nových přístupů k léčení gastrointestinálních onemocnění.