Onkologiya-

Z.G.Kadagidze, V.M.Shelepova, AV Sokolov

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

Je dobře známo, že v průběhu posledních 15 let, dosáhl velkého úspěchu ošetřujícího trofoblastické novotvary a klíčky opuholey.V onkologických center specializujících se na léčbu těchto onemocnění, kúra sazby vyšší než 90% pacientů. Hlavní prichinaminablyudaemogo významný pokrok jsou, spolu s vnedreniemnovyh léky - cisplatina, VP16-213 atd. -. Ratsionalnoeispolzovanie i nádorových markerů.

Většina informativní s tumory zárodečných buněk schitayutsyaa-fetoproteinu (AFP) a lidského choriogonadotropinu, b-podjednotku (b-hCG).

AFP je glykoprotein s molekulovou hmotností 70kD. Jedná se o fyziologický produkt žloutkového váčku, jater, gastrointestinálního traktu plodu. Zvýšené hladiny syvorotochnogoAFP u pacientů s tumory varlat zárodečných byl nejprve obnaruzhenAbelevym v roce 1997. tumory zárodečných buněk AFP produtsiruetsyaelementami endodermální sinus (žloutkového váčku). V deteystarshe rok, jak u dospělých, sérum AFP má verhnyuyugranitsu normu 15 ng / ml (~ 10kE / l). Jeho koncentrace může bytpovyshennoy v benigních onemocnění jater a nekotoryhzlokachestvennyh malignity. Nejčastěji se zvýší urovninablyudayutsya s tumory ze zárodečných buněk a hepatocelulárního karcinomu, ale někdy - pro rakovinu žaludku, střev, žlučníku, slinivky a plic (přibližně 20% pacientů), .Poluperiod životnost v séru AFP po orchidektomie sostavlyaet4-5 dnů.

HCG se odkazuje na glykoproteinový hormon, MM 46 KD. To sostoitiz dvě nekovalentně spojené podjednotky - A a B, z kotoryhposlednyaya určuje jeho unikátní imunologické svoystva.Fiziologicheski hCG vyrábí v Syncytiotrofoblast platsenty.V germinomas je tvořen konstrukcí ilisintsitiotrofoblasticheskimi trofoblastické obří buňky. Kontsentratsiyasyvorotochnogo hCG je přímo závislá na hmotnosti nádoru může dosáhnout několika milionů E / l při rasprostranonnomzabolevanii. Odhaduje se, že koncentrace 1 U / L 10000 sootvetstvuetpriblizitelno nádorových buněk. Některé netrofoblasticheskieopuholi také syntetizovat hCG. Velmi vysoké koncentrace pozorované při syvorotochnogoHGCh molou ("stolička" těhotenství) a horionkartsinoma (97%). Hladiny sérového hCG může bytpovyshennymi s pankreatickými adenokarcinomů a kletochnyhopuholyah ostrůvků, nádory tlustého střeva a tenkého střeva, jater, žaludku, plic, vaječníků, prsu a ledvin. Při použití hCG kachestveopuholevogo markeru je vysoce žádoucí pro určení jeho svobodnoyb podjednotku (b-hCG), protože většina klíčků opuholeysposobny produkci b-hCG. Polní znacheniysyvorotochnogo normální hCG pro muže a ženy v pre-menopauze - priblizitelno5 U / L, u žen po menopauze - 10 U / L. Poloviční zhizniintaktnogo hCG je 16-24 hodin.

V klinické praxi jsou tyto markery se používají pro diagnostiku, monitorování a prognóze testikulárních zárodečných buněk nádorů.

Úloha AFP a b-hCG v diagnostice.

Screening zárodečných buněk nádorů se nedoporučuje pro biochemické testamv obecné populaci. Když klinicheskompodozrenii nádory zárodečných buněk (na základě ultrazvuku údaje varlat pohmat) určení nádorové markery mohou být inogdapoleznym v diferenciální diagnostice zhoubných nádorů epididymitida u pacientů s bezbolestným otoku izyaichek. Použití markerů kromě rentgenologicheskomui břišní ultrazvuk zvyšuje diagnosticheskuyuchuvstvitelnost proti jak pohlavních žláz a vnegonadnyh (mediastina, retroperitoneální, centrálního nervového systému), zárodečných buněk nádorů.

Komunikace s patologie markery. diagnostice rakoviny yaichkasostoyala problém, zejména v diferenciaci a neseminomnyhgerminogennyh seminom nádory. V současné době je tento problém řešen použitím bolshoymere AFP a b-hCG. (Tabulka 1).

