Léčba revmatoidní artritidy a cyklosporin

Video: Professor Polivoda - zásady léčení osteoartritidy a revmatoidní artritidy (video1)

Profesor J. A. Sigidin (Institute of Rheumatology)

Cyklosporin A (CA) je cyklický polypeptid odvozený z hub a Toiypocladium inflatum Cyiindrocarpon lucidum. Z devíti různých cyklosporinů nalezeny pouze 3 immunotropnye účinky (A, C a G), z nichž pouze CA nalezených skutečné uplatnění v medicíně. Důležitým rysem CA je kombinací působení imunosupresivní (obzvláště zřetelně projevuje v potlačení transplantační imunity), s celkovým nedostatkem cytotoxického účinku.

Tak, CA vlastní určité selektivní účinek na imunitní systém, který ji odlišuje od klasických imunosupresivních látek používaných v revmatologii - jako antimetabolity (methotrexat, azathioprin) a alkylačního (cyklofosfamid, hlorbutin). Mechanismus účinku CA nemůže být zcela vyjasněna, a to navzdory velkému počtu relevantních studií. Většina autorů předpokládá, že základní hodnoty v léčebného účinku léčiva patří inhibici syntézy a sekrece IL-2 T-lymfocyty.

Infiltrující buňky jednoduchou difúzí, CA se specificky váže na intracelulární proteiny - cyclophyllin se podílejí na regulaci syntézy proteinů, a některé jiné, méně studované regulační proteiny (zejména Ca-kalmodulinem a kalcineurinu protein). K dispozici je také důkazy, které spojují střední Asie s několika jadernými proteiny relevantních pro genovou transkripci. Jako výsledek, označený interakcí proteinu CA funkční geny narušené syntézu kódující cytokinů, přičemž se posledně uvedené produkty (zejména IL-2, ale i IL-3, IL-4, IL-6 a IF-y), snížené v souvislosti s tím, co se děje deprese především imunitní odpověď T-buněk, což je zvláště připojené význam rozvoji RA.

Inhibice aktivity B-buněk při přiřazování CA dochází zřejmě převážně sekundární, díky inhibici T-buněk, i když existují některé připomínky k primární účinek léku na B buňkách. Předpokládá se, že vysoké dávky CA má inhibiční účinek na funkci B-buňky, makrofágy, žírné buňky a bazofily, kostních buněk a chrupavek. V souvislosti s tímto stává syntézou CA zřejmější inhibice dat a sekreci IL-1 a TNF makrofágy. Imunosupresivní účinek určitý význam, je připojen k CA svou schopnost snižovat expresi histokompatibilního antigenu třídy 2 (zejména DR) na povrchu makrofágů, které se může nepřímo - kvůli inhibici produkce interferonu &gama.

Jak je známo, DR molekuly hrají důležitou roli při prezentaci antigenu makrofágy na T-lymfocyty. Někteří autoři se domnívají, že, bez ohledu na inhibiční účinek na cytokin, CA systém působí proti resorpční účinek na prostaglandin E2 kosti, IL-1 a parathormon. je znázorněna selektivita působení CA, a to zejména v tom, že inhibuje syntézu pouze část cytokinů produkovaných T-lymfocyty a makrofágy. To znamená, že výroba faktor stimulující kolonie granulocytů-makrofágů není snížena, což může vysvětlit vzácnosti hematologických komplikací při léčbě Střední Asii.

Vliv léku

Přitahoval velkou pozornost dat inhibiční účinek vápníku a některých jeho analogů v buněčné membráně komplex odpovědné za odolnost vůči více léčivům, zejména s ohledem na protinádorových léčiv. V této souvislosti vyvstává přirozená otázka o potenciálu překonat rezistenci na anti-revmatických drog přes Střední Asii.

CA je ve formě roztoku, nebo jako kapsle - pro orální podání a jako řešení - pro intravenózní podávání. Při léčbě RA léčiva se vstřikuje pouze do. Denní dávka je obvykle rozdělena do 2 dávek - ráno a večer. Důvodem pro tento účel, je poměrně dlouhý poločas - 6 hod. Lék je metabolizován v játrech, ale v jaterní patologie poločasu může být značně prodloužena. - absorpce 20 hodin ze zažívacího traktu je relativně pomalý, někdy s velkými individuálními rozdíly, jídlo má pomalý him- v aktivity CA krve se váže na proteiny, zejména lipoproteiny. Je třeba mít na paměti, že CA pro nitrožilní podání nemůže být použit pro příjem uvnitř: tato formulace není absorbován v zažívacím traktu.

V posledních letech se vydala speciální mikro-emulzní forma CA, zvané Neoral, který je také používán orálně (ve stejných dávkách), ale je absorbován rychleji a úplněji. To má vyšší biologickou dostupnost, po dosažení cílové maximální koncentrace léku v krvi dříve a vyšší.

přihláška

První roky aplikace CA v medicíně se týkaly jeho širokému použití při transplantaci. V následných selektivních imunosupresivními vlastnostmi léku vedly k prozkoumat jeho potenciální terapeutický účinek v řadě nemocí propojitelných s autoimunitních a imunitních poruch. Samozřejmě, že mezi nimi hodně pozornosti přitahuje revmatických onemocnění, zejména revmatoidní artritidy.

Zevšeobecňovat dosavadních zkušeností, B.Amor ukazuje, že mezi onemocnění pojivové tkáně těsně pod RA účinnost a snášenlivost CA jsou předvídatelné a kontrolovatelné. Ačkoli doposud pokračovat některé pokusy o použití u pacientů s jinými onemocněními CA pojivové tkáně, použití tohoto léku v revmatologii, znázorněné zejména v RA (ošetření již provedeny tisíce pacientů). Důležitým předpokladem pro úspěšnou dlouhodobou léčbu pacientů s RA CA ukázalo možné dosáhnout terapeutického účinku pomocí relativně malé (ve srovnání s transplantologii) dávkách.

Tak, v roce 1986, bylo pozorováno jasné klinické zlepšení u pacientů se závažnou RA v denní dávce 10 mg / kg (A. van Rijthoven et al.). Nicméně, toxicita léku byla příliš vysoká. V roce 1991, stejná skupina vynálezci zjistili, že, aby se dosáhlo terapeutického účinku byla dostatečná denní dávka 5 mg / kg. Nejdůležitějším krokem bylo stanovit dávku účinnosti 2,5 mg / kg / den [Sigidin JA, Ussova SB, 1995- Tugwell, R., 1995]. Tato dávka považujeme za optimální, protože poskytuje kombinaci zřetelný terapeutického účinku, a je zcela vyhovující snášenlivost. Použití menších dávek (například 1 mg / kg / den) se získá jasně nedostatečný účinek, i když jednotlivé pacienty, a některá zlepšení bylo zaznamenáno, pokud toto denní dávku.

Existuje celá řada dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií, které bylo prokázáno, že spolehlivé a uspokojivou terapeutickou účinnost snášenlivosti CA s PA [van Rijthoven A., 1986- Tugwell P., 1995- Dougados M, 1996]. Došlo k podstatnému zlepšení v takových ukazatelů RA aktivity, jako je počet bolestivých a zanícených kloubů, síle kartáče, ranní ztuhlost, funkční index, a C-reaktivního proteinu. Zároveň spolehlivé pozitivní dynamiku rychlosti sedimentace, někteří autoři nejsou zmíněny.

dávkování

Většina moderních autorů jednotní, že léčba CA by měla začít s denními dávkami 2,5-3,5 mg / kg tělesné hmotnosti pacienta, tj. obvykle od 150-200 mg denně. Zřetelné pozitivní výsledky jeho účelu ve většině případů lze očekávat až po 3 měsících nepřetržitého léčby (ačkoli některé klinické příznaky zlepšení, a občas se objeví o něco dříve - v 1,5-2 měsíců). Proto populární doporučení zvýšit denní dávku na svém neefektivnosti během 4-6 týdnů na 0,5 až 1 mg / kg a podobný nárůst pokračovat až ve stejných intervalech do maximální denní dávce 5 mg / kg nelze považovat za platné.

Zvyšovat dávku v takových případech je nepřiměřeně rychle, a to zejména proto, že někteří výzkumníci zaznamenali nejlepší výsledky až po 6 měsících. Kromě toho, zvýšení denní dávku do přibližně 5 mg / kg významně zvyšuje pravděpodobnost vedlejších účinků. Proto se na základě praktických zkušeností se zdá, že nás nejvíce racionální použití u pacientů s revmatoidní artritidou jako výchozí denní dávka CA 2,5 mg / kg a s dobrou snášenlivostí udržet v nezměněné podobě v průběhu 3,5-4 měsíců.

Pokud je tato doba pozitivní účinek je zcela chybí, další užívání této drogy je nevhodná. V případě, že zlepšení dosaženo, vyjádřený dostatečná dávka může být zvýšena na 3 nebo 3,5 mg / kg za den v následujících 2-2,5 měsíců, tj. na pouhých 6 měsíců. V nepřítomnosti uspokojivého výsledku na konci tohoto období, léčba pokračuje CA zbytečné.

Je důležité, že řada vyjádření obsažená inhibičního účinku CA na progresi destruktivních kloubních změn pacientů s RA [Sigidin JA, Úsov SV, 1995- Thompson R., 1984- Russel R., 1993- Forre O. 1994], která je zcela ospravedlňuje, aby léčiva v kategorii základního proti revmatoidní činidla. To dokládá i možnost snížení dávky prednisonu a nesteroidních antirevmatik na pozadí úspěšnou léčbu Střední Asii.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné