Terapie-sekce 5. Funkce hlavní skupiny léků používaných k léčbě CHF

   5.2.4. celková harakteristikamochegonnyh
Klasifikace základních léků usilitvyvedenie umožňuje vody z těla, tj., ty, které můžeme otnestik diuretika nebo diuretika, tradičně postavený vypočítá na základě lokalizace jejich působení v nefronu (obr. 31, str. 87). Kakvidno, první oblast expozice může být ledviny glomeruly (vObrázek obrázek 1) a přípravky uvelichivayuschiefiltratsiyu možné s určitou mírou úmluvy uvedené mochegonnym.K Ty zahrnují pozitivní inotropní činidla (např, srdeční glykosidy), deriváty xanthinu (aminofylin), dopamin.Preparaty prvotřídní zlepšit filtrování, ale pro rostoucí schetsoglasovannogo obligátní reabsorpce tento effektv do značné míry neutralizovat. Proto přidělení přírůstek mochine dosahuje více než 10%. Hlavním bodem pomocí tohoto klassalekarstv - je posílit působení hlavních tříd diuretik.
vlastnost dopamin Na rozdíl od většiny polozhitelnyhinotropnyh znamená, je to, že také ovlivňuje napochechny (glomerulární) průtok krve a proximální reabsorpci cherezstimulyatsiyu dopaminové receptory. Tento efekt není rovnoběžná polozhitelnomuinotropnomu akci a CHF může být nezávislý.
Hlavním problémem diuretika ovlivňující pronitsaemostkanaltsev sodíku a vody, a schopny blokovat reabsorpce procesy. Tyto léky díky své vliyaniyana reabsorpci sodíku a chloridových iontů byl jmenován saluretikov.
Většina moderních diuretika (kromě uregita) jsou deriváty sulfonamidů, spíše sulfomoilnoy kyseliny (viz obr. 33). Obrázek ukazuje, že sulfomoilnoy zbytek kyseliny (v kroužku obdélník) přítomný v molekulách ingibitorakarboangidrazy (acetazolamid nebo diakarba), thiazidy (gidrohlorotiazidaili hydrochlorothiazid), kličková diuretika (furosemid, bumetanidaili bufenoksa). Jak je možné vidět, liší v síle, mechanismus deystviyai lokalizace v nefronu diuretika nejsou printsipialnyhrazlichy do chemické struktury. Na pravé straně na obrázku 33 pokazanaprintsipialno vynikající tvarovou ethakrynová kyselina, smyčce diuretikum aktivnymkomponentom uregita.
   Rozdíl v účinku diuretik závisí především na lokalizatsiiih působení v nefronu a intimní mechanismus působení na vstřebávání.   5.2.4.1. Léky, které působí v proksimalnyhkanaltsev
V proximálním tubulu (zóna 2, na obr. 31na str. 87) až 80% reabsorbována filtruje moč, ale obecně se tento proces nazývá obligátní (povinně) reabsorpce. Tato část nefronu a je propustný pro vodu a dlyanatriya, takže po jeho močení zůstává izotonichnoypo respektovat na plazmu. Tento způsob závisí na vzaimootnosheniyagidravlicheskogo a koloidní osmotický gradientu mezi proksimalnymkanaltsem a okolních kapilár. Tento proces úzce svyazans úrovně filtrování, tj Čím vyšší je rychlost filtrace, gradient bolshimstanovitsya pohybující se tekutiny a rozpuštěné elektrolyty (ekvivalentní množství) v proximálním tubulu v sosudistoeruslo.
V proximálním tubulu osmotická diuretika působící inhibitory karboanhydrázy.
   Osmotická diuretika (manitol) zřídka ispolzuyutsyadlya léčbu chronického srdečního selhání a v mnoha učebnicích i oslavil, jimiž jsou kontraindikovány u těžkého dekompenzace. Zatímco zkušení lékaři, a to zejména v krizových situacích, pamatujte toto nebezpečné, ale v některých případech poslední možný způsob lecheniyakriticheskih pacientů s CHF.
Osmotické diuretika lze rozdělit do tří fází:
1. Po injekci do krevního řečiště, zvyšují osmotický tlak, typ <губки> втягивают жидкость из тканей в сосуды. Наэтом основано их применение у пациентов с отеком мозга, повышеннымвнутричерепным давлением, глаукомой. Процесс перемещения жидкостииз тканей в русло может быть очень активным (лавинообразным) итрудно поддающимся контролю. При ХСН в этой фазе осмотическиедиуретики могут привести к отеку легких, что является главнымограничением к их использованию у этого контингента больных. Влюбой момент может появиться необходимость в экстренном применениипетлевых диуретиков внутривенно (мы в нашей практике используемвнутривенную инфузию лазикса непосредственно перед или во времявведения осмотических мочегонных). Более того, врач, применяющийманнитол при ХСН, должен быть уверенным, что он сможет достичьбыстрого и эффективного диуреза и контролировать состояние гемодинамикималого круга. Проблема в основном состоит в том, что при хорошейреакции пациента на петлевые диуретики маннитол не используется.Как раз показанием к его назначению служит рефрактерный отечныйсиндром, осмотические диуретики у больного с ХСН - это обычнокрик отчаяния.
2. Při zvýšení cirkulujícího objemu krve dochází vtorayafaza akce spojené s prudkým nárůstem pochechnyhklubochkah filtrací a osmotické diuretika volně filtruje vstupující primární moči.
3. Po injekci do proximálních tubulů manitol podderzhivaetvysokoe primární osmolalitu moči. toto <связывает>эквивалентное количество растворенных электролитов и блокируетстепень облигатной реабсорбции. В итоге достигается увеличение(иногда весьма значительное) диуреза.
Tam, v zóně proximálních tubulů akt a ingibitorykarboangidrazy, To dostalo jeho jméno od unikalnomumehanizmu akce. Z této skupiny léků běžně používanýchacetazolamid (Diacarbum).
Enzym karboanhydrasa hraje klíčovou roli v metabolismu ugolnoykisloty v epitelu proximálního tubulu a podporuje ravnovesiemezhdu obsah kyseliny uhličité, na jedné straně, a ionamivodoroda hydrogenuhličitanu a - na straně druhé. Vodíkové ionty pohybují v prosvetklubochka výměnou iontů sodíku, který reabsorbiruyutsyavmeste s hydrogenuhličitany. Blokáda karboanhydrázy etotionoobmen se zastaví, což vede k akumulaci vodíkových iontů a postepennomuatsidozu. V důsledku toho, rozbité a reabsorpci sodíku neznachitelnopovyshaetsya diuréza.
Ve stavu kyselinou alkalické normální (otsutstviialkaloza) způsobu aktivita je nízká, takže diureticheskoedeystvie diakarba velmi slabé. Kromě toho, rychlý rozvoj istoscheniebikarbonatnyh ionty a přebytek ionty s acidózy vodorodasilno snižuje účinnost inhibitorů karboanhydrázy posle3 - 4 dnech kontinuální léčby. Jiná je situace, kdy metabolicheskomalkaloze když je přebytek hydrogenuhličitanu iontů. Inhibitory karboanhydrázy Diureticheskoedeystvie zesílen a iontoměničové soprovozhdaetsyaaktivatsiey sodného s vodíkem, blokády reabsorbtsiinatriya a diurézy. V takových případech inhibitory karboangidrazystanovyatsya důležitým nástrojem dekompensirovannyhbolnyh diuretické léčbě, as, bohužel, obvykle přehlížena praktikující.
Obr. 40. Himicheskayastruktura srdeční glykosidy

Obr. 41. Křivky stoupat (A) obsah glykosidůPři nasycení a snížení (B) při zrušení jejich koncentrace (% maxima)

   5.2.4.2. Diuretika působící vzestupný Henleovy kličky
V současné době dvě třídy mochegonnyhsredstv používá hlavně působí na vzestupné části Henleovy kličky.
V této části se budeme zabývat nejefektivnější a populyarnyediureticheskie fondy, které představují v soznaniibolshinstva Praktičtí lékaři diuretika koncepci samotné.
To je způsobeno skutečností, že tato část trubkového pronitsaemdlya ionty sodíku a imennozdes maximální možný účinek na jeho reabsorpci. Prichemna přes vzestupné části Henle kličky až 30% sodíku reabsorbovány, z nichž v kortikální a distálním segmentu kanaltsahne více než 5-7% (viz. Obr. 31, str. 87). Sestupná část Henleovy kličky nepropustnou pro sodíkové ionty, ale v gradientu osmotické kvůli sodíkových iontů v prodloužené reabsorbiruyuschimsyauzhe odchozího závěsové části difunduje svobodnayavoda (tečkovaná čára na obr. 31). Tento proces se nazývá<противоточный реабсорбционный градиент> (отмечено кругомна рис. 31). Моча становится гипертоничной по отношению к плазме.Однако после прохождения восходящей части петли Генле, получившейтакже название <разводящий> сегмент нефрона, в которой интенсивнореабсорбируются натрий и другие электролиты, моча становится гипотоничнойпо отношению к плазме (сплошная линия на рис.31).
thiazidová diuretika (Hydrochlorothiazid, indapamid novějších) zákona o kortikální segment Henleovy kličky a v počáteční oblastidistalnyh tubulu, blokuje aktivitu speciální soda-hlornogotransportera. Jejich účinek na reabsorpci sodíku a v důsledku mírného diuréza (až do + 30% - + 50% ze základní hodnoty) pozorovány lishpri zachovanou funkcí ledvin (clearance kreatininu u bolshe30 ml / min).
Nejsilnější jsou kličková diuretika (Furosemid, Uregei, bumetanid), které blokují aktivitu spetsialnogoNa⁺/ 2C^-/ K⁺ transportér v buňkách kanálků po celé voskhodyaschegosegmenta Henleovy kličky. Diuretický účinek těchto přípravků naiboleesilnoe (diuréza zisk při dostatečné dávce vyšší než 100% počáteční) a udržuje se i se sníženou funkcí ledvin (kreatinin priklirense není nižší než 5 ml / min).
Mezi další vlastnosti kličkových diuretik sposobnostumerenno snížení aktivity karboanhydrázy a stimulovat sintezpochechnyh vazodilatační prostanoidů především prostaglandinaE2 (PGE2). Zvýšená syntéza PGE2 doprovázena dopolnitelnymusileniem reabsorpci sodíku ve vzestupné části Henle smyčce isnizheniem reabsorpci volné vody ve sběrné trubochkah.Blagodarya takových komplexních účinků kličkových diuretik pravuschitayutsya nepostradatelné při léčbě těžkého srdečního selhání.
Nicméně, mezi okem a thiazidových diuretik imeetsyaryad vážné rozdíly mít na paměti. Za prvé, je poněkud odlišný lokalizace operací v nefronu. Jak vidnoiz Obr. 31, str. 87, thiazidová diuretika ovlivnit reabsorbtsiyuv kortikální segment vzestupné části Henle kličky a tuto zónu<перекрывается> петлевыми мочегонными. Но, кроме того, тиазидныемочегонные влияют и на самую конечную часть петли Генле и начальнуючасть проксимальных канальцев, на которые действие петлевых мочегонныхне распространяется. Во-вторых, точкой приложения действия в эпителиальныхклетках канальцев являются различные электролитные транспортеры.Это говорит об особенностях каждого из рассматриваемых классовмочегонных и противоречит распространенной в России точке зрения,что тиазидные мочегонные вызывают большее число электролитныхрасстройств и являются лишь ослабленной версией петлевых диуретиков.
Pravidelné užívání diuretik aktivní plný elektrolitnymirasstroystvami (ztráty draslíku a hořčíku) a rozvoje metabolicheskogoalkaloza. Aktivace syntézy neurohormonů (především RAAS) po těžkém diurézy s sebou nese nové retenční kapalina organizme.Kak znázorněné na obr. 16 až str. 53, a to navzdory vykládání dostigaemuyupri použití diuretik, které musí být často použity opakovaně (trvale).
Kromě toho, při použití konstantního účinku thiazidových a petlevyhpreparatov oslabuje. To může vyžadovat změnu inhibitory karboanhydrázy preparatovetoy skupina nebo doplňkový přiřazení, což eliminuje alkalózu.
Obr. 42. Summarnyyitog srdeční glykosidy u pacientů s CHF a fibrilace síní

Obr. 43. Celkové itogdeystviya srdeční glykosidy u pacientů s CHF a sinusového rytmu

   5.2.4.3. Diuretika působící oblast distálního tubulu
V distálním tubulu dochází aktivnyyionoobmen zejména ionty sodíku k draslíku, které reguliruetsyaprezhde celkový vliv aldosteronu na specifické receptory se nacházejí v této oblasti. Proto diuretika ovlivňující distalnyekanaltsy příčinu poměrně slabá diuréza (+ 20% vzhledem k původní) v důsledku blokadyreabsorbtsii sodného. V tomto zpomaluje kaliya.Poetomu vylučování léků, které ovlivňují renální distální tubuly poluchilinazvanie diuretika šetřící draslík.
Do této skupiny patří kompetitivní antagonista ALD Aldactone, kterou budeme mluvit konkrétně v oddíle 5.5. Kromě toho, tato skupina zahrnuje přímé blokátory sodíkového kanálu v distálním tubulu ledvin apikalnyhkletkah triamteren a amilorid. Etipreparaty zřídka používán v Rusku, ačkoli triamteren zahrnuje vsostav populární v nedávné minulosti diuretikum triampur Compositum.
Je třeba poznamenat, že použití všech kaliysberegayuschihmochegonnyh pH plazmatu zvyšuje hladinu, tj. které způsobují razvitieatsidoza.
V následujícím jsou uvedeny hlavní charakteristické a farmakologicheskiesvoystva nejpoužívanější diuretika.

   Nekompetitivní antagonista aldosteronutriamteren Je použita v denní dávce 50 - 150 mg, prietom metabolizuje diuretický účinek a má ve své stabilní metabolit bolsheystepeni kannerenon. Platí cherez2 h po podání, doba trvání. - 12 hodin diuréza, natriemiya vozrastayutv v rozmezí 20% při současném snížení izolace draslíku (až 30%). Optimální kombinace triamteren je tiazidnymidiuretikami v poměru 2: 1. Příprava byla provedena na tomto základě,triampur, obsahující v jedné tabletě 12 gipotiazidai 5 mg 25 mg triamteren. Minimální dávka v CHF 2 tablety optimalnaya- 4, max - 8 tablet za den.
Odděleně, je třeba poznamenat, další dva léky, které ksozhaleniyu, málo známé v Rusku, ale velmi široce primenyayutsyav světovou praxi léčby CHF.
Torasemid (demadeks) - nejúčinnější z sovremennyhpetlevyh diuretik. Biologická dostupnost torasemid 2 krát vyšší než referenční furosemid (až do 80 až 90% i při CHF). Preparativní 80% je metabolizován v játrech, ledvinách nedostatochnostpochti tedy nemá vliv na jeho farmakodynamické vlastnosti. V sravnitelnyhissledovaniyah s furosemidem u 234 pacientů, torasemid snizhalrisk 52% hospitalizací spojených se zhoršením srdečního selhání. Kromě toho, prospektivní studie 2303 pacientů s CHF, randomizované poměr 1: 1 působí torasemid nebo furosemid, byl prodemonstrirovanodostovernoe snížení kardiovaskulárního (53%, p< 0,013)и общей (на 41%, р=0,035) смертности (D. Brater, 2000).
Metolazon (zaroksolin)- kvinazolina derivát chemické struktury a mehanizmudeystviya člen skupiny thiazidových diuretik. Metolazon- tuku rozpustné léčivo, snadno pronikající kortikální segmentu epitelialnyekletki stoupající část smyčky nesmotryana Henle vyjádřené jevy ledvin a selhání srdce. Etopolozhitelno ji odlišuje od zbytku thiazidových diuretik. Drugimpreimuschestvom metolazon je jeho dlouhé (až 24 hodin), je vyrobena effekt.Vse metolazon kombinaci s kličkových diuretik odnoyiz nejúčinnějších kombinací při léčbě městnavého srdečního selhání.
   5.2.5. Volba diuretik pro CHF
   V počátečních fázích srdečního selhání (IFK je první stupeň srdečního selhání na ruském klasifikace) diuretika by měla primenyatne.
Ve středním CHF (II, III, někdy FC, IIA etapa klassifikatsiiV.H. Vasilenko NDStrazhesko) a zachována funkce ledvin může být sredstvomvybora thiazidová diuretika. Překvapivě, Rossiigipotiazid - velmi vzácný návštěvník v doporučeních lékařů terapevtovdlya pacientů s CHF. Nejvíce populární metoda léčby schitaetsyaispolzovanie kličkových diuretik, i když klinicheskayasituatsiya není.
Se zvyšující se závažnost dekompenzace kprimeneniyu potřebné projít silnější kličková diuretika kombinaci dvou nebo více léčiv. vždy užitečné kombinace thiazidových diuretik ilipetlevyh inhibitory karboanhydrázy. Po ošetření 2ned aktivní diuretikum vyvíjí metabolické alkaloz.V tyto podmínky, účinnost thiazidů a kličkových diuretik Falls a diuretické vlastnosti inhibitorů karboanhydrázy uvelichivayutsya.Poetomu přiřazení diakarba 0,25 g v dávce 3 x denně 3-4sut může být dvojnásobně užitečné:
- přímým diuretickým účinkem;
- změnou pH na kyselou stranu moči a aktivního účinku vosstanovleniyahoroshego diuretika.
Velmi konkurenční a může být Kombinace aktivních diuretikovs draslík šetřících léků, působící na distalnyekanaltsy. Aldactone triamteren nebo prevenci vývoje elektrolitnyhrasstroystv a jako inhibitory karboanhydrázy, podkislyayutsredu který zvyšuje účinek účinných diuretik.
U nejtěžších fází účelné kombinace smyčky diuretikas thiazidová (nejlépe s metolazon) nebo dvě smyčky mochegonnyhplyus antagonisty ALD plus 1 každé 2 týdny po dobu 3 dnů inhibitor karboanhydrázy.
Obr. 44. Křivky nasyscheniyadigoksinom pacientů s CHF

Obr. 45. Závislost pokazateleysmertnosti dávky digoxinu u pacientů se srdečním selháním a sinusový rytmus (výzkum DIG)

Obr. 46. ​​Klinické, inotropnyei neurohormonální účinky různých dávek digoxinu v CHF

Obr. 47. Mechanismus razvitiyakardiomiopatii přetížení v CHF

Obr. Remodelirovaniekardiomiotsitov 48. (1)

Obr. 49. Remodelirovaniekardiomiotsitov (2)

Obr. 50. Remodelirovaniekardiomiotsitov (3)

   5.2.6. taktiky lecheniyadiuretikami
Léčba diuretik u pacientů s CHF prohoditdve fáze - aktivní a podpůrná.
Předmětem aktivní fáze léčby je odstranit izbytochnonakoplennoy tělní tekutiny projevovala otekov.V této fázi je třeba vytvořit diurézy prevysheniemvydelyaemoy kapaliny moči spotřebované v průběhu 0,8 - 1 litrů sutki.Parallelno tělesné hmotnosti denně měla snížit o 0,75 - 1 kg za den.
Princip dávkování diuretik - quantum satis, nebo dávky uvelichivaetsyado dosažení požadovaného efektu. Léčba začíná malyhdoz diuretiky (hydrochlorothiazid, 50 mg nebo 20 - 40 mg furosemid, 50 mg nebo 1 mg uregita bufenoksa), který pak na neobhodimostimogut zvýšit. Je třeba připomenout, že diuretika preparatyvsegda vhodné předepisovat inhibitory ACE v pozadí. Tato kombinace (příklad formulace kapozid) je velmi účinná složka prichemoba zesilovat a zvýšit účinek navzájem ibezopasna, protože se vyhýbá mnoho nežádoucích účinků typických pro diuretika.
Studie ukázaly, že použití kapozida (25 mg kaptoprilai 12,5 mg na tabletu) účinně a, co je nejdůležitější, bezopasnodazhe v léčbě nejvíce znevýhodněné skupiny starších pacientů, včetně těch, které se symptomatického srdečního selhání. Použití tohoto preparatapri úvodních fázích dekompenzací může být rozumné alternativoypodboru jiná diuretika.
Jsou důležité informace o anamnézu, což otsenituspeshnost diuretika v minulosti. Nicméně neobhodimopomnit že anamnestické pokyny k použití kličkových diuretik (např, u pacientů se středně těžkou dekompenzace) ne protivorechattomu, které jsou považovány za slabší thiazidové přípravky mogutokazatsya dostatečně účinný prostředek degidratatsionnoyterapii. Na druhou stranu, pacient s IV FC CHF soobschayuschegoo že dostává denně 80 mg furosemidu, aniž by dostatochnogoeffekta, zkuste použít 50 mg hydrochlorothiazidu nemá smysl.
Po udržovací fázi dehydratace optimální pacienta perehodyatk léčby. Během tohoto období se počet by neměl přesáhnout vypitoyzhidkosti vylučování moči (optimalnopatsient přidělovat více než 200 ml) a tělesná hmotnost ostavatsyastabilnoy. Hlavní věc, v této fázi léčby je vybrán ezhednevnoeprimenenie diuretika, podderzhivatstabilny diurézu a umožňuje tělesné hmotnosti pacienta. předepisování praktiky "otřes"dávce diuretika 1 krát chybné a těžce perenositsyabolnymi během několika dnů. Lepší pacient doporučujeme 12,5 - 25 mg za den gipotiazidav než 40 - 80 mg Lasix 1 každých 5 dní. V posledně jmenovaném sluchaepatsient žije v začarovaném kruhu. Den diuretika on provoditokolo toaletu kvůli příliš hojné diurézy. 2. den onpolnostyu zlomený, jeho žízeň, trpí elektrolitnyhpoter (až do vzhledu záchvatů). Na třetí den nachinaetvosstanavlivatsya pacienta. Dne 4. cítil energický, NOZ kolem 3 dny karta tekutý gipergidratatsiyui zase způsobuje dušnost, který by vyžadoval na ránu 5. den opakování šoku diureza.O jaké kvalitě života může mluvit s takovou rezhimediureticheskoy terapie?
Obr. 51. VzaimodeystvieSAS a RAAS v CHF

