Žloutenka dítě při deficitu alfa-1-antitrypsinu (a1-am)

Alfa-1 antitrypsinu (A1-AT) je hlavním inhibitorem proteázy v plazmě, která ovládá proteolytickou aktivitu neutrofilní elastázy, hydrolyzuje strukturální proteiny. Tyto Pi serin protein známý jako serpinů, se podílejí na regulaci proteolýzy v průběhu koagulace, fibrinolýzy a zánětu inhibicí aktivity proteáz a destruktivní neutrofilní elastasy.

Gene alfa-1-antitrypsinu (A1-AT) - je gen se skládá z nukleotidové sekvence 12 kb ve velikosti, který je mapován na 14. chromozomu. Je známo, že má mnoho možností, včetně normální M alela. Asi 2% novorozenců, jsou A1-AT se vzácný genaa1 Z alelu AT. Tato možnost je spojena s poklesem úrovně A1-AT v séru.

nízká hladina alfa-1-antitrypsinu (A1-AT), a mohou být klinicky významné v jiných provedeních, jako je například S-alele a typu „nula“, ale časným počátkem hepatocelulární onemocnění pouze charakteristické homozygotní Pi ZZ. Homozygotnosti Pi ZZ je poměrně časté patologie. Jeho frekvence je 1 případ na 2000 živě narozených dětí. Pro identifikaci různých stupňů změny a1-AT používá metodu izoelektrická fokusace.

Na základě této analýzy, klasifikaci typů migrace v elektrickém poli na základě. Normální varianta M migruje do středu M, zatímco abnormální varianty A, L migrovat dále a varianty N, Z migrují pomaleji. Z-alelu a1-NA gen se liší od normálního M-alela nahrazení pouze jednoho guaninu na adenin v kodonu GAG glutamin, že změny zbytků lysinu.

Abnormální obsahující Z-alela alfa 1-antitrypsinu gen (A1-AT), se udržuje v endoplazmatickém retikulu hepatocytů a hromadí v buňce, a, v důsledku toho se sníží na 80 až 85% úrovně alfa-1-antitrypsinu (a1-AT) v séru. Většina zadržen v buňce A1-přestávkách, ale zbývající počet shluků tvořících nerozpustné intracelulární inkluze a1-AT proteiny s modifikovanou strukturou. Tyto shluky nemohou sledovat sekreční dráhu.

Přes nedostatek jasného vysvětlení tohoto jevu, je známo, že zahrnutí údajů vyvolat poškození gepatotsitov- dochází pouze 17% dětí s homozygotní ZZ a1-AT klinicky významné onemocnění jater v dětství. Nicméně, nedostatek a1-AT je nejčastější genetická příčina onemocnění jater u dětí a nejčastějších genetických chorob, o které vykonávají transplantace jater u dětí.

Spekuluje se, že základem akumulace Mutanta alfa-1-antitrypsinu (A1-AT) v retikulu a to způsobilo jater patologie může ležet jiné genetické příčiny. Ve studiích buněčné transdukce byla zjištěna významná zpoždění dezintegrace mutantní a1-AT po akumulaci fibroblastů ve skupině pacientů homozygotů ZZ, měli onemocnění jater, ve srovnání s homozygotní pacientů bez onemocnění jater.

V souladu s výsledky nedávných studií navrhli možný vliv aktivity proteazomu v cytoplazmě uvedeného procesu rozpadu. Žádné důkazy o tom, že imunoregulační genů se podílí na patogenezi poškození jater spojeného s a1-AT.

V současné době, transplantace jater je jedinou možnou formou léčby dětí se závažným onemocněním jater způsobené deficitem alfa-1-antitrypsinu (a1-AT). Starší věk pacientů s deficitem a1-AT v přítomnosti emfyzému (stavu, který se nevyskytuje u dětí) konzervativnější (netransplantatsionnaya) terapie zahrnuje podávání a1-AT intravenózně nebo aerosolem, použití inhibitorů neutrofilní elastázy a genů pro přenos pomocí virového nosičů.

Substituční léčba a-1-antitrypsinu (A1-AT) ve formě intravenózního přípravku je problematické z důvodu vysokého rizika a možné komplikace při použití plazmové produktů lidské. Studie tohoto typu léčby byly provedeny pouze u dospělých pacientů. V současné době existují způsoby, jak rychle získat rekombinantní formy a1-AT z lidské krve, připravovala A1-AT jsou nyní k dispozici. Provádí výzkum možnost použití genetických technik ke snížení nebo odstranění deficitu a1-AT.

Normální gen alfa-1-antitrypsinu (A1-AT) osoba, byl úspěšně proveden v příčně pruhovaných svalových buněk pomocí adenovirem nosič v pokusech na zvířatech. Studie lidských populacích pokračovat.

Přesný způsob, jak předpovědět závažnost poškození jater u kojenců s deficit alfa-1-antitrypsin (A1-AT) chybí. Často jako první příznak jaterní patologii u dětí v prvních měsících života označit dlouhou žloutenku. Malý počet dětí odhalit hepatosplenomegalie s ascitem a jaterní dysfunkce. U některých pacientů s deficitem a1-AT v novorozeneckém období vyvíjet fulminantní selhání jater. Rodiče nemocných dětí by měly být podrobeny genetické poradenství ohledně možného rizika Pi ZZ v následných těhotenství.

Odhaduje se, že přibližně 72% sourozenců těchto probandů s Pi ZZ bude mít onemocnění jater, 29% z nich bude těžké poškození jater. V souladu s tím, je žádoucí, aby Perinatologie horionbiopsiyu účel prenatální diagnostiky deficitu a1-AT. Pro detekci změn v nukleotidové sekvenci mutací Z-stránky na deficit a1-AT přijatelnou metodou PCR.