Antihypertenzní léčba: rizika a prevenci diabetes mellitus 2. typu

Video: Diabetes / Příčiny, příznaky, léčba

V předcházejících kapitolách v charakterizaci antihypertenziv byly specifikovány jejich metabolické vlastnosti, tj. E Ovlivnění sacharidů a metabolismu lipidů. Při analýze dlouhodobých zkušeností v uplatňování některých antihypertenziv zjištěno, že některé látky mohou zvyšovat riziko metabolických poruch (vysoké dávky thiazidy, neselektivní BB), ostatní - metabolicky neutrální (AK), jiní, naopak, může zlepšit citlivost na inzulín (AB, ACEI, ARA). Tato charakteristika léčiv musí být považována za první jmenování antihypertenzní terapie u pacientů s metabolickým syndromem (IGT, obezity, dyslipidemie), protože riziko diabetu 2. typu u těchto jedinců je obrovský.

Nejnebezpečnější z hlediska rizika vzniku diabetu 2. typu byl tradičně považován za léky ze skupiny thiazidů a BB.

thiazidová diuretika ve velkých dávkách (50 až 100 mg / den) dělal zvýšení periferních tkáních IR vést k rozvoji hyperglykémie a dyslipidémie, která často končí rozvoji diabetu typu 2. diabetogenní účinky thiazidů prokázána ve studiích ALPINE studie ALLHAT a thiazidů ve srovnání s ACE inhibitory nebo AK. Nicméně, ve studii Aric, thiazidy, na rozdíl od BB, nepřispívají riziko vzniku diabetu typu 2 v dřívějších studií MRFIT, Shep a TOMHS bylo zjištěno, že dismetabolic účinek thiazidových diuretik je závislá na dávce. Tak je prokázáno, že užívání drog v malých dávkách (méně 25-12,5 mg / den) není doprovázen dyslipidemií a diabetogenní účinek, při zachování dostatečně výrazný antihypertenzní účinek.

&beta - blokátory může zvýšit riziko vzniku diabetu typu 2 u osob s odlišnými projevy metabolického syndromu (obezita, dyslipidemie, přítomnosti R & D). Diabetogenní účinek je nejtypičtější pro neselektivní BB, která je spojena s blokádou &beta-2 adrenoreceptoru. Studie ARIC, riziko vzniku cukrovky typu 2 u pacientů léčených BB, po 6 letech sledování byla o 28% vyšší, než na ulicích bez antihypertenzní léčbě. v &beta-1 selektivní BB diabetogenní účinek je vyjádřen v menším rozsahu, ale zvýšení dávky může vést ke ztrátě selektivity a vývojových poruch dysmetabolický. Léky, které kombinují vlastnosti nejen &beta--, ale &alfa - blokátory (karvedilol, celiprolol, dilevolol), která jim poskytuje vasodilatační účinek, může snížit MI tkáně a zlepšit sacharidů a lipidů metabolismus. To povede k prevenci diabetu 2. typu, zatímco těžko předvídat. To bude vyžadovat dlouhodobé randomizované klinické studie.

&alfa - blokátory mají příznivý vliv na sacharidů a metabolismu lipidů: snížení IR, normalizovat dyslipidemie. V poslední době však kulminovat randomizované klinické studii studie ALLHAT ukázaly, že použití AB doxazosinu u pacientů s hypertenzí vede ke zvýšení výskytu kardiovaskulárních příhod, včetně selhání srdce, v souvislosti s nimiž tato skupina léků, není v současné době doporučuje jako základní terapie pro léčbu hypertenze. Předčasné ukončení léčby pacientů s doxazosinu v studie ALLHAT studie není možné posoudit jeho vliv na riziko vzniku cukrovky 2. typu.

antagonisté kalcia v sredneterapevticheskih dávkách nemá žádný vliv na sacharidů a metabolismu lipidů. Navíc, několik velkých nedávno uzavřené klinické studie prokázaly, diabetes snížené riziko typu 2 s delším používání. Tak, ve studii INSIGHT, po 3 letech typu následná rizika diabetu 2. u pacientů léčených AK nifedipin GITS skupiny dihydropyridinu, byla o 24% nižší než u pacientů léčených diuretikem to-amilozid. Dvě další studie (přesvědčit a investovat), založené na použití AK z diabetu typu frekvence verapamil 2 skupiny nedigidropiridinov byl významně nižší než u pacientů léčených BB.