Tabulka 1.
Přítomnost AFP a b-hCG v séru v závislosti na gistologicheskogostroeniya nádoru.

Histologická struktura nádoru	AFP	b-hCG
Seminom čistý typ	-	-
Embryonální karcinom čistý typ	-	-
nezralý teratom	-	-
teratokarcinomu	+	+
Žloutkový váček tumor (endodermální sinus z)	+	-
Žloutkový váček + ostatní	+	+/ -
horionkartsinoma	-	+
Horionkartsinoma + další	+/ -	+
Rakovina špatně diferencované	+/ -	+/ -

Jak je možno vidět z údajů, všichni pacienti s testikulární germinogennymiopuholyami v závislosti na přítomnosti markerů může být razdelenyna dvě skupiny. První skupina (~ 20%), zahrnují pacienty opuholikotoryh neprodukují AFP a hCG. Tento seminom (typický, anaplastický spermií), zralé teratomy a tzv čistý typ embrionalnyekartsinomy. V případě, že obsahují Syncytiotrofoblast obří buňky, může být detekováno malé množství hCG koncentrace kotorogoredko přesahuje 75 mIU / ml zejména u pacientů s stadiu III zabolevaniya.Takim, absence značek nevylučuje přítomnost opuholevogoprotsessa. Druhá skupina (asi 80% pacientů s tumory ze zárodečných buněk), zahrnují "markornye" pacienti. Jedná se o pacienty s opuholyamizheltochnogo tašky produkující AFP horionkartsinoma, produtsiruyuschimiHGCh a smíšené nádory (karcinom embryonálních nebo teratokartsinomys přítomnost jiných histologických prvků) obychnoAFP produkující a / nebo hCG. Údaje o citlivosti markerů podle histologického typu EU nádoru jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2
Frekvence testikulární tumory zárodečných buněk s AFP>10kE / l, b-hCG>5E / l.

histologická struktura	AFP +	hCG +
Neseminom
Nízko a středně diferencovaný maligní teratom	70-72%	55-60%
zralý teratom	0%	0%
žloutkového váčku	64%	0%
trofoblastická diferenciace	0%	100%
enclavoma	50-80%	50-60%
vše	60-80%	40-60%
gonioma
gonioma	0%	15-20%

Vzhledem k tomu, přístupy k léčbě seminomu a neseminomnyh germinogennyhopuholey lišit, stanovení AFP a b-hCG je velmi vazhnoeprakticheskoe hodnota, a často tyto markery jsou více informací než Pathology zprávě. Tím, že celkové literaturnymdannym, vysoké hladiny hCG umožňují rozpoznávání trofoblasticheskiestruktury, nerozpoznané rutinním pathohistological zprávy, asi 10% seminomů a přibližně 30% neseminomnyh germinogennyhopuholey. Prakticky není pochyb o tom, že v případě zvýšení hladiny patsientovs seminom hCG, nádory mají své místo, aby byl neseminomnyeelementy které mají vliv na účinnost léčby a přežití.

Použití markerů stagingu. V klinické operativní léčbě stadiiI. Druhá definice markerů provodyatcherez 5-6 dní po operaci vypočítat poločas rozpadu zhiznisootvetstvuyuschego marker. Takto instalovaný klinicheskistadiya onemocnění může být potvrzena zpětně eslikontsentratsiya značky v souladu s polovičním egozhizni snižuje. Až do roku 1997, klinický a patologický staging germinogennyhopuholey založeny pouze na prevalenci zabolevaniyav podle TNM systému. Proto vedení orchidektomie byla nezbytná pro nádorový stadirovaniyapervichnoy pro klassifikatsiiN a M - radiografie hrudníku, pánve a bryushnoypolosti. Stanovení počátku (před léčbou), úrovní AFP, hCG a LDH bylo doporučeno pro klinickou praxi v osnovaniirezultatov získané v průběhu rozsáhlého výzkumu, vklyuchavshego5000 pacienti s tumory ze zárodečných buněk a držel podegidoy mezinárodní skupiny pro studium klíčku opuholey- IGCTCG (Mezinárodní germinální tumor Collaborative Group ) .Tyto markery nejsou formálně zahrnuty, jak je požadováno v stagingu tumorů ze zárodečných buněk Mezhdunarodnuyusistemu, ale díky ihopredeleniyu před, tak ihned po orchiektomii, chybovost Kli icheskogostadirovaniya možné snížit z 50% na méně než 15%.

Úloha markerů v léčbě a sledování pacientů.

Racionální využití markeru umístěných časů v závislosti na stupni onemocnění.

