Deficit alfa-1-antitrypsinu

Je syntetizována hepatocyty, monocyty a makrofágy a bronchoalveolární chrání tkáň před poškozením proteáz - trypsin, chymotrypsin, elastáza, kolagenáza, a proteasami vylučované neutrofily a makrofágy. Inhibiční aktivita proti séru proteas za předpokladu 90% ₁-antitripsinom- to představuje asi 90% z pásu ₁-globulin elektroforézy sérového proteinu.

protein ₁-antitrypsinu týká glikoproteidam- se skládá z jediného polypeptidového řetězce s 4 sacharidových postranních řetězců. Je známo, alespoň 60 izoformy proteinu (označených jejich pohyblivosti v elektroforéze v gelu škrobu v kyselém prostředí, s následným příčným imunoelektroforézou v agarózovém gelu) v důsledku mutací v odpovídající genu. Způsob izoelektrické zaostřování v polyakrylamidovém gelu posunu přišel na škrobový gel, bude přesně identifikovat různé izoformy ₁-antitrypsin. Izoformy kódované různých alel genu jsou označeny různými písmeny abecedy (a pohyblivé isoforem označené první písmena abecedy). Nejvíce převládající izoforma M s průměrnou isoformou mobility S se pohybuje pomalu a nejpomalejší izoformy - Z.

selhání ₁-antitrypsin dědí autosomálně, kodominantní. gen ₁-antitrypsin se nachází na 14. chromozomu. Každá z těchto dvou alel přispívá k expresi proteinu. V přítomnosti izoforem, kódovaný alelou S, se počet ₁-antitrypsin v plazmě představuje pouze 60% normálu, a v přítomnosti izoforem, kódovaný alelou Z, - 10-15%. Nízkou koncentrací ₁-Antitrypsin ve výsledcích plazmových v dostupnosti vzácných alel. K dispozici jsou také tak zvané nulové alely, jehož přítomnost a-antitrypsinu v plazmě není definován vůbec. S alela je ve Španělsku relativně rozšířené, a alelu Z - v severských zemích.

Při homozygotnost pro alely M (fenotyp MM) průměrné koncentrace ₁-antitrypsin v séru 220 mg%. V akutního a chronického zánětu (odpověď na poškození tkáně), estrogeny a perorální antikoncepce, těhotenství, rakoviny a po očkování proti tyfu úrovni proteinu může být zvýšena. V závažným nedostatkem ₁-Hladiny antitrypsin proteinu v těchto případech se zvýší jen nepatrně.

Histologické vyšetření tkáně jater se závažným selháním ₁-identifikuje akumulaci antitrypsin v hepatocytech amorfní materiál, který, jako glykogen, dává pozitivní Schick reakci, ale na rozdíl od odolné glykogenu na amyláza. Tento PAS-pozitivní materiál, který se hromadí v co největší míře v hladkém endoplazmatickém retikulu hepatocytů, je varianta ₁-antitrypsin, který je produktem alely Z, vyznačující se tím, glutamát v jedné z poloh nahrazen lysinem. Tento protein se získá hladký dopravu z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu a jeho vylučování z hepatocytů, který nakonec vede k nízké koncentraci ₁-antitrypsin v séru. Aminokyselinové substituce jsou k dispozici pro jiné, méně závažných forem onemocnění ₁-antitrypsin. Izoformy Mduarte Mmalton a mají prakticky normální elektroforetickou pohyblivost, ale přesto vést k nízké hladiny proteinu v plazmě, přítomnost intracelulárních inkluzí a šoková plíce a játra. Produkt S alela je charakterizován nízkou stabilitu, a nehromadí v hepatocytech. jiné než M černoši alely, jsou vzácné. Z alela je nejběžnější v severní Evropě. US závažná porucha ₁-antitrypsin má asi 1 676 bělochů.

ZZ homozygoti, stejně jako, pravděpodobně SZ heterozygotes a síla. MZ větší riziko rozedmu plic, chronická bronchitida nebo obou onemocnění dohromady, než je průměr populace. Kouří dále zvyšuje riziko. Emfyzém obvykle postihuje všechny části legkih- první zapojené do patologického procesu dolních laloků.

Riziko emfyzém je nepřímo úměrná úrovni ₁-antitrypsin v plazmě a závažnost poškození jater je závislá na akumulaci proteinu v hepatocytech. Jater ovlivněna fenotypů, které se vyznačují tím, intracelulární akumulace proteinu (alely Z, zejména homozygoti zz Mmalton, Mduarte, může také MZ heterozygoty). při selhání ₁-antitrypsinu v důsledku intracelulární degradace proteinů (alela S, null alely), játra, naproti tomu žádné napadení. Patogeneze poškození jater není dosud jasné.

poškození jater

Genetická povaha vztahu mezi poruchami ₁-Deficit antitrypsinu a cirhóza jater byla poprvé diagnostikována u dětí. Později se tento vztah byl potvrzen u dospělých. V cirhózy způsobené nedostatečnou ₁-antitrypsinu zvyšuje se četnost hepatocelulárního karcinomu.

Video: Film je o problému deficitu alfa-1-antitrypsin "S úsměvem - k životu!"

V klinických studiích 12% dětí s ZZ genotypem v prvních měsících života měl cholestázu a dalších 7% - jiné známky poškození jater. Ve věku šesti měsíců symptomů poškození jater zmizela, ale zůstal zvýšené hladiny jaterních enzymů. Ve věku 3 měsíců aktivita jaterních enzymů byly zvýšeny na 47% novorozenců. -Lish 34% dětí s ZZ genotypem neměl klinické nebo laboratorní známky poškození jater. 4 roky v asi polovina dětí s genotypem ZZ zůstaly zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Přibližně 75% dětí s poruchou ₁-antitrypsin a symptomatické onemocnění jater v prvním roce života rozvinout cholestáza a žloutenka. Zbývajících 25% je starších mají příznaky portální hypertenze. Od neonatální cholestázy obnovit pouze 25% a žádné známky jaterní cirhózy.

Někdy těžké cholestáza v deficitu a -anti-trypsinové příčiny novorozence obrázek připomínající obstrukci extrahepatálních žlučových cest. Nicméně, v průběhu operace odhalit fyziologické narušení odtoku žluči, ale ne žlučových atrézie.

Přibližně 25% dětí s poruchou ₁-antitrypsin a cholestáza existují významné odchylky biochemických parametrů funkce jater od normy. Vyvíjejí cirhózu s portální hypertenze, ascites, jícnových varixů, a oni zemřou na selhání jater v prvních 10 let života. Dalších 25% dětí s vyznačenými abnormalitami biochemických parametrů jaterní cirhózy vyvíjí medlennee- úmrtí dochází ve věku 10-20 let. Dalších 25% dětí mírně poškozenou funkci jater, hepatosplenomegalie slabě exprimován, míra jaterní fibrosy menshe- tito pacienti přežívají až do dospělosti. Zbývajících 25% dětí zotavuje, jaterní fibrózy minimální reziduální.

Au dospělých a dětí jater půl šálku nalezen u mužů. Pacienti s genotypem ZZ švédštině nebo severského původu riziko cirhózy je 37-47% a 15-29% hepatocelulární karcinom. Mezi MZ SŽ heterozygotů a relativní riziko těchto onemocnění je 1,8 a 5,7 v tomto pořadí.

diagnostika

selhání ₁-Deficit antitrypsinu by měla být podezřelá ve všech případech chronického jaterního onemocnění nejasné etiologie v bílých dětí i dospělých, zejména severoevropského původu. Vyšší pravděpodobnost onemocnění v přítomnosti jaterních onemocnění nebo X03J1 v bezprostřední rodině a v těch případech, kdy je možné odstranit alkoholové a virové hepatitidy. Stanovení alel ₁-antitrypsin je znázorněno děti s neonatální hepatitidy, obří buňky hepatitida, cirhóza nebo juvenilní neustále zvýšenou aktivitou aminotransferáz. Molekulární diagnostika také ukazuje dospělých s chronické aktivní hepatitidy, v nepřítomnosti sérologických markerů virové hepatitidy, nebo kryptogenní cirhóza, hepatocelulární karcinom, v přítomnosti nebo bez něj.

při selhání ₁-antitrypsin nevykazuje žádnou maximální charakteristický pro frakce A, globulinů, syrovátkových proteinů v průběhu elektroforézy. Tato metoda není velmi citlivý, a pro potvrzení diagnózy je obvykle určena koncentrací ₁-antitrypsin v séru a genotypových alel ₁-antitrypsin. Konečná diagnóza je potvrzena biopsií, který také pomáhá určit závažnost jaterní choroby.

biochemické studie. Most úroveň laboratoře ₁-antitrypsin v séru byly stanoveny pomocí imunoelektroforézy. obsah ₁-antitrypsin v séru jsou vyjádřeny relativně přijaté v každém z normální hladiny proteinu laboratoři. Dále, stanovení se provádí celkovou kapacitu plazmy inhibovat aktivity trypsinu (který je definován 90% ₁-antitrypsin). Imunoelektroforéza mezi výsledky a vyhodnocení funkční aktivity může být rozdíl v důsledku přítomnosti neaktivních variant ₁-antitrypsin. Agantitripsina snížená hladina v plazmě indikuje přítomnost alely genu, který způsobuje nedostatek proteinu, a to pouze v ojedinělých případech je sekundární. Nicméně, nízké hladiny ₁-antitrypsin je popsáno s hyalinní membrány onemocnění, patologické stavy týkající ztrátu proteinu a v těžkou jaterní selhání. Pokud je hladina ₁-antitrypsin je menší než 20% normálu, to je údaj o homozygosity pro alely Z, Mmalton, Mduarte nebo nulové alely nebo heterozygotní pro jednu z kombinací těchto alel. Pokud je hladina ₁-antitrypsin je 40 až 70% z normy, pravděpodobné heterozygotní forma onemocnění (genotypy MO, SZ, MZ a kol.). V heterozygotů s cirhózou jater nebo chronické aktivní hepatitidy úrovni ₁-antitrypsin může být normální.