RAS blokátory

RAS blokátory používané v klinické praxi dnes, jsou dvě skupiny léků - inhibitorů ACE a ARA. Po dlouhou dobu se tyto léky byly považovány metabolicky neutrální, nemá významný vliv na metabolismu sacharidů a lipidů. Nicméně podrobná analýza údajů z velkých randomizovaných klinických studií založených na užívání těchto léků u pacientů s vysokým krevním tlakem a dalšími projevy metabolického syndromu, z nadějí a optimismem, aby přehodnotila postoj lékařům Ras blokátory. Prakticky všechny studie ukázaly významné snížení rizika u diabetu typu 2, při dlouhodobém používání inhibitorů ACE nebo angiotenzin. A tam je silná teoretické zdůvodnění, potvrzené experimentálních studií.

Mechanismy „anti-diabetické“ akční blokátory PAC

Zcela nové poznatky získané v posledním desetiletí o struktuře a fungování RAS lokální tkáň, navrhl, že hlavní složkou PAC - AT II - může inhibovat syntézu inzulínu buňky ostrůvků, jakož i nastavit citlivost tkání na inzulín. V experimentálních studií prokázaly, že zvýšení dávky na II inhibují syntézu inzulínu v reakci na vysokou koncentrací glukózy. Během inkubace izolovaných ostrůvků pankreatu u myší, když jsou vystaveny hyperglykemické roztoku (16,7 mmol / l) z AT II, došlo na dávce závislou inhibici sekrece inzulínu.

Angiotensin II snižuje sekreci pankreatického inzulínu

Koncentrace AT II, která se rovná 100 nmol / l, kompletně blokuje sekreci inzulínu. Pokud se přidá do inkubační médium blokátorem lozaratan AT1 receptor, sekrece inzulínu je plně obnovena. Byl učiněn závěr, že AT II specificky blokuje sekreci inzulínu p-buněk ostrůvků slinivky břišní podle vazby na AT1 receptory.

V experimentu Tikellis S. et al. Je prokázáno, že vysoká exprese RAS složek v pankreatu krys úzce koreluje s narušenou architektonickými buněk ostrůvků, které se projevuje zvýšenou fibrózu a apoptózu &beta - buňky, jakož i zvýšená aktivita oxidačního stresu markerů.

Vysoká aktivita RAS komponent je základem jiný mechanismus se podílí na vývoji diabetu typu 2 - inzulínové rezistence. Je zjištěno, že při druhé blokující účinek primární metabolické inzulín - transport glukózy do buněk - a potencuje proliferační působení inzulinu a aterogenních.

To znamená, že vysoká aktivita složka PAC ovlivňuje dvě hlavní patogenní mechanismus tvořící základ pro vývoj diabetu typu 2: Zvyšuje TS periferní tkáně a snížená syntéza inzulinu slinivkou břišní. Proto je oprávněné předpokládat, že blokáda RAS bude mít preventivní účinek na rozvoj cukrovky 2. typu.

Také popisuje úlohu lokálního RAS tukové tkáně ve výskytu diabetes mellitus typu 2. Adipocyty viscerální tukové neobvykle bohaté receptorů AT II. Blokáda těchto receptorů vede k narušení diferenciaci a zrání tukových buněk. Výsledkem je, že velké zralé buňky se stává větší než množství nových nezralých adipocytů. Zralé buňky jsou schopny lépe zachytit a hromadit tuk, který je doprovázen odpovídajícím způsobem menší hromadění tuku v játrech a kosterních svalů.