Obr. 52. mechanismů negativnogovliyaniya chronické hyperaktivace SAS na faktorech opredelyayuschieneblagopriyatnoe pro CHF

  5.2.7. Funkce primeneniyadiuretikov v žáruvzdorné syndromu edému
5.2.7.1. Charakteristiky refrakterní na diuretika
Vzhledem k tomu, jak je uvedeno výše, prakticky vsesovremennye diuretická léčiva jsou odvozeny sulfomoilnoykisloty, existují obecné principy žáruvzdorného (stability) do léčbě diuretiky a obecné zásady z této situace.
V zásadě se diuretikum měla svůj účinek, musí:
1. Chcete-li se dostat do organismu.
2. vstřebává a vstoupit do krevního řečiště.
 3. Filtr a popastv ledvinové kanálky.
4. aktivně ovlivňovat specifické transportéry (perenoschikielektrolitov v apikální membráně buněk renálních tubulů).
Pokud je odolnost proti diuretikum léku narushaetsyaodin nebo více jednotek v celkovém procesu. Například, v rozporu absorpce léčiva, lze stejně jako třeba povyshatdozu diuretika se podává perorálně, a ne dostignutuspeha, a přenos pacienta, aby se zajistilo dosažení parenterální diureticheskoelechenie adekvátní diuretické odpovědi.
Důvody, které vedly k žáruvzdornost edému syndromu jsou:
1. Progrese CHF.
2. Vzhled a progrese selhání ledvin.
3. hypotenze.
4. hyperaktivace neurohormonální systémy.
5. Přítomnost nerovnováha elektrolytů a poruch kyseliny-schelochnogosostoyaniya.
6. Disable a HYPOPROTEINEMIE.
7. rozvoj tolerance na diuretickým účinkem.
Tyto postupy a poruchy modulované ve všech fázích od popadaniyadiuretika těla, aby se dosáhlo optimálního diurézu:
- vzhledem k otoku sliznice žaludku a střev diuretiky plohovsasyvaetsya,
- protože dis- hypoproteinemii a není svyazyvaetsyas proteiny
- proto, hypotenze a zhoršení funkce glomerulární je špatně odfiltruje,
- vzhledem k prodloužené opakovaného použití elektrolytu diuretikarazvivayutsya, hormonální a acidobazických poruch, ve kterých je působení diuretikum léku oslabuje.
Poslední chvíle kvůli riziku refrakternostik diuretické léčby vzhledem k jejich rozsáhlé využití, téměř neosveschen v ruské literatuře. Zatímco ubeditelnodokazano že existuje <ранняя> и <поздняя> рефрактерностик лечению мочегонными, связанные с изменениями в нефроне в ответна активный диурез.
<Ранняя> рефрактерность получила название <торможение>и развивается буквально через несколько дней активной диуретическойтерапии. Причиной является резкая активация нейрогормонов (А II,АЛД, катехоламинов, вазопрессина) и реакция на резко развивающуюсягиповолемию (рис. 60 на стр. 176). В этом случае происходит <рикошетная>задержка натрия, направленная на восстановление водного гомеостазаорганизма (Dormans и соавт.,1998- Brater, 1999). Опасность <ранней>рефрактерности тем выше, чем ретивее врач начинает дегидратироватьсвоего пациента. Диурез с превышением количества мочи над выпитойжидкостью 2,5 л и более в сутки гарантирует получение <рикошетной>устойчивости к лечению. Для преодоления ранней рефрактерностинеобходимо сочетать мочегонные с ИАПФ. Причем в ответ на частоесетование врачей, что ИАПФ не всегда можно назначить тяжеломубольному с ХСН из-за низкого уровня давления, имеются серьезныевозражения. Специальные исследования показали, что даже крайнемалые дозы ИАПФ (например, 1,56 мг каптоприла или 1/16 стандартнойтаблетки в 25 мг) позволяют преодолевать рефрактерность к мочегонными постепенно выводить пациентов из критического состояния (Motwaniи соавт.,1992).
<Поздняя> рефрактерность к лечению mochegonnymirazvivaetsya po několika měsících kontinuální léčbě a svyazanas hypertrofie epiteliálních buněk v reakci na neustále povyshennuyuabsorbtsiyu elektrolytů (Kramer et al., 1999).
Obr. 53. Plotnostalfa₁ -, beta₁ - a beta₂ - retseptorovv z levé komory u pacientů v závislosti na nalichiyaHSN

Obr. 54. Závislost snizheniyariska úmrtí v léčbě pacientů s blokátory různých stupňů CHF, jednoleté indikátoru úmrtnost opredelennoypo

Obr. 55. Vlastnosti a vyvedenieiz organismus BAB, v závislosti na stupni rozpustnosti v tuku (lipofilní)

Obr. 56. Titrace dozirovokbisoprolola ve studii CIBIS-II

   5.2.7.2. Překonání refrakternostik diuretika
K překonání refrakterní k léčbě diuretiky sredstvamineobhodimo použít celou řadu metod.
1. Striktní omezení soli příjmu (ne tekutiny!).
2. Jmenování diuretik pouze intravenózně.
3. Použití vysokých dávek diuretik. Existují zprávy o preodoleniirefrakternosti na léčbu pro jmenování
2000 mg Lasix. Ve zvláště obtížných případech se doporučuje bolyusnoevvedenie lasix intravenózně v dávce 40-80 mg následuje kapelnymvvedeniem rychlostí 10 až 40 mg / h po dobu 48 hodin.
4. Vytváření podmínek pro normalizaci tlaku:
- odmítnutí vzít vazodilatátory, nejčastěji - je dusičnan, jmenován bez důkazů, jen proto, že CHD diagnózy;
- pokud je to nutné, je použití steroidních hormonů (prednizolonvnutrivenno do 180 - 240 mg orálně a 30 mg) kordiamina;
- v kritických situacích se týká kapelnayainfuziya intravenózní dopamin <почечной> скоростью 0,5 - 2,0 мг/кг/мин,длительностью до суток. В таком случае препарат за счет влиянияна допаминергические рецепторы изолированно увеличивает почечнуюфракцию кровотока, клубочковую фильтрацию и несколько уменьшаетпроксимальную реабсорбцию. При увеличении длительности введениядопамина, как и при повышении скорости инфузии, начинают преобладатьдругие эффекты препарата (стимуляция бета 1- и затем альфа 1-рецепторов), сопровождающиеся повышением АД и инотропного действия,которые позволяют поддерживать приемлемый уровень клубочковойфильтрации.
5. Normalizace neurohormonální profil (cíl ACE antagonisté ALD), jak je Aldactone (veroshpirona). Aldactone (veroshpiron) je nejlépe podat v dopoledních hodinách, přičemž maximální hladina tsirkadnogopodema ALD v dávce 200 - 300 mg / den. Je třeba mít na paměti, že droga začne jednají označeny ústně lishna třetí den, takže v prvních 2-3 dny Aldactone lepší vvoditvnutrivenno.
6. Normalizace proteinový profil - použití albuminu (200 až 400 ml / den), popřípadě spolu s diuretikem, který zvyšuje rychlost filtrace.
7. Po dostatečné úrovně krevního tlaku možná další naznacheniepreparatov, zvyšuje rychlost glomerulární filtrace (polozhitelnyeinotropnye přípravky, aminofylin).
8. Kombinace více diuretika. Již jsme mluvili otselesoobraznosti kombinaci s diuretiky aktivní ingibitoramikarboangidrazy, čímž se zabrání rozvoji alkalóze, v usloviyahkotorogo oslabení účinku thiazidových a smyčky diuretikov.Diakarb, za prvé, okyseluje moč, a za druhé, vzhledem k narusheniyareabsorbtsii sodného v proximálním tubulu zachovává více vysokuyukontsentratsiyu ion v primární moči. Z tohoto důvodu, Henleovy kličky voskhodyaschayachast stále "nakládání" ionaminatriya a zvýšení substrát pro působení smyčky a tiazidnyhdiuretikov.
Podobně, použití smyčky a thiazidových diuretik usilivaetpostuplenie sodíkové ionty ve distálního tubulu, kde deystvuyutantagonisty aldosteron, a tím se zvyšuje účinnost primeneniyaveroshpirona.
Jedná se o důležité pravidlo: jmenování jakéhokoliv diuretické preparataprivodit k tomu, že v důsledku porušení reabsorpci sodíku je zvýšena"nakládání" Tyto iontové z distálního konce nefrona.V potencuje účinky diuretika, deystvuyuschihna podkladových tubulech.
Obr. 57. Mechanismy negativnogovliyaniya hyperaldosteronizmus v CHF

Obr. 58. "uniknout"Blokáda syntézy aldosteronu po dlouhodobé léčbě pacientů ACE sHSN

   5.2.8. Kombinované primenenieaktivnyh diuretika
   Formálně, všichni tři z nejčastěji předepsané v Rossiipetlevyh diuretika - Furosemid, Uregei a bumetanid - vysokoyi mají přibližně stejnou močopudný účinek. Přestože vmire je v současné době hodně využití výzkumu rekomenduetk o relativně nový a, podle literatury, naiboleesilny loop diuretikum - Torasemid dostatečné zkušenosti s přípravou ispolzovaniyuetogo v Rusku. Kromě toho, v hlavách otechestvennyhvrachey terapeuta tři kličková diuretika zařazen jako naiboleesilnye a často používán - -furosemid první, druhý - uregiti třetí, nejslabší - bumetanid (bufenoks). Jak již bylo govorilosvyshe, že to není pravda. Nevýhodou uregitayavlyaetsya žádné intravenózní formy. Ale bumetamid imeetdazhe výhody oproti furosemid v lécích.
Nicméně, v praxi, rezistenci vůči léčbě mochegonnymiopredelyaetsya lékaři s malým otnositelnovysokih diuretický účinek (až do 240 mg i.v.) dávek lasix. Ponechání pravdivost takového storonediskussiyu "neústupnost" na léčbu, je možno konstatovat, že tento klinický stav trebuetsochetaniya aktivní diuretika.
Na základě výše uvedených pravidel na základě toho je výhodné thiazidových diuretik s sochetaniepetlevyh tomto bloku reabsorbtsiyunatriya v různých částech nefronu. Tato kombinace je odůvodněné než použití kombinace dvou kličkových diuretik (např furosemidas uregitom nebo bufenoksom). Samozřejmě, že kombinací dvou petlevyhdiuretikov může umožnit překonat tolerance k dlitelnomuispolzovaniyu jeden z nich, ale thiazidová diuretika deystvuyutna více distální nefronů a kombinace Lasix + gipotiazidzona blokádu reabsorpci sodíku v expandovaných tubulech. Krometogo, tato kombinace se týká dvou různých dopravníkových elektrolitovv apikální tubulů buňky.
Nejpopulárnější na světě je kombinací lasix s metolazonom.Kak zmíněno, metolazon - nejvíce lipofilní a dlouhodobě působícího thiazidové diuretikum, které poskytuje dopolnitelnuyueffektivnost této kombinace, a to zejména v případě porušení funktsiipochek. Nicméně kombinace diuretika smyčky (často Lasix) a hydrochlorothiazidu se pravděpodobně s indapamid (bohužel, to nebylo zkoumáno diuretikpri CHF), mohou také zvýšit účinnost degidratatsionnoyterapii.
To znamená, optimální princip ko diureticheskoyterapii v žáruvzdorné hydropický syndromu u nemocných s chronickým srdečním selháním podrazumevaetsochetanie vysoké dávky lasix podávaných intravenózně tiazidnymdiuretikom a veroshpironom a 1 za 2 týdny na terapii musí dobavlyatna 3-4 dny inhibitor karboanhydrázy (Diacarbum).
   Na závěr sleduetotmetit že ani tato opatření vždy neumožňují preodoletustoychivost k dehydrataci terapii. Pak jste pribegatk mechanické odstranění přebytečné tekutiny z dutiny (pleurální, perikardiální punkce a paracentéze) nebo mimotělní metodamdegidratatsii (izolovaný ultrafiltrace hemodialýza).
Obr. 59. Izmenenieregulyatsii syntézy aldosteronu v CHF

Obr. 60. Boční effektydiuretikov spojené s aktivací hormonů

Obr. 61. Dynamika vyzhivaemostibolnyh při léčení CHFACEI a jejich kombinace s blokátory

Obr. 62. Průměrné pacienti dlitelnostdozhitiya s CHF, v závislosti na typu léčby

   5.2.9. Izolované způsob ultrafiltratsiyakak dehydratace terapie CHF
Izolované ultrafiltrace - ekstrakorporalnyymetod léčba je založena na odstraňování redundantní část plazmydlya snížení objemu cirkulující krve (CBV), a pak se otekov.Krov převzaty z velké žíly v hemodialyzačního zařízení a prošelpod tlakem přes jemné póry membrány propuskayuschuyuzhidkost ale ne převodových proteinů. V důsledku toho, nadměrné kolichestvoplazmy odstraněny, a <сухой> остаток возвращается через другуювену в кровеносное русло. Поскольку белки не проходят через мембрану,онкотическое давление повышается и жидкость из тканей начинаетидти в сосудистое русло, из которого она продолжает удаляться.
ultrafiltrační výhody: - účinná refrakterní k diuretika;
- To umožňuje dávkované odstranit správné množství kapaliny;
- protein není ztracen;
- Že se tím nezvýší, a v některých případech je pokles hladiny hormonů (Aid), která není doprovázena <рикошетной> задержкой натрия.
K nevýhodám patří její ultrafiltrace <резкость>по отношению к нежным пациентам с ХСН. После неадекватного (поколичеству и темпу) удаления жидкости происходит мощная вазоконстрикция,которая затрудняет деятельность сердца и при критическом снижениисократимости может быть непреодолимым барьером. После первых сеансовультрафильтрации отмечаются случаи нарушения микроциркуляции.В итоге положительный эффект ультрафильтрации равняется 58%, алетальность больных в процессе курса терапии составляет 18%.Kontraindikace ultrafiltraci jsou: - hypotenze,
- stenóza otevření ventilu,
- přítomnost intrakardiální trombózy.
Je lepší držet se pravidel, pokud je to možné není pribegatk dialyzační metody pro odstranění přebytečné tekutiny u pacientů s HSN.Esli také nuceni používat ultrafiltraci, potřebují vypolnyatminimalnoe řadu postupů s minimální rychlostí udaleniyazhidkosti. Při obnově citlivosti k dehydrataci diuretické nemedlennoperehodit na léky.   5.3. Pozitivní inotropní látky (srdeční glykosidy)

   5.3.1. anamnéza
Jak bylo uvedeno výše, při posuzování teorie patogenezaHSN ve všech obdobích nepochybně vypadalo jako postulát - slabostserdechnoy svaly a snížení SV (čerpací funkce srdce) yavlyaetsyaodnoy z hlavních příčin selhání a stagnující yavleniyv těla. Více než 200-letou historii úspěšných primeneniyaserdechnyh glykosidy, zdálo se, že potvrdí tuto teorii: klinicheskayaeffektivnost digitalis drogy je jednoznačná a prostředky oniostavalis < 1 в лечении декомпенсации. Правда, кгруппе положительных инотропных средств гликозиды окончательнобыли причислены лишь в 60-х годах ХХ века. Кроме того, никакихдлительных плацебо-контролируемых исследований с сердечными гликозидамии оценкой их влияния на прогноз и выживаемость больных с ХСН до80-х годов XX века не проводилось. Иными словами, с точки зрения<медицины доказательств> гликозиды не отвечали требованиям,необходимым для их использования в качестве основных средств лечениядекомпенсации.
Nicméně, tyto námitky nebyly předmětem debaty. V seredine80 je dva Hlavními nevýhodami jejich srdce glikozidovschitalis nedostačující (nedostatečný)Pozitivní inotropní účinek a úzký terapeutický diapazondeystviya, který je často doprovázen rozvojem nebezpečné pobochnyhreaktsy (glykosid intoxikace). tj "bič"Zdálo se, že není dost silný.
Hypotéza sám účelnosti inotropní stimulaci serdtsane pochybnosti. Zdálo se, že potřeba syntetizovat více moschnyeinotropnye prostředky, které nezpůsobují nežádoucí účinky, svoystvennyhserdechnym glykosidy, a problém bude vyřešen.
5.3.2. Mechanismus kontrakce a relaxace kardiomyocytů
   Obr. 34 schematické znázornění různých způsobů usileniyasokratimosti srdeční sval. Jak je známo, snížení výkonu zavisitot míra interakce mezi dvěma hlavními kontrakční belkov- aktinu a myosinu. Na aktinová vlákna a myosinu moglisvobodno posouvat podél sebe, a zmenšit CMC (pokazanozvezdochkoy), je třeba odstranit překážky ve formě tropomiozina.Vysvobozhdayuschiysya sarkoplazmatického retikula (SR) vápenatého (Ca²⁺) Zničí inhibiční komplex troponinu - tropomyozin váže na troponin C (TSC) a katalyzuje redukci. Posleetogo vápenatý se odstraní ve CP, nově vytvořené blokovací komplekstroponin tropomyosin, aktinová filamenta posuvné dorazy a miozinai uvolnění dochází. Předpokládá se, že některé z devíti izoformproteinkinazy C (PKC), také hrají roli v posilování vzaimodeystviyaaktina a myosin, a tím i snížení.
Jak je možno vidět, že vápenaté ionty jsou uvolněny z CP přehrávání osnovnuyurol v redukčních procesech. Tento univerzální vnutrikletochnyymessendzher a katalyzátor pro redukční reakci. Shematichnoves proces je uvedeno na Obr. 35. Dostatečná koncentrace ionovkaltsiya při připojení na brzdný TNZ blokování reakce mezhdusokratitelnymi proteinů. Tvoří stabilní můstky mezi myozin aktinomi, že byla volána silné spojení. Tato účast protsesspri makroergické sloučeniny (ATP), vede ke snížení (systoly).
Následně se molekula ATP, soustružení na ADP a dávat svoyuenergiyu způsobit konformační hlavy myosinu lámání ustoychivostmostikov mezi kontraktilních proteinů, i když intaktní kontsentratsiikaltsiya. Tato situace se nazývá slabým článkem mezi aktinomi myosinu. snížení pevnosti je oslabena.
Poté, v důsledku energie vyskytující se v fosforylaci ATP, vápník se odstraní ve CP, jeho koncentrace klesá a proiskhoditrasslablenie (diastola). tudíž způsobvšechny fáze srdečního cyklu spojené s pohybem vápníku a energetické náklady obespechivayutsyaza bohatých sloučenin (ATP). Syntéza ATFiz acetylkoenzymu A se vyskytuje především v mitochondriích (Fig.36). Jak je možné vidět, existují dva základní způsoby syntézy makroergicheskihsoedineny - glukózy (vlevo řetězec) a svobodnozhirnokislotnyy- SLC (vpravo řetězce).
Jak je vidět, energeticky výhodnější je preimuschestvennoaerobny glukóza-dráha, což umožňuje syntetizovat ATP 6,6molekuly na standardní jednotky kyslíku. Tato ATP sluchaesintez dochází v důsledku glykolýzy, a řádné okislitelnogodekarboksilirovaniya pyruvátu. Hlavní enzym, který tsepochkiyavlyaetsya pyruvátdehydrogenázy (PDH).
FFA především anaerobní cesta ekonomicky méně výhodné, protože při použití konvenčního kyslíku jednotku obrazuetsyana 20% méně ATP (5,6 molekula). Hlavní enzym etoytsepochki je 3 - ketoatsil- koenzym A reduktázy, osuschestvlyayuschayabeta-oxidace FFA. Za normálních okolností, dva různé způsoby vzdělávání ATFnahodyatsya ve stavu relativní rovnováze. Zatímco nahodyatsyav antagonistické v závislosti - na amplifikaci každého druhého tsepocheksinteza ATP začíná být potlačeno (viz obrázek 36 ..). Jak je vidět, v CHF a infarktu hypoxie začíná dominovat ekonomicheskimenee pohodlný způsob energie vzniku - SLC a potlačila glyukozozavisimyy.V až se syntézní makroergní soedineniyparallelno pokles s rozvojem acidózy a buněčné kletochnyhmembran nestability.
V posledních letech se aktivně Zkoumané léky pozvolyayuschiepereraspredelit tvorbu energie v buňkách z FFA na glukózo-energeticheskibolee příznivěji. Tato třída léčiv poluchilnazvanie cytoprotectors a aktivně zkoumány, včetně pacientů s ischemickou Yiwu kardiomyopatie a symptomů dekompensatsii.Rech je blokátor enzymu 3-ketoacylCoAthiolázy trimetazidinu (preduktal). Další studie potvrdí přiměřenosti našich nadějí pro vznik nového směru v možném lecheniidekompensatsii - normalizace metabolismu kardiomyocytů.
Vzhledem k tomu, jak je uvedeno výše, ATP hraje důležitou roli v obespecheniikak zmenšování a uvolňování kardiomyocytů, když HSNstradayut všechny fáze srdečního cyklu. Nicméně, a to nejen umensheniesinteza ATP vede k narušení funkce CMC v CHF. Narushaetsyai fungující CP a výrazně zpomaluje pohyb ionovkaltsiya, přes základní snížení stimulační kanály SL. V itogenarushaetsya síly infarktu kontrakce (systolický dysfunkce) a stupeň relaxace (diastolická dysfunkce). Vnachaleizbytochny proudu vápenatých iontů do buňky spojené s vliyaniemosnovnyh neurohormonů na alfa- a beta-receptory, CMC pytaetsyakompensirovat sníženou kontraktilitu. Ve stejné době, více narushaetsyadiastolicheskoe relaxace. Postupně se však hustota a affinnostretseptornogo stroj CMC je přerušeno. V pozdějším stádiu perepolnennyekaltsiem CMC téměř přestane reagovat na vnější podněty (katecholaminy, A II, endothelinu, atd). Tato situace proillyustrirovanana Obr. 37. Jak je možno vidět, kontraktilitu CMC v reakci na dobutamin stimulyatsiyubeta receptory podstatně liší zavisimostiot závažnost CHF. Při závažném dekompenzace s EF < 25% положительныйинотропный эффект в ответ на введение добутамина резко ослабляется(левая панель). В то же время введение кальция продолжает вызыватьприрост сократимости вне зависимости от степени поражения миокарда,величины ФВ и степени ХСН. Подобный процесс ослабления действиядериватов катехоламинов у пациентов с тяжелой ХСН получил название<десенситизации>. Это понятие включает в себя и уменьшениеплотности бета-рецепторов и их чувствительности к катехоламинам,и разобщение между стимуляцией рецепторов ifunktsionirovaniem adenylátcyklázy (AC). Výsledkem je, že rozvoj tipichnyedlya změna CHF CMC, nazvaný kardiomyopatie přetížení (A.Katz, 1990). Pro více informací o úloze CAC v hyperaktivace razvitiikardiotoksichnosti viz. Bod 5.4.1.
   5.3.3. Klasifikace pozitivních inotropních léků
Princip vytváření pozitivních inotropních látek, které jsou schopné amplifikovat kontrakce srdečního svalu, takže inachesvyazan nebo expozicí intracelulárního vápníku jako universalnyyvtorichny posla.
V 70-90-tých letech byl syntetizován mnoho chemických sloučenin (některé z nich stanou činidla), výztužná vlákna a síla sokrascheniyamyshechnyh dostal na rozdíl od srdce glikozidovnazvanie neglikozidnye inotropní stimulanty.
Pozitivní inotropní látky (tab. 6) V zásadě platí, dnes provozuje pět osnovnyhvozmozhnostey zlepšit kontraktilitu a podle toho sozdanyili vytvořen.
Jak můžete vidět v reálném klinické praxi pro dlitelnogolecheniya CHF dnes primenyayutsyalish srdeční glykosidy. Stimulancia beta1-receptory (AT, isoproterenol = izadrin, dobutamin a dopaminu), se používají zejména v intravenózní akutních klinických situacích. Totéž platí pro ingibitoramFDE (amrinon a milrinon). vápník Sensitizator levosimendan nahoditsyav proces výzkumu.
Nicméně, protože pokus o vytvoření nového inotropní preparatovobyazatelno bude pokračovat, myšlenka čerpání stimulační funktsiiserdtsa pokračuje nyní podporu mnoha praktikůlékaři, a protože tyto voprosysistematicheski nikdy byly prezentovány v naší literatuře jsme reshiliobsudit je podrobněji.
   5.3.3.1. Zvýšená transport vápníku přes membranukletki vystavením elektrolytu čerpadla (iontová výměna)
   Z přípravků naiboleepopulyarnymi první skupiny jsou, samozřejmě, glykosidy mechanismus srdeční deystviyakotoryh označeného 1 na Obr. 34 na straně 108. Jak je možné vidět, hlavní účinek srdečních glykosidů -. Tato blokáda aktivnostinatry - draselné ATPázy (NKA). Výsledkem je, že zpomaluje ionoobmenkaliya na sodíku. Poruchy vylučování sodíku sposobstvuyutusileniyu buněčné aktivity výměny sodno-vápenatého (NKTSO), který soprovozhdaetsyapovyshennym vstup vápníku do buňky. Více vápníku vstoupí a Fark v důsledku mechanismu popsaného výše, zvýšené kontraktility.
5.3.3.2. Zvýšená transport vápníku přes membranukletki vystavením elektrolytu kanálů
Teoreticky, podobné zvýšení příjmu vápníku kletkumozhet být dosaženo tím, že stimuluje funkční natrievyhkanalov (zobrazeno na obrázku 2), nebo blokádu draslíku z buňky (znázorněno na obrázku 3). Z léků používaných v klinice pro svoystvamivliyat zejména sodíku a draslíkový kanál blokování obladalpreparat vesnarinone (kvinalona derivát mající svoystvamiingibitora PDE).
Možná, že řízení amplifikace a vstup vápníku do buňky aktivatsiikaltsievyh kanály. V experimentu, lék BAY K8644, ale v klinické praxi není zadán (číslo 4 na obr. 34na str. 108).
   5.3.3.3. Zvýšená transport vápníku přes sarkoplazmaticheskuyumembranu působením na adenylátcyklázy (AC) mechanismu
Jedná se o druhou nejpopulárnější způsob, jak získat sokratimosti.Kak patrné z obr. 34, existují tři možné body působení akcí preparatovs pozitivním inotropním účinkem tímto způsobem. První - etostimulyatsiya beta-adrenergní receptory (zobrazeno na obrázku 5). O sootnosheniidvuh typů beta-receptorů v normálním myokardu av CHF sm.podrobnee kapitole 5.4.1. Tím se aktivuje G buněčné membránové proteiny iproiskhodit přenos na střídavého signálu. Je vytvořen tsiklicheskogoAMF (cAMP), který stimuluje mobilizaci vápníku z SL. V itogeproiskhodit snížení zisku. Pro léčiva s podobnou deystviemmozhno zahrnují deriváty katecholaminů. Klasické látky, která stimuluje beta-receptory je isoproterenol (izadrin) .V praxi, nejvíce aktivně použité predshestvenniksinteza přírodní katecholaminy, dopamin a dobutamin, syntetická droga, což je téměř dvakrát dopaminu molekula.
Funkce této skupiny léčiv je jejich účinek naraznye receptorových typů, jak je uvedeno v tabulce. 7.
Pozitivní cizí a chronotropní provedená akce zaschet stimulace beta-1 receptoru (a částečně s CHF kvůli beta2) CMC. Zatímco účinek na beta2-receptorů obespechivaetbronhodilatatsiyu a expanzní periferních cév stimulyatsiyaalfa1 receptory - silná vazokonstrikce. O možné stimulyatsiidopaminergicheskih receptory při podání dopaminu pozvolyayuschihuluchshat průtoku krve ledvinami a filtrací uvedeného v predyduschemrazdele. Proto je pozitivní inotropní účinek derivátů kateholaminov- je jen jedním z účinků, které mohou být často doplněna dalšími, často komplikuje jejich využití při srdečním selhání.
Další možnosti ke zvýšení kontraktility svyazannymis tvorby cAMP mohou být přímé stimulace AC-mechanismu (znázorněno vztahovou značkou 6 na obr. 34, str. 108) a porušení raspadatsAMF (znázorněné vztahovou značkou 7 na obr. 34). Droga stimuliruyuschimaktivnost AC je forskolin, který však nikdy není použitelná v klinické praxi z důvodu vysoké toxicity. shirokoerasprostranenie získal Avoth skupina léčiv, která blokují enzym PDE, zejména izoformu III a porušují degradaci cAMP. Základní inhibitory PDE III jsou preparatyamrinon a milrinon. Tyto léky inhibující PDE isoformu III, a to nejen snížit degradaci cAMP v kardiomyocytů, ale také povyshayutobrazovanie cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) v gladkomyshechnyhkletkah periferních cév. Pro jeho schopnost zlepšit sokratimostmiokarda při rozšiřování (dilatované) cévy, byly nazvány ingibitoryFDE <инодилататоры>. Такой механизм действиявыглядит идеальным с позиций патогенеза ХСН, и эти средства вначале 90-х годов считались наиболее перспективными для леченияХСН. Хотя затем их длительное применение при ХСН к успеху не приводило.
   5.3.3.4. Zvýšená transport vápníku přes sarkoplazmaticheskuyumembranu ovlivněním mechanismu fosfoinozitolny
Jiné (kromě cAMP) sokratimostikletok intracelulární regulace systém je takzvaný fosfoinozitolny cestou. Jak vidnoiz Obr. 34, stimulace CMC alfa1-receptoru (v těle etiretseptory silně ovlivňuje a II a endothelin A) privoditk celou kaskádu interakcí. Za prvé, aktivovaný fermentfosfolipaza C (FLC), který působí na počáteční odkaz fosfoinozitolnogokaskada - fosfoinositol-bifosfát (FIBF). Pak FIBF raspadaetsyana dvě sekundární přípojky inositol trifosfát (ITP) a diacylglycerol (DAG). ITF a jejich vliv na specifické receptory stimuliruetmobilizatsiyu ionty vápníku z CP, které, jak bylo uvedeno výše, usilivaetsokratimost. Více lipofilní stimulace produkt fosfoinozitolnogoputi DAG, ležící na vnitřním povrchu buněčné membrány, aktivuje PKC, jedna funkce, která je rovněž uvelichenieinotropizma CMC.
Proto aktivace kaskády fosfoinozitolnogo stimuliruetsokratimost nejen v důsledku aktivace dopravy vápenatého, chtootlichaetsya tři hlavní mechanismy, s cílem zlepšit kontraktilitu výše diskutováno. Avšak specifické léky s napravlennymdeystviem na různých částech tohoto systému vnutrikletochnyhvtorichnyh poslové na klinice ne. Zmínka může být vyrobena z alfa1-sympatomimetik, které jsou již uvedeny na dopaminu a sinteticheskiypreparat mezaton. Nicméně, jejich účinek na alfa-1-receptory perifericheskihsosudov mnohem výraznější a vazokonstrikce vyvíjí dříve než rostoucí kontraktility (číslice 8, znázorněné na obr. 34, na straně 108). Proto jsou tyto prostředky (zejména v a fenylefrin) primenyayutpri často šokovaný a kritického snížení krevního tlaku. Pro léčiva, spetsificheskiblokiruyuschim inozitoltrifosfat- enzymu proteinové kinázy C a umenshayuschimdegradatsiyu ITP, ošetřené flozekvinan. Jedná se o velmi zajímavý polozhitelnyyinotropny prostředek, zatímco vazodilatačních akce aktivnoissledovalsya, mimo jiné v Rusku (aplikační bod svého deystviyapokazana číslicí 9 na obr. 34). Ale i přes dobré rezultatykursovogo léčbě pacientů s CHF, flozekvinan navyzhivaemost negativně ovlivňuje pacientů s chronickým srdečním selháním, a v této souvislosti byla odebrána z klinicheskoypraktiki. Nicméně, tato látka má pozitivní inotropnoedeystvie kvůli stimulaci transportu kalcia sarkoplazmaticheskuyumembranu.
Tedy, navzdory různým mechanismem účinku, vsepreparaty čtyři skupiny mají pozitivní inotropní transport stimulace effektcherez vápenatých iontů přes buněčnou membránu ilisarkoplazmaticheskuyu.
Nevýhodou inotropním léčiva ovlivňující transmembrannyytok elektrolyty CMC, je jeho schopnost modifikovat extra- a vnutrikletochnyybalans vápník, draslík, sodík, hořčík a vodíku, která chrevatorazvitiem srdečního rytmu, acidóza a smrt sokratitelnyhkletok myokardu. To se zdá být mechanismus nejvíce izvestnogooslozhneniya terapie inotropních léků - glykosid intoxikace.