Video: Sada cviků pro pacienty s poruchami svalového tonu (1)

Stanovení fenotypu. Metodou volby při stanovení izoformy ₁-antitrypsin je izoelektrická fokusace v polyakrylamidovém gelu. Monoklonální protilátky k izoformě kódovaný alelou Z. Používají se v pevné fázi ELISA, který se používá pro screening ve velkém měřítku. Takové protilátky mohou být také použity pro imunohistochemické barvení bioptických vzorků.

Přesná definice většiny fenotypů může být provedena také na úrovni DNA. Některé mutace mohou být detekovány pomocí Southern blot, protože jejich strategické umístění v blízkosti místa štěpení restrikčních endonukleáz (délky restrikčních polymorfismus analýza fragmentů DNA). Tato metoda je dostatečná DNA pouze několik buněk, což je ideální pro prenatální diagnostiku.

Jaterní biopsie a histologické vyšetření. kulička ₁-antitrypsin jsou lokalizovány hlavně v peri portálu gepatotsitah- jsou mírně acidophilus, při standardní hematoxylinem a eosinem lze snadno přehlédnout. Po odstranění glykogenu přes Diastáza zbývajících glykoproteiny PAS-pozitivní, což svědčí o vysoké obsah manózy. Obecně platí, že počet a velikost kuliček se zvyšuje s věkem, a s rozvojem choroby. U pacientů s heterozygotní deficitem ₁-antitrypsin, když špatně pořízen během bioptického kulové začlenění materiálu mohou být přehlédnuty úplně.

Imunofluorescenční a imunoperoxidázové barvení za použití nespecifických protilátek proti ₁-antitrypsin odhaluje širokou začlenění do hepatocytů lepší než Schick reakcí s léčebného Diastáza. Tyto metody jsou vhodné pro barvení jak zmrazených a formalinem fixované přípravky. Elektronová mikroskopie v endoplazmatickém retikulu rozšířené periportální hepatocytech lze nalézt ₁-antitrypsin - jako v homo- a heterozygotů. U dospělých s deficitem ₁-atitripsina onemocnění jater se obvykle vyskytuje s relativně slabou zánětlivé reakce, probíhající z traktů portálu. Zánětlivý infiltrát (většinou lymfocytů) se koncentruje v blízkosti shluků PAS-pozitivních globulí. Mohou být detekovány kroku nekrózu. Jak postupuje onemocnění zvyšuje stupeň fibrózy a cirhózy vyvíjí SKD. V souvislosti s cirhózou může nebo cholangiokarcinom hepatocelulární karcinom.

Prevence a léčba

prevence. Stejně jako u jiných genetických onemocnění, identifikaci pacienta nemoci ₁-antitrypsin, bez ohledu na klinický obraz (z plic, jater nebo přítomnost dalších příznaků), je třeba přezkoumat jeho nejbližším příbuzným. Homozygotní forma onemocnění je žádoucí detekovat ještě předtím, než se objeví příznaky. Pacienti jsou instruováni, aby se zabránilo kouření. Rodiny, kde je alespoň jedno dítě s onemocněním jater, je nutné genetické poradenství.

Video: Leagoo Alfa 1 Review (rozbalení) jemné rozpočtu-5.5" 100 $ | rozbalení | Kde koupit? | recenze

léčení. Efektivní farmakoterapie pro onemocnění jater není přítomen.

transplantace jater To dodává tělu nový zdroj ₁-antitrypsin. U těchto pacientů, fenotyp izoforem ₁-antitrypsinu se shoduje s fenotypem dárce. Ve většině klinik specializujících se na orgánové transplantace, jednoleté přežití dětí a dospívajících po transplantaci jater je 90% a pětiletý - 80-85%. Údaje o transplantaci jater u dospělých s jaterní cirhózou Z alely nosičů, malé. V nepřítomnosti závažné indikace plicní onemocnění transplantace jater je dekompenzované selhání jater způsobené cirhózou. Před operací je nutné posoudit dýchání a eliminovat karcinomem jater.

Video: Battlefield 1 | ANALÝZA PRE-alfa verze | Třídy (ruční) #battlefieldbest