Farmakologie glibenklamid (maninil): šance pro uplatnění na pokraji století XXI

L.V.Nedosugova

Moskva Medical Academy. IMSechenov

Diabetes mellitus typu II, iliinsulinonezavisimy diabetes mellitus (NIDDM), -geterogennoe onemocnění charakterizované inzulínu narusheniemsekretsii, který se stane nedostatečný dlyapreodoleniya periferní rezistenci na inzulín tkaneyk hormonů. To snižuje biologicheskiyeffekt inzulín a rozvíjí hronicheskayagiperglikemiya. Dva hlavní odkaz INSD- patogeneze inzulínové rezistence periferních tkání sekrece inzulínu inarushenie - v závislosti vretsiproknoy jsou: čím nižší je citlivost kinsulinu, tím vyšší musí vyrabatyvatbeta hormon-buněk překonat tuto bariéru, a naopak, čím vyšší je koncentrace inzulínu v krvi se nizhechuvstvitelnost ní periferních tkáních , Vrezultate vyvíjí bludný kruh, výsledkem kotorogostanovitsya relativní nedostatek inzulínu selhání vsledstviegeneticheskoy beta buněk na další egogipersekretsii. Existují dva podtypy NIDDM, i když provestichetkuyu hranice mezi nimi je poměrně obtížné a) NIDDM ubolnyh normální hmotnosti, zatímco kotorompreobladaet sekrece porušení insulina- b) ubolnyh NIDDM obézní, když více vyrazhenainsulinorezistentnost periferní tkáně, akompensatornaya hyperinzulinémie charakteristická tuchnyhbolnyh, je nedostatečná ,

léčení NIDDM vyžaduje primeneniyatakih finanční prostředky, které by mohly narushennuyusekretsiyu normalizaci citlivost na inzulín a zvýšit nemuperifericheskih tkáně. Ze všech arsenalaprotivodiabeticheskih přípravky (Tab. 1) tolkoproizvodnye sulfonylmočoviny může působit na obaosnovnyh patogenetické odkaz NIDDM. Jeden naiboleeeffektivnyh sulfonylmočoviny ostaetsyaglibenklamid dodávají převážně&ldquo-Berlin-Chemie&rdquo- (Německo) pod nazvaniemManinil. Glibenclamid - proizvodnoesulfonilmocheviny II generace. Byl syntetizován ivnedren do praxe v roce 1969. Do konce své aplikace tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh nashromážděných informací o léku, který trebuetpodvedeniya nějaké výsledky a ke kontrole vyhlídky.

Tabulka 1. Skupina peroralnyhprotivodiabeticheskih přípravky

Gruppapreparatov

Vsasyvanieglyukozy
Utilizatsiyaglyukozy
Sekretsiyainsulina
citlivost kinsulinu

Biguanidy (metformin)

dolů

nahoru

;

nahoru

inhibitory Kishechnyha-glukosidázy (acarbosa, miglitol)

dolů

;

Sensitayzery""inzulín (troglitazon)

;

nahoru

Proizvodnyesulfonilmocheviny

I generace (tolbutamid, chlorpropamid, karbutamid)

;

nahoru

II generace (glibenclamid, gliclazid, gliquidon, glipizid,

;

nahoru

Mechanismus účinku

Deriváty sulfonilmochevinystimuliruyut sekreci inzulínu interakcí sospetsificheskimi receptory membranybeta plazmatických buněk [1,2], že zesítěné iliintegrirovany závislou na ATP, K + -kanalovplazmaticheskih membránová struktura (obr. 1) [3].

Obr. 1. Mechanismus deystviyaproizvodnyh sulfonylmočoviny (S / M)

Ten hrají klíčovou roli vprotsesse depolarizaci buněčné membrány. Když jsou izmeneniikontsentratsii ATP K + kanály uzavřeny, což vede kdepolyarizatsii membránu, otevření napětí-zavisimyhSa + kanálů a vstup iontů vápníku do buňky. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya zvyšuje koncentraci, přičemž je zde sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina mikrovlákna a stimuluje beta-buněk exocytózou [4]. Privzaimodeystvii sulfonylmočoviny sretseptorami beta buňky dochází k uzavření K + volbu -channels celý iinitsiiruetsya řetězec událostí, popsaných výše, se ukončuje stimulaci sekrece inzulínu [1] .Neodinakovoe vazby na konkrétní retseptoramiproizvodnyh sulfonylmočoviny způsobuje jejich razlichnuyusposobnost stimulovat sekreci insulina- naiboleevyrazhen účinek glibenklamidu v [5].

