Onkologiya-

DA Nosov

Cancer Russian Research Center. NN RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

V současné době je velké množství základního výzkumu sfokusirovanona hledání nových udržitelné přístupy k protinádorové terapii.Ponimanie molekulárních mechanismů zodpovědných za mitogenní aktivnosttransformirovannyh buněk otevírá nové možnosti opuholevogorosta kontrolu. Jeden z objektů aktivně studovaných v posledních letech kachestvenovoy cíl protinádorové je epidermalnogofaktora růstu (EGFR).

EGFR - transmembránový glykoprotein o molekulové hmotnosti 170 kDa, které mají tyrosin kinasovou aktivitu. EGFR (HER1 nebo) otnositsyak rodiny epidermálního růstového faktoru receptoru, které takzhepredstavleno své další druhy: erbB2 / erbB3 / HER3 ierbB4 / HER4 HER2 neutralizace.

EGFR je exprimován na povrchu normálních i transformirovannyhepitelialnyh buněk, a je zapojen do regulace buněčné diferenciace Rostand. Jako všechny receptorových tyrosinkináz, EGFR sostoitiz tří sekcí: extracelulární doménu vázající ligand, transmembrannyygidrofobny místě a intracelulární domény tyrosinkinázy (Obrázek 1).

Obr. 1. Schéma struktury EGFR.

V roli ligandů jednají vylučuje normální a / nebo růstu opuholevymikletkami faktory EGF a TGF-a, jsou autokrinní a / iliparakrinnym o regulaci aktivity receptoru růstového epidermalnogofaktora. Aktivace EGFR odnogoiz dochází po navázání specifických ligandů k extracelulární doméně, posledovatelnyhkonformatsionnyh změny dimerizace receptoru a tyrosinových zbytků intracelulární reaktsiifosforilirovaniya domena.Na fázi interakce s růstovými faktory existuje pouze vozmozhnostne EGFR homodimerizaci, tj tvoří dvě identichnyhretseptorov EGFR ligandu spojeného s běžnou, ale může se objevit heterodimerizaci s ostatními členy rodiny EGFR, erbB, zejména receptoru Her2 / neu a erB3. Vzdělávání geterodimeraprivodit k výraznému zvýšení intracelulárního signalizačního impulsov.V důsledku všech těchto interakcí aktivovaných tirozinkinazacherez speciální proteiny spouští kaskádu vnutrikletochnyhprotsessov vysílací impuls do buněčného jádra a tím initsiiruetkletochnuyu proliferaci a mnoho dalších biologických účinků otvetstvennyhza progrese nádoru: adheze a invaze transformirovannyhkletok, zahrnutí antiapoptotických mechanismu (1). Kromě toho, TGF-a a EGF mohou indukovat nádorově procesy angiogenezaza účet nadměrná exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) (1,2).

Tak můžeme rozlišit tyto hlavních mechanismů aktivatsiiEGFR závislé signálních drah v rakovinných buněk: 1) giperekspressiyaEGFR, 2) přebytek produkce růstových faktorů (TGF-a, EGF), 3), EGFR mutace a v důsledku toho jeho zlepšené aktivnostpri absence faktorů růst, 4) receptor heterodimerizaci.

Když množství epitelových nádorů (rakovina plic, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, spinocelulární karcinom krku golovyi) zjištěna zvýšená exprese EGFR a / nebo jeho ligandy odnogoiz (EGF TGF-a), což může způsobit povyshennoyproliferativnoy aktivitu transformovaných buněk (3 4). nádorové buňky GiperekspressiyaEGFR, obvykle spojené s pozdnimistadiyami a metastatického fenotypu onemocnění a, v uvedeném pořadí, koreluje se špatnou prognózou (5).

Tabulka 1.
Exprese EGFR různých typů nádorů.

typ nádoru	EGFR exprese Frequency
Nemalobuněčný karcinom plic	40% -80%
Rakovina tlustého střeva	25% -77%
rakovina žaludku	33%
rakovina vaječníku	35% až 70%
rakoviny prsní	15% až 30%
rakovina prostaty	40%

V důsledku toho je volba EGFR jako protirakovinové cíl vyglyaditvpolne rozumné a logické. Kromě toho výsledky ukazují, amplifikace možnost eksperimentalnyhissledovany tsitotoksicheskogodeystviya dalších antineoplastických činidel: deriváty platiny, doxorubicin, gemcitabin a taxanů v kombinaci nedávné singibitorami EGFR (6,7,8). Je zajímavé, že pozorovaný v těchto sluchayahprotivoopuholevy synergie vyžaduje vysokou úroveň ekspressiyaEGFR. Ve skutečnosti, mechanismy účinku inhibitorů cytotoxické preparatovi EGFR jsou zásadně odlišné, a myšlenka jejich sovmestnogoispolzovaniya velmi atraktivní. Na jedné straně, aby se dosáhlo maximální tsitotoksicheskiyeffekt cytoredukci, tj. umensheniyaobema hmotnost tumoru, na druhé straně - přídavný účinek tsitostaticheskoeantiproliferativnoe sohraneniedostignutogo poskytuje prodlouženou nebo stabilizační účinek. Zdá se také, chtoeffektivnost léčba inhibitory EGFR by měly být hodnoceny z hlediska bolsheystepeni dálkovém než okamžité rezultatovlecheniya.

Existuje několik možností blokování implementována cherezEGFR biologického účinku:

1) Použití monoklonální protilátky nebo vazebné ekstratsellyulyarnyyuchastok receptoru, které je neaktivní komplex s EGF a TGF-a-2) Aplikace rekombinantních peptidových ligandů EGF a / nebo TGF-a, s místem proniká do buňky tsitotoksinami- 3) za použití nízkomolekulárních inhibitorů, která je schopna vozdeystvovatna intracelulární doména EGFR a přerušit proces tirozinkinaznogofosforilirovaniya (ZD 1839- OSI-774).
Za posledních 15 let, všechny tyto přístupy značně razrabatyvayutsyav experiment s cílem nalézt nové potenciální protivoopuholevyhagentov a jejich zavedení do klinické praxe. etogopoiska Výsledkem byla syntéza léčiv, jako je například cetuximabu (C225), Iressa (ZD1839) a OSI-774, která byla aktivně studoval u fáze II a III klinických studií.

Cetuximab (C225) je chimérická rekombinanty monoklonalnoeantitelo, který má vysokou specificitu pro extracelulární domenuEGFR, a tedy schopná kompetovat s estestvennymiligandami (EGF TGF-a) pro vazbu na receptor. Léčivo je syntetizován na myší monoklonální protilátky M225, který se kondenzuje dlyasnizheniya imunogenity fragmentu lidského IgG1.

Výsledky klinických studií provedených v rámci fáze I předložené v roce 2000 na ASCO, vypadají slibně (tabulka 2). Konstrukce tohoto výzkumu byla zaměřena na studium perenosimostipreparata, farmakokinetických parametrů a hledání optimalnoydozy cetuximab. Jedním z kritérií byla nalichiegiperekspressii EGFR nádorové tkáně, stanoveno immunogistohimicheskimmetodom na parafinových bloků.

Jose Baselga studoval možnost využití C225 v monoterapii, nebo v kombinaci s cisplatinou u 52 pacientů s zaregistrirovannymprogressirovaniem onemocnění po chemoterapii první linie (9) v důsledku .V, 30 pacientů dostávalo monoterapie C225 eskalatsieydozy od 50 mg / m2 až 400 mg / m2 1 krát týdně po dobu 22 pacientů a 12nedel - C225 kombinaci s cisplatinou v dávce 60 mg / m2. I když nebylo dosaženo maximální tolerovaná dávka, dynamika clearance léčiva v séru naznačuje, že optimální C225 úvodní dávka se pohybuje od 200 mg / m2 do400 mg / m2. Cisplatina neovlivňuje farmakokinetiku léčiva. Pacienti Y2 s neoplastické léze hlavy a krku léčených S225v dávku 200 mg / m2 a 400 mg / m2 v kombinaci s cisplatinou zaregistrirovanychastichnye remise. Toxicita léčby byl zanedbatelný ive projevuje především jako je horečka, únava, zvyšující urovnyatransaminaz a kožních reakcí (úhoř-jako vyrážka). Pro isklyucheniemkozhnoy, jiné typy toxicity nejsou závislé na jednom a / nebo summarnoydozy C225. Vše u jednoho pacienta v průběhu léčby odhalila povyshenietitra anti-C225 protilátky.

Tabulka 2.
Výsledky první fáze klinických studií cetuximabu.

autor	Počet B-vládní	Typ nádoru	léčebný režim	Výsledek
Baselga et al. (9)	52	rakovina plic, hlavy a krku, vaječníků, ledvin a dalších.	C225 5-400 mg / m2, 1 krát týdně. + Cisplatina	Minimální toxicitu, dva částečné remise
Rubin et al. (10)	8	rakovina plic, tlustý tlustého střeva, hlavy a krku	C225 100-500 mg / m2, 1 krát za týden. + Cisplatina + SRT11	7 objektivní účinky
Mendelsohn a kol. (11)	11	recidiva rakovina hlavy a krku po x / t tsispla; cín	C225 + Cisplatina	1 a 3 dokončení částečné remisi

Rubin et al. (10), na malé skupině pacientů (8 lidí). Dříve uzhepoluchavshih protinádorové léčivo a / nebo radiační terapie, rovněž prokázaly dobrou snášenlivost a potenciální effektivnostkombinatsii C225 + C225 + cisplatiny a irinotekanu.

Povzbudivé zastoupeny tento výsledek Rok dva drugihissledovany v rámci fáze II. V prvním kombinaci studoval S225i gemcitabin u dříve neléčených pacientů s rakovinou slinivky břišní (12). Cetuximab byl podáván nejprve v saturační dávce 400 mg / m2, po němž následuje udržovací dávce 250 mg / m2 každé 1 nedelyuv kombinaci s týdenním infuzí gemcitabin 1000 mg / m2 vtechenie 7 týdnů. Z 41 pacientů v 5 (12%) byla pozorována dokonce chastichnyyeffekt a 16 (39%) - minimální odezva nebo stabilizace bolezni.Vremya do progrese 16 týdnů.

V další rozsáhlejší studii ukazuje, že jednoduchý obvod dobavlenieS225 léčba pacientů s kolorektálním rakovinového nádoru snyatrefrakternost pomáhá irinotekan, tj. egotsitotoksicheskoe modifikují účinek (13). Kromě toho, podávání režim irinotekanav případ odporu a stejní autoři nechá ogranichivalislish suplementace C225 v saturační dávka 400 mg / m 2 s, následuje týdenní udržovací dávce 200 mg / m2.V důsledku 121 pacientů v rámci této studie v 21 (17%) registrovaných částečné trvání remise ot1,5 až 7 měsíců a 37 (31%), - minimální vliv stabilizatsiyaprotsessa.

Je třeba poznamenat, že v onkologické praxi již nakoplennekotory klinické zkušenosti s monoklonální antitel.Tak, v relativně krátké době trastuzumabu (Herceptin), ingibitorErb2 receptoru se sídlem v léčbě rakoviny prsu disseminirovannyhform se zvýšenými úrovněmi exprese Her2 / neu a rituximab (anti CD20 protilátky), - pro léčbu zlokachestvennyhV-buněčných lymfomů. Ale ne méně zajímavé z hlediska prakticheskogoispolzovaniya výrobě léků ze skupiny nízkomolekulárních ingibitorovtirozinkinaznoy aktivity EGFR - ZD1839 (Iressa) a OSI-774. Preimuschestvopreparatov je, že jejich činnost nemá vliv urovensekretsii EGF a / nebo TGF-a, protože nejsou konkurovat poslednimiza váže na extracelulární doménu receptoru, a provádí svoedeystvie již uvnitř buňky tím, že blokuje fosforylační retseptornoytirozinkinazy. Kromě toho, vzhledem k jeho nízké molekulyarnoymasse léků mají dobrou penetrační schopnost a Chthon nejmenší, snadno ovladatelný, jako jmenovaných Peros.

ZD1839 (Iressa). Lék je syntetizován v laboratoři kompaniiAstra Zeneca. Při jedné z první fáze klinických issledovaniyI dávky režimu monoterapie eskalace ZD1839 50 až 700 mg / den, s minimální toxicitou ubeditelnuyuprotivoopuholevuyu prokázána účinnost u pacientů, zejména nemelkokletochnymrakom plic, dříve léčených standardním himioterapevticheskihpodhodov (14). Částečná remise (2-9 + měsíců). Uvedeno v 4 (25%) ze 16 pacientů, a to i v 2 (12%) případů byly pozorovány stabilizaci (+ 5-5 měsíců.). Toxicita omezující dávku byl pohled diareya3 umění. Pevné ve 3% při použití maksimalnoydozy 700 mg / den.

Tyto výsledky jsou potvrzeny Baselga et al. (15) kotoryesoobschili na účinnosti a dobré snášenlivosti IRESSA lechenii127 pacientů s různými typy nádorů. nebylo dosaženo maximální perenosimayadoza. Toxických projevů 1-2 lžíce. veduscheemesto obsazený kožní reakce (58%), průjem (44%), nauzea (25%) a zvracení (22%). Pouze 4 pacienti byli předčasně vyloučeni ze studie vztahu, který vyvinula toxicita 3-4 lžíce:. 1 pacienta otmechalaskozhnaya vyrážka a 3 - průjem, kteří nosili reverzibilní harakter.Nesmotrya, že cílem odpovědi bylo dosaženo u 2 pacientů přísnější (nemalobuněčný karcinom plic a rakovina predstatelnoyzhelezy), minimální frekvence účinky (3 pacientů) a stabilizatsiyzabolevaniya trvající déle než 3 měsíce. (29 pacientů) priblizhalask 41%. Minimální dávka, při které registrirovalisremissii byla 150 mg / den. V této fázi, 6 Výsledky orientiruyasna fáze klinického zkoušení I, kde obscheyslozhnosti zahrnuty ve více než 300 pacientů, můžeme konstatovat, že biologicky účinná dávka je podstatně nižší maksimalnoyperenosimoy a dávka se pohybuje od 250 mg do 500 mg.

Úspěšné dokončení I / klinických studií fáze II pozvoliloinitsiirovat randomizované, placebem kontrolované mnogotsentrovyeissledovaniya pod fáze III studium úlohy ZD1839 v kombinaci naiboleeaktivnyh chemoterapeutickým (gemcitabin / cisplatina, paclitaxel / karboplatina) u pacientů s nonsmall karcinomu legkogo.V nadcházející srovnávací analýzu přežití pacientů budetyavlyatsya hlavní faktor určující účinnost léčivého přístupu.

také zvážit možnost kombinovat primeneniyagertseptina IRESSA a u pacientů s rakovinou prsu v odnovremennoyekspressii nádoru EGFR a Her2 / neu, které mohou vstrechatsyav 10-36% případů (5). Pro tento přístup má své predposylki.Vo Nejdříve preklinické studie ukazují, že EGF-indukovaná trastuzumabne odstraňuje aktivitu epidermalnogofaktora růst receptor (16), a za druhé, kombinace dvou léčiv soprovozhdaetsyabolee výrazný inhibiční opuholevyhkletok proliferační aktivitu in vitro (17).

OSI-774 - další malá molekula inhibitoru EGFR s potentsialnoshirokimi možné použití v klinické praxi. Preparatdokazal svou činnost u pacientů s spinocelulárního karcinomu hlavy / sheii malobuněčného plicního karcinomu ve fázi II klinických issledovaniy.Predklinicheskie testy ukázaly, že použití OSI-774 v ezhednevnoydoze 150 mg / den pro provedení poskytuje dostatečnou koncentraci protivoopuholevogoeffekta sérového léčiva.

N. Senser a kol. Výsledné údaje 114 pacientů poluchavshihlechenie OSI-774 ve spojení s recidivující hlavy / sheiposle spinocelulární vznikem rakoviny chemoterapií první linie (18). Stejně jako u ispolzovaniiZD1839 nejčastěji vyskytují toxické komplikace, na sobě reverzibilní, byly vyrážka, průjem, nevolnost, zvracení a slabost. Snížení dávky požadované v 21% případů. V této fázi účinnosti léčby hodnocena 78 patsientov.Chastichnaya registrován remise 13%, stabilizace u 29% pacientů. V krátké době se autoři se narezultaty údaje o účinku léčby počáteční úrovně exprese EGFR opuholevoytkanyu.

V dalším dokumentu, bylo dosaženo dobrých výsledků bolnyhs IIIB-IV NSCLC fázích s progressirovaniemi / nebo recidivy po chemoterapii s vklyucheniemplatinovyh deriváty (19). Ve skupině 56 pacientů poluchavshihmonoterapiyu OSI-774, 6 (11%) pacientů pevnou chastichnayaremissiya a 19 (34%) - stabilní onemocnění. Navíc effektynablyudalis bez ohledu na stupeň exprese EGFR opuholyui zaznamenán i při nízkých hodnot tohoto parametru.

Shrneme-li všechny výše uvedené, můžeme říci, že nová léčba zhoubných novotvarů perspektivylekarstvennogo otevřený vývoj postepennos fundamentální vědy. Regulirovanieaktivnosti EGFR - to je jen jeden z mnoha zásadním způsobem novyhmehanizmov kontrol protinádorových že úspěšně probivayutsebe cesta do klinické praxe.

Reference:

1. Woodburn JR. Faktor receptor pro epidermální růstový a itsinhibition v léčbě rakoviny. Pharmacol Ther, 1999- 82: 241-250

2. de Jong JS, van Diest PJ et al. Exprese růstových faktorů, faktorů, růstově inhibiční a jejich receptoru v invazivní karcinom prsu: korelace s proliferace a angiogeneze. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.

3. Bridges AJ. Zdůvodnění a strategie používá k vytvoření seriesof vysoce účinný, ireverzibilní, inhibitory receptorové rodiny epidermálního růstový faktor tyrosinkináz. Curr Med Chem, 1999 - 6: 825-843.

4. Todderud G, Carpenter G. epidermálního růstového faktoru: ZAŘÍZENÍ receptorand jeho funkce. Bio faktory 1989- 2: 11-15.

5. Salomon DS, Brandt R et al. Epidermální růstový faktor relatedpeptides a jejich receptory v lidských malignit. Crit Rev OncolHematol, 1995- 19: 183-232.

6. Sirotnak FM et al. Zesílení cytotoxických látek againsthuman nádorů u myší ZD1839, inhibitor EGFR tyrosinekinase, nevyžaduje vysoké hladiny exprese EGFR. PROCAM Ass Cancer Res 41: 2000.

7. Ciardiello F, et al. Protinádorový účinek a potenciace ofcytotoxic léky aktivity v lidských rakovinných buňkách ZD1839, inhibitor tyrosin kinázy s receptorem, selektivní k epidermální růstový faktor. ClinCancer Res 6: 2053-2063, 2000.

8. Baselga, J. Protinádorové účinky doxorubicinu v combinationwith proti receptoru epidermálního růstového faktoru monoklonální antibodies.J Nation Cancer Insitute 85: 1327-1333, 1993.

9. J.Baselga a kol. Fáze 1 studie samotného a v kombinaci s cisplatinou anti-EGFR chimérické antibodyC225. Jour Clin Oncol18, 4: 904-914, 2000.

10. Rubin MS. Et al, Monoklonální protilátka IMC-225, An antiepidermalgrowth faktoru (EGFR), u pacientů s EGFR positivetumors refrakterních na nebo v relapsu z předchozího terapeutického regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 2000- 19,:. 1860 (abstrakt).

11. Mendelsohn, J., et al. Fáze 1 studie chimerized proti epidermální růstový faktor (EGFR), monoklonální protilátky, C225, v combinationwith cisplatinou u pacientů s recidivující hlavy a krku squamouscell karcinomu. Proč Am Soc Clin Oncol, 1999- 18: 389a (abstract1502).

12. Abbruzzese J. L., et al. Fáze 2 studii anti-epidermální růstový faktor (EGFR), protilátky (IMC-C225) v kombinaci withgemcitabine u pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu. PROCAM Soc Clin Oncol, 2001 až 20: 518 (abstrakt).

13. Saltz L, Rubin M., a kol. Cetuximab (IMC-C225) a irinotekanu (CPT-11), je aktivní v CPT-11 refrakterní rakoviny tlustého střeva thatexpresses EGFR. Proč Am Soc Clin Oncol, 2001 až 20: 7 (abstrakt).

14. D Ferry, L Hammond, M et al. Přerušovaný orální ZD1839 (IRESSA), což je nový receptor epidermálního růstového faktoru inhibitor tyrosinkinázy (EGFR-TKI), svědčí o dobré snášenlivosti a činnosti: konečné výsledky ze studie fáze 1. Proč Am Soc Clin Oncol, 2001 až 20: 5E (abstrakt).

15. J.Baselga, R Herbst et al. Kontinuální podávání ZD1839 (IRESSA), nová orální receptoru epidermálního růstového faktoru tyrosinekinase inhibitor (EGFR-TKI), u pacientů s pěti vybraných tumourtypes: důkaz aktivity a dobré snášenlivosti. Proč Am SocClin Oncol, 2001- 20: 686 (abstrakt).

16. J.Anido, J.Albanell a kol. Inhibice ZD1839 (IRESSA) epidermálního růstového faktoru a heregulin indukovanou signalizaci pathwaysin buněk lidské rakoviny prsu. , Proč Am Soc Clin Oncol, 2001 - 20: 1712 (abstrakt).

17. N.Normanno, M.Campiglio a kol. Kooperativní inhibiční effectof ZD1839 (Iressa), v kombinaci s trastuzumabem na růst lidského karcinom prsu buněk. Proc Am Ass Can Res 2001: 4156.

18. N.N.Senzer, D.Soulieres a kol. Fáze 2 vyhodnocení OSI-774, silného orální antagonista EGFR-TK u pacientů s advancedsquamous karcinomem v oblasti hlavy a krku. Proč Am Soc ClinOncol, 2001- 20: 6 (abstrakt).

19. R.Perez-Soler, A.Chachoua a kol. Fáze 2 studie EGFR-TKinhibitor OSI-774, po chemoterapii na bázi platiny, ve patientswith pokročilé, exprimující EGFR, nemalobuněčného karcinomu plic. PROCAM Soc Clin Oncol, 2001- 20: 1235 (abstrakt).