Kroky 1A a 1B. Po tříselná orchiectomy přednostní přes retroperitoneální lymfadenektomie, je sledovat bolnym.Naryadu klinické vyšetření a radiologické issledovaniemorganov hrudi by měly být prováděny rutinně opredelenieopuholevyh značek: jednou měsíčně v průběhu prvního roku po orchiektomii, a pak každých 6 měsíců ve druhém a třetím roce , Pokud se po orhektomiiurovni AFP a b-hCG zůstává zvýšená a poločas markorovuvelichen, a to navzdory skutečnosti, že podle počítačové tomografie, nelze detekovat reziduální tumor, je zde vysoká veroyatnostotdalonnyh metastazov- zatímco systémová chemoterapie se predpochtitelneepo srovnání s retroperitoneální lymfadenektomie ,

Krok II. Po odstranění retroperitoneálních lymfatických uzlin, a to buď a) provedeniya3-4 chemoterapií, nebo b) z 2 adyuvantnoyhimioterapii cyklů bezprostředně po sekci - v obou sluchayahmonitoring pacientů by měla obsahovat, spolu s fyzickou a rentgenologicheskimobsledovaniem, stanovení nádorových markerů: měsíční techeniepervogo rok každé 3 měsíce v průběhu druhého roku a 1 izolátoru 6 měsíců v průběhu třetího roku.

Společný fáze II a III. Míra poklesu opuholevyhmarkorov po chemoterapii předpovídá odpověď na léčbu. Úroveň Ustoychivoepovyshenie markeru nebo prodloužení poloviční dobu života prvních 6 týdnů po určitém chemoterapii naznačují narezistentnost nádory a špatnou prognózu. Pacienti s ostatochnoyopuholevoy hmotnosti po léčbě chemoterapií může být podvergnutyoperativnomu. Avšak v případech, kdy hladina markorovustoychivo zvyšují, pacienti často jsou nefunkční, a místo nich ukazuje operaci chemoterapie.

Neseminomnyh tumory zárodečných buněk obsahovat různé typy kletok.Pomimo, tumor, kde syntetizovaný jak markeru v hodelecheniya mohou přejít na výrobu pouze jednoho z nich. Stává se, že bezmarkornaya před zahájením léčby při relapsu nádoru produtsirovatodin nebo obou markeru ve velkém množství. Proto neobhodimovesti monitoruje za použití obou značek - jako AFP, b-hCG stejné. Je třeba také poznamenat, že v nádorových buňkách s smeshannymtipom snížení koncentrace AFP a hCG po B- rezektsiiotrazhaet odpovídající pokles hmotnosti nádoru, snížení hladin vremyakak markery po chemoterapii odráží lishpovedenie markeru-pozitivní buněčný typ.

Po úplném odstranění nádoru hladiny markerů by snizhatsyado normální hodnoty v souladu s jejich poločasy: pro AFP <5 дней, для ХГЧ - 1- 2 дня. При стадии I в случаенесеминомных опухолей рецидив после операции наблюдается с частотойпримерно 30%- поэтому требуется тщательное наблюдение за пациентом.При наблюдении, если маркёры в норме, заболевание отсутствует.Если же наблюдается выход клиренса маркёров на плато или его замедление,то это свидетельствует об остаточной активной болезни. Устойчивоеповышение уровней АФП и ХГЧ после орхэктомии показывает, что опухольне ограничена яичком, и необходимо проведение первой линии химиотерапии.Общепризнанно, что повышенные концентрации опухолевых маркёровнесовместимы с ремиссией и свидетельствуют о прогрессированиизаболевания задолго до клинического диагностирования рецидива(за 1-6 месяцев). "Положительные" маркёры или нарастаниемаркёров даже в отсутствии клинических или радиологических находокподразумевают активную болезнь. Повышение маркёров является основаниемдля начала лечения. При мониторинге больных повышение АФП и /илиХГЧ является первым индикатором рецидива приблизительно в 50%случаев. Параллельное определение АФП (верхняя граница нормы 10кЕ/л) и ХГЧ (верхняя граница нормы 5 Е/л) даёт диагностическуючувствительность в отношении рецидива 86% при специфичности 100%-положительное прогностическое значение 100%.

Avšak hladiny markery jsou v normálním rozmezí, není vždy brání progresi. Opakující se nádor mozhetpriobretat jiné biologické vlastnosti, takže pervonachalnomarkor-pozitivní nádor marker může stát otritsatelnoy.Pri velmi malý objem nádoru, nebo A mikrometastázy zreloyteratome mohou být také připraveny falešně negativní chování rezultaty.Neadekvatnoe (pokles nádorových markerů přehánění nádoru) se vysvětluje tím, selektivní razrusheniemmarkor produkující buňky vystaveny chemoterapii. Otritsatelnoeprognosticheskoe hodnota je 87%.