Tudíž změna diferenciaci tukové tkáně a přerozdělování tuku pod vlivem RAS blokátory mohou zvýšit citlivost periferních tkání na inzulín. Avšak platnost těchto předpokladů vyžaduje potvrzení magnetickou rezonanční spektrometrii břišní tuk, játra tuku a kosterních svalech při dlouhodobém ošetření RAS blokátory.

Mezitím, v klinické praxi, velký počet randomizovaných studií hodnotících účinnost blokátorů RAS u pacientů s hypertenzí ukázaly, že se u pacientů léčených blokátory RAS (ACEI nebo ARA), riziko vzniku diabetu typu 2 byl významně nižší než u pacientů, kteří dostávají jiné antihypertenzní léčbu nebo placebo.

Shrneme-výzkumných dat výše uvedené, lze tvrdit, že ACE inhibitory a ARA mají podobnou preventivně proti rozvoji diabetu typu 2 tím, že omezuje jeho rizika v průměru o 23%.

Při analýze první data ke snížení rizika diabetu typu 2 v naději, že studie SARRR a naznačuje, že tento účinek je spojen s inhibitorem ACE vasodilatační působení, zlepšení mikrocirkulace tkáně (hlavně sval) a zvýšené zachycování svalové glukózy. Ale ne vždy odstranění IR v léčbě RAS blokátorů lze vysvětlit změnami v mikrocirkulaci. Buněčné mechanismy ovlivnit blokátory RAS o citlivosti na inzulín byly transkribovány v experimentálních studiích. Bylo prokázáno, že zlepšují citlivost tkání na inzulín při osvitu RAS blokátory také se vyskytuje v buněčné kultuře, která může být způsobena změnou mikrocirkulace.

V tomto případě je snížení kultura svalových buněk TS je v důsledku zvýšené aktivity glukosového transportéru typu 4 (GLUT-4), a hexokinasové aktivity - klíčový enzym v metabolismu glukózy ve svalech. Kromě toho modelové ZDF krysy (obezita a diabetes) blokátory PAC eliminovat inhibiční účinek na II na PI3-K (enzym nezbytné pro intracelulární přenos signálu inzulínu na glukózu transportér), který také zvýšenou účinnost endogenního inzulínu.

Další experimentální studie na krysím modelu s diabetem a obezitou, zjistili, že použití RAS blokátorů (perindoprilu a irbesartanu) nejen obnovil první fáze sekrece inzulínu, ale také doprovází architektonicky zlepšení &beta - buněk pankreatu: došlo k poklesu fibrózy a zvýšení jejich proliferaci.

Tak, experimentální studie vysvětlit mechanismus ochranného účinku RAS blokátorů ve vztahu k rozvoji diabetu 2. typu.

V současné době zájem na RAS blokátory činnosti jako potenciální „ochránců“ diabetu typu 2 se zvýšila ještě více. Zahájeno nové rozsáhlé randomizované klinické studie u pacientů s hypertenzí, na základě uplatnění nejslibnějších skupiny drog - ARA, které mají několik výhod oproti v současné době široce používány inhibitory ACE.

Mezi nejvýznamnější patří:
• více kompletní blokáda tkáně v II;
• současné stimulace receptoru AT2 na pozadí blokády AT1 receptorů, což vede k dalším vazodilatační účinky;
• absence stimulace bradykininu, který se vyhýbá takových nežádoucích účinků charakteristických pro inhibitory ACE, jako je kašel, kopřivky, alergické edém;
• ne „uniknout účinek“ od působení ARA, typické ACE inhibitorů a se projevuje ve snížení jejich účinnosti při dlouhodobém používání.

Prospektivní klinické studie

Mezi nové dlouhodobé studie zkoumající účinnost ARA nejen jako cardioprotectors, ale také jako lék, který může zabránit rozvoji diabetu typu 2 zahrnují NAVIGATORu OnTarget, Transcend.

Navigátor studie je základní lék valsartanu (Diovan), která se ukázala jako vysoce antihypertenzní, kardioprotektivní a renoprotektivní aktivita představuje významnou výzkumu VAL-Syst, Marval, ABCD-2V, VALIANT, VAL-váha. HODNOTA Studie trvala 4 roky a zahrnují pacienty s hypertenzí, použití valsartanu v dávce 80-160 mg / den vedlo k významnému snížení diabetu 2. typu rizika o 23% ve srovnání s použitím amlodipinu v dávce 5 až 10 mg / den. Kromě toho, anti-diabetická účinek valsartanu byl o to zřetelnější, čím více diabetes rizikové faktory byly pacienti.

V nové NAVIGATOR studie, primární problém byl poprvé k vyhodnocení účinnosti valsartanu v prevenci diabetu typu 2 u pacientů ve stavu pre-diabetu, t. E. IGT. Jako sekundární sledovaný parametr hodnotí riziko kardiovaskulárních komplikací. Valsartan podáván v dávce 160 mg / den. Trvání sledování bylo 6 let. Výsledky se očekávají do roku 2008

V OnTarget a Transcend studiích zásadité léčivo je telmisartan (Mikardis). Tento lék je nejnovější generace ARA má celou řadu zásadních výhod oproti ostatním členům této třídy. Telmisartan má vysokou specifitu a vysokou pevnost vazebné (afinitou) na AT1 receptoru je lipofilní léčivo prostupující přímo do cílové tkáně s vysokou aktivitou lokálního RAS, prakticky vylučuje ledvinami, což je bezpečné u pacientů se selháním ledvin a má 24 profil -chasovym aktivitu.

Kromě toho, ve studiích Benson S. S. a kol. Bylo zjištěno, chch`o telmisartanu na rozdíl od jiných sartany má další vlastnost, k odstranění tkáně inzulinové rezistence. Tato vlastnost je způsobeno nejen k blokádě RAS, ale navíc s vlivem drogy v konkrétním PPAR&gama - buněčné receptory, které hrají klíčovou roli v rozvoji inzulínové rezistence. Tyto receptory se nacházejí především v jádrech buněk tukové a svalové tkáně. Při léčbě diabetu typu 2 aplikovány přípravky - thiazolidindiony - jsou spojeny s PPARy receptorů v jádře buněk a mění transkripci genů, které regulují metabolismus tuků a sacharidů.

To zvyšuje transport glukózy a volných mastných kyselin z krve do tkáně. Tím, thiazolidindionem registrovaných pro léčbu T2DM patří pioglitazon (Actos) a rosiglitazon (Avandia). Benson S. S. a kol. Ukázalo se, že telmisartan byl jako thiazolidindiony, je agonista RRAK&gama - receptory. V důsledku vazby na tyto receptory, připouští thiazolidindiony pouze 3 krát, ale lepší než všechny ostatní Sartanů ve více než 10 krát.

Telmisartan aktivuje RPAR & Co. gama - receptory

Telmisartan aktivuje RPAR&gama - receptory

Vzhledem k tomu, schopnost telmisartanu eliminovat inzulinovou rezistenci, je zřejmé, pozitivní vliv na metabolismus lipidů, prokázána ve studiích G. DeRosa (2004), kde léčba telmisartanem ukázaly významné (20%) snížení hladiny triglyceridů v krvi bez dalších hypolipidemická činidla.

Probíhající OnTarget a Transcend zkoušky, kde je základní prostředek používaný telmisartan, bude zvláštní pozornost věnována vyhodnocení rizika vzniku diabetu typu 2. Výsledky jsou naplánovány pro příjem do roku 2007.

Takže v okamžiku uplatnění blokátory PAC získané v randomizovaných klinických studií nabídnout naději, že schůzka této skupiny léků u pacientů s hypertenzí s rizikem vzniku metabolických poruch umožní včasné prevenci nejen kardiovaskulárních onemocnění, ale také na blížící se hrozbu diabetu celosvětově epidemických ,

Dedov II, Shestakova MV

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné