Terapie-neurohormony a cytokiny srdečního selhání: nová teorie staré nemoci?

shrnutí
Skutečná praxe při léčbě pacientů se srdečním selháním ukazuje, že ingibitoryAPF místo očekávané 100% lze dosáhnout průměrné snížení rizika úmrtí pouze o 23%. Jedním z důvodů, "nízký" effektivnostiIAPF může být skutečnost, že kromě Neurohormony tsentralnuyurol v patogenezi nemoci zahrát prozánětlivých cytokinů: TNF-a, IL-1 a IL-6. deystviyatsitokinov mechanismus v CHF se vyvíjí z negativní inotropní účinek, remodelace srdce, poruchy endotelu závislé zesílení dilatatsiiarteriol a apoptózy kardiomyocytů. Istochnikomizbytka cytokiny srdečního selhání by mohlo být "overstrained"kardiomyocytů buňky nebo periferní muskulatury- estdannye ale že cytokin vyvolá tělo endotoxiny permeační CHF pacienta přes střevní stěnu otoků. "cytokin"model patogeneze zahrnuje použití na bolnyhHSN léky, které blokují syntézu TNF nebo inhibici aktivnostFNO-.Z nich nejslibnější je enterasept - lék, který je fragmentem rozpustného receptoru na TNF, První zkušenost s CHF kotorogopri dal povzbudivé výsledky. Je možné, že jeden izmehanizmov pozitivní účinek inhibitorů ACE u pacientů HSNtakzhe je jejich schopnost ovlivňovat syntézu cytokinů.

Neurohormony a cytokiny srdečního selhání: nová theoryfor staré nemoci?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.shrnutí
Aktuální praxe řízení patientswith chronického srdečního selhání (CHF), ukazuje, že ACE inhibitory providea znamená snížení rizika smrti pro pouze 23% namísto of100% očekávané. Jedním z důvodů pro takový "nízký" Účinnost ACE inhibitorsmay být skutečnost, že spolu s neurohormonů, proinflammatorycytokines, TNF-a, IL-1 a IL-6 hrají klíčovou roli v patogenezi ofthe onemocnění. Mechanismus účinku cytokinů v CHF involvesa negativním inotropním effect- srdce remodeling- narušena endotelu dependentdilation z arterioles- a zvýšenou apoptózu cardiomyocytes.The přebytkem cytokinů, může pocházet z "overstrained" cardiomyocytesor periferní svalové buňky. Nicméně, existují důkazy, že cytokineproduction může být vyprovokován endotoxinů pronikajícími intothe těle pacienta s CHF po otoků střevní wall.The "cytokin" patogenní modelu naznačuje možnost pacientů treatingCHF s látkami, které blokují TNFsyntéza nebo inhibovat TNF activity.Of druhé, enteracept rozpustného TNFreceptoru fragment je nejslibnější. Raná zkušenost ofwith léku v CHF poskytlo povzbudivé výsledky. Tyto capabilityof inhibitory ACE pro ovlivňování syntézu cytokinů je possibleone mechanismů, na nichž je příznivý účinek thesedrugs u pacientů s CHF.

VvedenieNesmotrya celý důvěryhodnost teorie sovremennoyneyrogumoralnoy, že hlavním důvodem razvitiyasindroma chronického srdečního selhání (CHF) yavlyaetsyagiperaktivatsiya renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a simpatoadrenalovoysistem, v posledních letech je stále více klinický důkaz, který nelze vysvětlit jen zvýšenou aktivitou neyrogormonov.Tak pokud Hlavním důvodem, a hnací síla CHF - izbytkaneyrogormonov tento účinek, blokáda jejich činností (například s použitím inhibiční vlastnosti iotenzinprevraschayuschego enzymu (ACE), teoreticky by měl privoditk 100% pozitivní klinický výsledek. V reálném zhizniIAPF umožňují snížit riziko úmrtí u pacientů s CHF srednemlish 23% [1]. Dalším příkladem. Jak je známo z SOLDV rezultatovissledovaniya [2], je konstantní 4- úsporné aplikace enalaprilau pacientů s dysfunkcí levé komory (LV) a klinickým selháním priznakamiserdechnoy vedlo ke snížení rizika úmrtí o 16% vsrednem. Nicméně, jak je patrné z obrázku, významný vliyaniepreparata projevuje pouze v prvních 18 měsíců léčby, po 30 měsíců chegoostavshiesya křivek přežití u pacientů a placebo skupina byla aktivnogolecheniya absolutně rovnoběžné. Tato fakta - otsutstvie100% Klinický efekt neurohormonální modulátory a postepennoeischeznovenie účinku ACE inhibitory po několika měsících léčby - mogutimet několik vysvětlení. Nejpopulárnější z nich obychnosvyazyvayut následující [3]:
Za prvé, žádný z existujících neurohormonálnípolnogoblokiruyuschego modulátory nemá žádný vliv na hormonální systém, vozniknoveniyui zapojeny do progrese srdečního selhání;
Za druhé, modulátory teryayutsvoy neurohumorální účinky s více či méně dlouhodobého užívání (Tzv únik jev syntéza aldosteronapri aplikace a vývoj ACEI "závislost" použití beta-blokátorů).
Ostatní skutečné vysvětlení těchto skutečností mozhetyavitsya že spolu s ústřední roli neurohormonů v patogenezezabolevaniya hře ještě některé další (zejména imunitních mechanismů), jejichž účast v CHF a příčinách "nepolnuyukompetentnost" neurohormonální teorie.

Obr. Vyšetřování SOLVD.
Úmrtnosti křivky placebo vgruppe enalaprila.S a 18. měsíci léčby křivek "stěhovat"rovnoběžné.

Imunitní systém a imunitní systém HSNPrichastnost patogenezuHSN jen na první pohled se to může zdát divné: Je dobře známo, že imunitní obrana těla "požáry" a to nejen v infektsionnyhagressiyah, ale také reaguje na jakýkoliv dopad stresu, včetně ischemie, hemodynamické přetížení, intoksikatsiyui atd, tj na ty dopady, které jsou příčinou budoucího vývoje a srdečního selhání. Existuje několik vzaimosvyazannyhkomponentov imunitního systému, které mohou být patogeneze zapojení CHF, a ty hlavní - prozánětlivé cytokiny, adhezní molekuly, protilátky, oxid dusnatý a endothelin-1. Vsebolshee pozornost v imunologických studiích v srdciselhání nedávno vremyaudelyaetsya chemokiny (proteiny vmiokarde indukovat migraci monocytů), jakož i další molekulární entity (neopterinu, shock proteiny součásti oxidačního stresu), proces vytváření CHF syndrom role kotoryhv nejsou ještě definitivně definovány.
prozánětlivé cytokiny Jsou naiboleevazhnym a dobře prostudována třídou biologicky aktivních látek, které mají imunitní a / nebo zánětlivé účinky a mající otnosheniek srdečního selhání. Podrobný popis a detalnoeopisanie funkce těchto látek jsou zastoupeny v průzkumu, tento vetom časopisu. Je možné připomenout, jen to, že hlavní provospalitelnymtsitokinam patří tumor nekrotizující faktor a (TNFA), interleukin 1 (IL-1) a IL-6. většina "důležitý" razvitiyaHSN pro cytokin - tumor nekrotizující faktor TNF-a To se otevřelo v séru bolnyhso zhoubných nádorů již 1975 Carswell isoavt. [4] je molekulová hmotnost proteinové látky obuslovlivayuscheeraspad nádoru nízké. O deset let později bylo prokázáno etogomediatora účastnit molekulárních mechanismů kachexie, včetně těch, které s onemocněním srdce. Nicméně, přímá vazba TNFse syndromem srdečního selhání byla založena teprve před 10 lety: v roce 1990, Levine a kol. [5] První ukázal chtouroven TNF v séru u pacientů s nedostatečností tyazheloyserdechnoy (III-IV podle NYHA funkční klasifikace) je mnohem vyšší než u zdravých jedinců: 115 + 25 U / ml vs. 9 + 3 U / mlsootvetstvenno. Kromě toho, zvýšení aktivity TNFTo bylo výraznější (> 39 U / ml) u pacientů s více tyazhelymiklinicheskimi projevů dekompenzace, ve větší míře, kachexie (tělesná hmotnost 82% ideální) a zvýšené aktivity RAAS.V následné studie opakovaně potvrdily úzké korrelyatsionnayasvyaz hladin TNF, IL-1b a IL-6 v závislosti na závažnosti klinicheskihproyavleny [6-8] a neurohumorální pozadí bolnyhHSN činnost [9, 10].
Mechanismus realizace hemodynamických a klinicheskogovliyaniya prozánětlivých cytokinů srdeční nedostatochnostiyavlyaetsya předmětem zvláštní vyšetřování. V současné době denochevidno, že tento účinek je složen z alespoň chetyrehklyuchevyh složek [11]: 1) negativní inotropní účinek, 2) remodelace srdce (ireverzibilní dilatace dutin a gipertrofiyakardiomiotsitov (CMC) - 3) poruchy endotelu závislé dilatatsiiarteriol- 4) proces amplifikace CMC apoptózy a buněčného perifericheskoymuskulatury.
Je logické předpokládat, že negativní inotropnoedeystvie cytokiny mohou být základem takové charakteristické gemodinamicheskihpriznakov CHF jako nízkým srdečním výkonem a vysokou vnutriserdechnoedavlenie, a v kombinaci s dysregulace tónem perifericheskiharteriol - být příčinou hypotenze, stadiyamserdechnoy charakteristické pozdní poruchy. Ztráta důležitého vyrovnávacího mechanismu, jak je na endotelu závislé relaxace arteriol [12] vperifericheskoy svalstvo, může vyvolat výskyt symptomů CHF takihklinicheskih jako redukční tolerance fizicheskimnagruzkam a snížení síly a vytrvalosti kosterního muskulatury.No, snad nejdůležitější pro tvorbu syndromu srdečního selhání jsou"Long Term" účinky prozánětlivých cytokinů proyavlyayuschiesyapostepennym zničení extracelulární kolagenová matrice myokardu, ventrikulární dilatace a hypertrofii CMC. Jak již bylo ukázáno nepravděpodobné výzkum údaje změní základní srdeční fenomenaremodelirovaniya, nevratný [13] a naryadus cytokiny indukované zvýšení apoptózy kardiomyocytů sposobstvuyutvozniknoveniyu a progrese srdečního selhání a zhoršení etihbolnyh prognózu. Existují důkazy, že vysokayakontsentratsiya rozpustnou formu receptoru TNF (pFNO--P) je nejvíce nezávislá pacientů prediktorem neblagopriyatnogoprognoza s CHF, vynikající přesnosti a spetsifichnostivse dalších prognostických markerů, a to i ty, které uznává, kakfraktsiya uvolnit, funkční skupinu CHF a spotřeby maximální kislorodana zatížení (VO₂max) [14].

Srdeční selhání a immunnyyotvet: že primární skutečnost patogenní vztah serdechnoynedostatochnosti a zvýšená exprese cytokinů v nastoyascheevremya nikoho v pochybnost ?. Hlavní diskuse vedetsyavokrug otázkou příčinné povahy této souvislosti.
Posílení stagnace a zvýšení hypoxie myokardu a perifericheskihtkaney vlastní srdeční selhání, může být i na příčinu aktivace imunitního systému, ke zvýšení TNF-iprivodit a další prozánětlivé cytokiny. toto "sekvence"Události nepřímo potvrdil, přímo úměrné zavisimostyuurovnya TNF závažnost srdečního selhání: čím vyšší funkční klasifikace CHF tembolee výrazný reakce imunitního systému a tím vyšší je úroveň tsitokinov.I naopak, snížení stupně hypoxie snižuje immunnogootveta aktivitu [15].
Nicméně, většina výzkumníků přiřadit ekspressiiprovospalitelnyh cytokiny není podřízená role, a dát to nepravděpodobné, že hlavní příčiny vzniku a progresi srdečního selhání. Nepřímé podtverzhdeniemetoy teorie jsou výhody použití léčiv schopných snížit syntézu cytokinů a tak zlepšit klinicheskoetechenie CHF. Přímý důkaz o hlavní roli vpatogeneze CHF cytokinů produkovaných v klasickém experimentální raboteBozkurt a kol., Ve které je kontinuální infuze TNFTo vede nejen ke snížení kontraktility myokardu, ale také neobratimoydilatatsii komorových krys [13]. Kromě toho existují důkazy, že moderovat expresi TNFv myší a lidské myokardu, v kombinaci s klasickými morfologické znaky klinicheskimii dekompenzované kardiomyopatie (DCM), následovaný minimálním zánětlivým izmeneniyamiserdechnoy svalu [16, 17]. Poslední zdůrazňuje nezávislý (od zánětu), úlohy cytokinů v patogenezi srdeční selhání, ale jejich zdrojem je voprosob u pacientů s oběhovým selháním.

Jak a proč pacienti s CHF povyshaetsyauroven prozánětlivých cytokinů? Hlavní příčinou imunitní aktivace ubolnyh CHF v nepřítomnosti zánětu zůstává nejasný. Suschestvuyuttri hypotézy vysvětlit mechanismus zvyšování a způsobuje urovnyatsitokinov (a TNFjako vedoucí jednoho) při srdečním selhání.
Nejpopulárnější je hypotéza miokardialnoyproduktsii cytokiny. Je známo, že zdravé srdce není "vyrábí"cytokiny. Nicméně, experimentální studie ukazují chtoKMTs schopné produkovat TNF, a počet "produkoval"cytokin je přímo závislá na stupni infarktu napryazheniyastenki ("diastolický stres") A tím vyšší je úroveň chemvyshe konečný diastolický tlak v levé komoře [18]. Toto pravidlo platí pro ostatní biologicky aktivnyhveschestv, jako je růstový faktor nebo shock proteiny. Hypotéza miokardialnoyproduktsii cytokinů vysvětluje terapeutickou účinnost léků, které mohou snížit diastolický tlak v bolnyhHSN myokardu: srdeční glykosidy, diuretika, vazodilatátory, IAPF.Odnako tato hypotéza nevysvětluje účinnost prostředků kotoryes úspěšně použita v CHF, ale nemají vlastnost ustranyatdiastolichesky stresu, například beta adrenoblokatorov. Krometogo, že je těžké si představit, že počet sama "infarkt"cytokiny bude stačit k systémové změny ve svalech a perifericheskihtkanyah (ztráta hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti) charakteristika dlyapozdnih CHF stupních. Proto je podle dalšího hypotézy vazhneyshiyistochnik prozánětlivých cytokinů v srdeční nedostatochnosti- periferní tkáně a kosterního svalstva.
výrobky Ekstramiokardialnaya tsitokinovstimuliruetsya tkáňové hypoxie a nadbytek volných radikálů dochází po poranění a infarktu pádu serdechnogovybrosa [19, 20]. Přebytek cytokinů, podle pořadí, dává mehanizmendotely závislou relaxaci periferních cév [11] a vesche do značné míry zvyšuje tkáňovou hypoxii inarusheniyu tak oxidační procesy se uzavře, jakmile "brutální"Kroužit patogeneze srdečního selhání. Podle třetího hypotézy příčiny povysheniyaurovnya cytokinů u pacientů s chronickým srdečním selháním bakteriální endotoxiny,penetrace, která do těla přes střeva otechnuyustenku. Venózním ve střevech, myokard a pripovrezhdenii nevyhnutelné snížení srdečního výdeje, sposobstvuetpovysheniyu stěna propustnost pro bakterie a / nebo jejich toxiny, které pronikají do krevního oběhu a interakci s CD14-retseptoromimmunokompetentnyh buněk vyvolat syntézu TNFa jiných cytokinů, [21, 22]. Tento původní hypotéza vpervyevyskazannaya Anker a kol. [21], má mnoho dobrých dokazatelstv.Tak příklad, bylo ukázáno, že monocyty u pacientů s CHF (!) Kakpravilo, vykazují zvýšenou citlivost na lipopolysacharid, který je součástí buněčných membrán bakterií, [23]. Při koncentraci bolnyhHSN endotoxinu v plazmě je vyšší, tím více vyrazhenotek střevní stěny [22], a použití diuretik snizhaeturoven jak endotoxin a TNF [22]. "tlustého střeva" původ endotoxin pacienti HSNpodtverzhdaetsya skutečnost, že jeho koncentrace v jaterní venahdostoverno vyšší než v levé komoře nebo plicních žil [24] .Nicméně rámci této hypotézy není endotoxinem ukladyvaetsyatot tím, že zvýšené hladiny cytokinů bolnyhHSN pozorovaných v raných fázích onemocnění při stagnující yavleniyana obvod (ve střevě), nejsou dosud uváděno v [7]. Povyshenieurovnya prozánětlivé cytokiny prakticky nejsou v bolnyhs srdeční selhání, plicní hypertenze vyvinut na půdě, konstriktivní perikarditidy, nebo diastolická dysfunkce [25].
Takže žádná z hypotéz je otvechaetpolnostyu ve všech otázkách týkajících se příčiny a mechanismus povysheniyaurovnya cytokinů u srdečního selhání. Pravděpodobně chtopovrezhdenie myokardu s následným dilataci srdečních dutin a rostomnapryazheniya stěny ve spojení s hypoxií perifericheskihtkaney nevyhnutelné a tedy stagnaci střev vedou k hlavních zdrojů cytokinů aktivatsiivseh - CMC kosterní muskulaturyi imunokompetentních buněk. Výsledkem je kriticheskoepovyshenie úroveň cirkulujících cytokinů, negativní srdeční sosudistyeeffekty, které přispívají k dalšímu poškození uzavírá patologický miokarda.Tak "cytokin" Kruh patogeneze serdechnoynedostatochnosti.

terapie"cytokin" Model patogeneze CHF predusmatrivaetvozmozhnost účinného vlivu na nemoci s pomocí nových tříd léků - inhibitorů sintezaFNO-(Vesnarinone, pentoxifylin), nebo inhibitory TNF aktivity (Enterasept), první klinicheskieispytaniya což přineslo povzbudivé výsledky. Částečně obzoretih Výzkum je prezentován v článku zveřejněném v časopise etomnomere.
Nicméně je důležité zdůraznit, že klassicheskiesredstva a léčení městnavého srdečního selhání, které zahrnují především inhibitory ACE, je do značné míry sposobnostipolozhitelno může být nutné jejich úspěch působit na imunitní systém. By chestinashego instituce, je třeba poznamenat, že jeho zaměstnanci M.Yu.Samsonov, E.L.Nasonov byli jedni z prvních na světě, který v roce 1993 nakulture monocytů buněk vykazovalo IAPFkaptoprila imunomodulační účinek [26]. To je zásadně důležitý závěr, že pozvolyaetutverzhdat, že ACE inhibitory jsou schopny snížit hladinu TNF a to nejen proto, že hemodynamických vykládky miokardai pokles diastolického stresu, ale také proto, že podavleniyapreparatom syntézu prozánětlivých cytokinů v CMC, stejný jinde. Potvrzení bylo získáno ryadeklinicheskih výzkumu. Takže Liu et al. zjištěné úrovně dostovernoesnizhenie TNF-a v CHF pacientů na pozadí terapiichetyrmya různé ACE inhibitory - perindopril, benasepril, enalaprilomi fosinopril [27]. Podobná data byla získána s jinými ACE inhibitory [28], což ukazuje, že systém haraktereantitsitokinovogo působení této skupiny léčiv. Antitsitokinovyyeffekt ACEI pravděpodobně zprostředkována snížená syntéza AII - Neurohormon stimulující produkci TNF [29]. Tak vysokayaeffektivnost inhibitory ACE u pacientů s CHF může být způsobeno není tolkomoduliruyuschim neurohumorální ale částečně protivovospalitelnymvliyaniem.
Možnost nepřímého vlivu na immunnuyusistemu prostřednictvím účinků na neurohumorálních mechanismů angiotenzinII, a zejména, podporují výsledky studií s preparatamiklassa blokátory receptoru AT1. V Tsutamoto a soavt.primenenie kandesartanu u pacientů s chronickým srdečním selháním vede dostovernomusnizheniyu hladiny cytokinů TNF, IL-6 a rozpustné molekuladgezii ICAM-1 a VCAM-1 [30]. Mezi možné mechanismy etogoeffekta diskutovaných nejen blokádu AT1 receptorů, ale kompensatornayastimulyatsiya CMC receptor AT2, který může být otvetstvennyza exprese cytokinu.
Bezproblémové spojení s neurohormonů mediatoramivospaleniya také sledovat na příkladu katecholaminů: suschestvuetdokazatelstvo zesílení exprese TNFzvyšujícími noradrenalinu úrovních [29]. Tato skutečnost mozhetsluzhit další vysvětlení pro efektivní využití beta-adrenoblokatorovv léčbě pacientů s chronickým srdečním selháním: odstranění přebytku sympatického vliyaniyai potlačení negativního působení cytokinů.
Je třeba dodat, že by bylo částečně přítomen také v anticytokine effekthotya srdečních glykosidů [31], diuretika [22] antagonistovCa²⁺ [32] a dokonce i některé antiarytmika, zvláště v amiodaronu [33], tj všechna aktiva CHF terapie.

ZaklyuchenieTakim cesta "cytokin" Model patogenezane rozporu neurohormonální teorie a doplňuje predstavleniyao mechanismy CHF. Účast zánětlivých mediátorů v skhemezabolevaniya expanduje "terapeutické intervence rámec" iotkryvaet nové perspektivy pro pacienty účinnost lecheniyadekompensirovannyh. I nyní vážně diskutováno putivozdeystviya na cytokin odkaz srdečního selhání otsterilizatsii střeva za použití antibiotika blokovat sintezatsitokinov nebo receptory pro TNF. A je možné, že léky vskoreantitsitokinovye stejných běžných prostředků lecheniyabolnyh CHF jako srdeční glykosidy nebo ACE inhibitory.

Reference:
1. Carg R., S. Yusuf Přehled randomizedtrials inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu na mortalityand morbidity u pacientů se srdečním selháním. JAMA 1995- 273: 1450-6.
2. SOLVD vyšetřovatelé. Vliv přežití enalaprilon u pacientů se sníženou ejectionfraction levé komory a městnavého srdečního selhání. N Engl J Med 1991- 325: 293-302.
3. A.A.Skvortsov, S.M.Chelmakina, N.I.Pozharskaya, V.Yu.Mareev. Modulace aktivity neyrogumoralnoyregulyatsii systému u chronického srdečního selhání. Eng. med.zhurn. 2000- 8 (2): 87-93.
4. Carswell E. A., Old L. J., Kassel R. L. et al.An endotoxinem indused sérový faktor, který způsobuje nekrózu tumor.Proc Natl Acad Sci USA 1975- 72: 3666-70.
5. Levine B., J. Kalman, Mayer L. a kol. Elevatedcirculating hladiny faktoru nekrózy nádorů u těžké poruchy chronicheart. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta M., Yeh M., Lee P. a kol. Circulatinglevels cytokinů a jejich endogenních modulátorů v patientswith mírným až závažným městnavým srdečním selháním v důsledku koronárního arterydisease nebo hypertenze. J.Am.Coll.Cardiol 1996- 28: 964-71.
7. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. Prozánětlivé cytokinové hladiny u pacientů s ejekční frakcí depressedleft: zprávy o SOLVD. JAM Coll Cardiol 1996- 27: 1201-6.
8. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. a kol. Nádorový nekrotický faktor, rozpustné receptory u pacientů s variousdegrees městnavého srdečního selhání. Circulation 1995- 92: 1479-1486.
9. MacGowan G. Mann D. L., Kormos R. L. et al.Circulating interleukinu-6 v závažným městnavým srdečním failure.Am J Cardiol 1997- 79: 1128-31.
10. Rauchhaus M., Kołoczek V., Florea V.a kol. Vztah mezi tumor nekrotizujícího faktoru-a a natriureticpeptides u pacientů s chronickým srdečním selháním. Eur J Heart Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. E.L.Nasonov, M.Yu.Samsonov, Yu.N.Belenkov, D.Fuks. Imunopatologie srdečního selhání: roltsitokinov. Kardiologie 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.Pro-zánětlivé cytokiny a na endotelu závislé vasodilatationin předloktí. Eur Heart J 1998- 19: 747-52.
13. Bozkurt B., Kribbs S. B.,Clubb F.J. a kol. Patofyziologicky relevantní concentrationsof tumor nekrotizující faktor-a podporovat postupné levé ventriculardysfunction a remodelaci u krys. Circulation 1998- 97: 1382-1391.
14. Rauchhaus M., Dohner W., Kołoczek V. a kol. Systémově měřeno cytokiny jsou nezávisle predictivefor zvýšenou mortalitu u pacientů s chronickým srdečním failure.J Am Sb Cardiol 2000- 35 (Suppl): A. 1183.
15. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al.Systemic zánětu u pacientů se srdečním selháním. Eur HeartJ 1998- 19: 761-5.
16. Habib F. M., Springall D. R. Davies G.J.et al. faktor nekrózy tumoru a indukovatelné oxid dusnatý synthasein dilatační kardiomyopatie. Lancet 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. al.Expression a funkční význam nádorového nekrotického factorreceptors v lidském myokardu. Circulation 1995- 92: 1487-1493.
18. Kapadia S. R., Oral H., Lee J. a kol. Hemodynamicregulation faktoru nekrózy nádorů-a genu a proteinu expressionin dospělé kočičí myokardu. Circ Res 1997- 81: 187-95.
19. Adams V., Jiang H. Yu, J. a kol. Apoptosisin kosterní svalovině pacientů s chronickým srdečním selháním isassociated s nesnášenlivostí cvičení. J.Am.Coll.Cardiol 1999-1933: 959-65.
20. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. a al.Increased oxidační stres u pacientů s městnavým srdečním failure.J Am Sb Cardiol letech 1998 31: 1352-6.
21. Anker S. D., Egerer K., Volk H-D. et al.Elevated rozpustný CD14 receptory a změněné cytokinů v selhání chronicheart. Am J Cardiol 1997- 79: 1426-1430.
22. Neibauer J., Volk H-D., Kemp M. a kol. Endotoxinand imunitní aktivace u srdečního selhání prospektivní kohorta study.Lancet 1999- 353: 1838-1842.
23. Moore K., O`Garra A. de Wall Malefyt R.et al. Interleukin-10. Ann Rev Immunol 1993- 11: 165 až 71.
24. Peschel T., Anker S. D., Ziegenbalg K. a kol. Endotoxemie v chronickým srdečním selháním: nejvyšších úrovních inhepatic žíly připomínající střevní bakteriální a / nebo endotoxintranslocation. Eur J Srdeční selhání 2000- 2 (Suppl 2): ​​P22 / 10452.
25. Gurlek A., Kilikcap M., Dandachi R. a al.Tumor nekrotizující faktor-alfa diastolického srdečního selhání. Eur JHeart selhání 2000- 2 (Suppl 2): ​​P28 / 10381.
26. Samsonov M., Nassonov E., Werner-FelmayerG. a kol. Kaptopril a účinek interferonu gamma na monocytes.Arch Intern Med 1993- 153: 1138-42.
27. Liu L. Zhao S-P. Změny circulatingtumor hladiny faktoru nekrózy u pacientů s městnavým srdeční selhání ovlivněna léčbou. Intern J Cardiol 1999- 69: 77 až 82.
28. Fukuzawa M., Satoh J., Sagara M. et al.Angiotensin inhibitory enzymu konvertujícího potlačují produkci oftumor nekrotizující faktor-alfa in vitro a in vivo. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Koller-Strametz J., Pacher R., Fery B. a kol. Cirkulující hladiny faktor nekrózy nádorů u pacientů s chronickou srdeční selhání: s ohledem na jeho rozpustný receptor II, interleukin-6 andneurohumoral proměnných. transplantace J Heart Lung 1998- 17: 356-62.
30. Tsutamoto T. Wada A., Maeda K. a kol. antagonista AngiotensinII receptor typu snižuje plazmatické hladiny nádoru necrosisfactor alfa, interleukinu-6, a rozpustných adhezivních molekul hospitalizovaných pacientů s chronickým srdečním selháním. J.Am.Coll.Cardiol 2000- 35: 714-21.
31. Matsumoriová A., Ono K., Nishio R. a kol. Výroba Modulationof cytokinů a ochrana proti smrtelné endotoxemiaby srdeční glykosid oubaine. Circulation 1997- 96: 1501-6.
32. Mohler E. R., Sorensen L. C., għall J.K. a kol. Úloha cytokinů v mechanismu účinku amlodipinu: studie PRAISE srdečním selháním. J.Am.Coll.Cardiol 1997- 30: 35-41.
33. Matsumoriová A., Ono K., Nishio R. a kol. Amiodaroneinhibits produkce faktoru nekrosy nádorů alfa lidskými mononuclearcells. Circulation 1997- 96: 1386-9.