K dispozici jsou také falešně pozitivní výsledky markorov.Chasche často jsou spojeny s lýzy nádorových buněk v reakci naintensivnuyu léčby a jsou přechodné. Zvyšování urovnyaAFP může také dojít při selhání jater.

Úloha markerů v predikci.

Nálezy v lymfatických uzlinách retroperitonea indikují špatnou prognózu, vklyuchayuschiymetastazy do jater, kostí a mozku, AFP > 1000 CFU / l, hCG >10000ME / l, hmotnost tumoru v mediastinu, než 5 cm v průměru a 20 ° a více uzlů v metastatických plicích. IGCTCG ispolzovatsistemu staging poskytuje pro nádory buněk metastázující zárodečných (například seminom a neseminomnyh), na základě faktorů, prognoza.Eto umožňuje nádor rozděleny do 3 skupin - s dobrou střední špatná prognóza - v závislosti na koncentraci opuholevyhmarkorov, jak je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3.
Přínos nádorových markerů v klasifikaci predikce metastaticheskihgerminogennyh nádorů

	Koncentrace nádorových markerů
Skupina prognoza1	AFP (KE / l), hCG (U / L), LDH (X RR) 2
Good (S1)	<1 000 <5 000 <1.5 x (RR)
Sredniy (S2)	1 000 10 000 z 5 000 až 50 000 podle 1,5krát (RR) 10x (RR)
Bad (S3)	>10000 >50000 >10 x (RR)

1) - S, sérum markeru
2) - koncentrace LDH je vyjádřena jako součin horní hranice sootvetstvuyuschegoznacheniya referenční hranici (RR- referenční rozmezí).

Navržený systém rovněž umožňuje umístění nádoru (varlat, retroperitoneální oblasti, mediastina) a za přítomnosti nebo nepřítomnosti vnelogochnyhvistseralnyh metastáz. Pro tyto tři prognostické skupiny chastotabezretsidivnogo období a průměrné přežití je v tomto pořadí: S1 - 89% a 92% pro S2 - 75% a 80% pro S3 - 41% a 48%.

Jestliže se doporučuje lékařské kontroly pro stanovení poluperiodzhizni AFP a HGCH- normalizaci obou markerů (AFP 5 dnů, HGChza 1 až 2 dny) znamená dobrou prognózu. Pacienty spoluperiodom život AFP více než 7 dnů a / nebo HCG po dobu delší než 3 dny chastotavyzhivaemosti mnohem nižší. Prognóza rasprostranonnyhgerminogennyh nádory systém se výrazně zlepšila v důsledku Spojeného království Velké Británie ispolzovaniyarazrabotannyh Medical ResearchCouncil - MRC - kombinované prognostických kritérií, vklyuchayuschihanaliz poločasu rozpadu markerů (tabulka 4). Založené etogopatsienty také rozdělena do 3 rizikových skupin.

Tabulka 4.
Prognostický klasifikace pro metastazující germinogennyhopuholey na základě prognostických kritérií UK MRC a izmereniiopuholevyh markerů.

	založené na klasifikaci		10-leté přežití
Skupina počasí	Prognostické kritéria UK MRC	Half Life markery
dobrý	dobrý riziko	normální ("dobrý")	96%
průměrný	dobrý riziko	Normální poločas ("dobrý")	64%
	Poor riziko	Zvýšil poločas ("špatný")
špatný	Poor riziko	zvyšují ("špatný")	28%

Tak, tumory zárodečných buněk jsou jedinečné příklad integratsiiopuholevyh markerů v diagnóze, fázování a monitorovacích Terapii.pri diferenciální diagnostiku čistých seminomů a nádory se zvýšenou hladinou hCG trofoblasticheskimielementami průkaznější než gistologicheskoezaklyuchenie, která má vliv na terapii. Kromě toho stanovení nádorových markerů, přesnější onemocnění postavitstadiyu. Kinetika markerů během prvních 6 nedelhimioterapii poskytuje důležité prognostické informace. V patsientovv remisi zvýšení hladiny AFP a hCG může předvídat retsidivza několik měsíců před jeho klinické diagnózy. Opredeleniemarkorov je uvedeno v posouzení odpovědi na léčbu, a jejich normalizatsiyayavlyaetsya předpokladem pro úspěšnou operaci po vystavení chemoterapii.