Glibenclamid stimuliruetsekretsiyu inzulín v souladu s úrovní glyukozyblagodarya zvýšení citlivosti beta buněk kglyukozo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP), [6,7]. Zvyšování sekrece inzulínu a chuvstvitelnostibeta buňky na úroveň glukózy, patogeneticheskiopravdannoe u NIDDM pacientů s normální tělesnou hmotností, zdá se, nevedou u pacientů s NIDDM iozhireniem jako hyperinsulinemie usugublyaetinsulinorezistentnost, a my jsme tedy pouze vyvodimporochny kruhu na vyšší otočení spirály. Lismysl má v tomto případě uplatňovat glibenclamid v bolnyhozhireniem? Není to, zda přispěje k uvelicheniyumassy tělo tím, že zlepší chuť k sekreci inzulínu vliyaniempovyshennoy?

Tyto docela rozumné somneniyabyli rozptýlit výzkum potvrdil,&ldquo-Extrapankreatická&rdquo- effektglibenklamida. Bylo prokázáno, že povyshaetchuvstvitelnost tkáně inzulinu v důsledku povysheniyachisla inzulínové receptory a jejich afinita k gormonudazhe v podmínkách hyperinzulinémie [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti inzulín vozrastaniemaktivnosti stýkat s receptorových tyrosinkináz initsiiruyuscheybiologichesky účinek hormonu [8], které proyavlyaetsyapovysheniem aktivita glykogen ve svalové tkáni [10], snížení jaterní produkci glukózy [11], zvýšení využití glukózy v periferních tkáních.

Tak vosstanavlivayachuvstvitelnost na insulin v periferních tkáních, aby isposobnost dostatečné sekrece inzulínu v zavisimostiot glykémie, glibenklamid klyuchevyezvenya ovlivňuje patogenezi NIDDM. Tak dlouho lechenieglibenklamidom insulinav spojena se sníženou ve srovnání s koncentrací před léčbou nafone snížení glykémie a rezistence na inzulín.

Kardiotoxicita ilikardioprotektivnost?

Diabetes povyshaetsmertnost z kardiovaskulárních onemocnění u 4 raza.V týká především NIDDM poskolkuharakternaya pro něj hyperinsulinemia iinsulinorezistentnost urychlit progressirovanieateroskleroza. Kompenzace sacharidů obmenasposobstvuet prevenci progrese sosudistyhoslozhneny, včetně makroangiopatie [12,13]. Jako uzheupominalos, hypoglykemický účinek preparatovsulfonilmocheviny spojené se stimulací sekretsiiinsulina, kvůli jejich schopnosti zakryvatATF závislých na K + kanály membranybeta plazmatické buňky a způsobí otevření + kanálů, napětí-zavisimyhSa čímž se zvyšuje kontsentratsiyavnutrikletochnogo vápníku a iniciuje uvolnění ATP-dependentní insulina.Odnako k + kanály jsou přítomné naplazmaticheskih membrány z mnoha tkání, jako kakgladkaya a kosterního svalu, mozku imiokardialnye buněk. Přirozeně predpolozhitvozmozhnost negativní vliv zavírání K koncentrace + -channels ipovysheniya intracelulárního vápníku nasostoyanie myokardu, a to zejména za ischemických podmínek. Prigipoksii nebo snížení ischemie myokardu vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP vede k objevu ATP-zavisimyhK + kanálů. Výtěžek ion draslíku z buněk miokardainitsiiruet repolarizace buněčné membrány, které zabrání vstupu iontů vápníku ukorachivayapotentsial akce a kontrakce amplitudy myocardiocytes, které účinně snižuje myokardu spotřeba kyslíku následnému poškození. Dále otkrytieK + kanály snižuje vaskulární rezistenci, povyshaetkoronarny průtok krve a myokardu přívod kyslíku [14]. Tak, ATP-dependentní K + kanály igrayutprotektivnuyu role před poškozením myokardu priishemii a potenciální negativní dopad na stavu proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika myokardu.

V polovině 70. let poyavilispublikatsii, vykazují zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění smertiot na primeneniiproizvodnyh sulfonylmočoviny první generace, vchastnosti tolbutamid [15]. Velké množství vyhrazené issledovaniybylo a glibenklamidem. Dannyedostatochno přijal protichůdné, který je s největší pravděpodobností vysvětlit rozdíly metodologie experimenty. V vsehissledovaniyah, vykazovaly účinky otritsatelnyekardialnye glibenklamid, vvysokih lék byl podáván intravenózně nebo Intrakoronární dávek, které rozhodně není možné ve srovnání s orálním pacientů priemompreparata NIDDM při glibenklamid bystrookislyaetsya a cirkuluje v krvi se belkamiplazmy formě (vazebná 99%) [16,17] , Klinicheskieissledovaniya, naopak ukázalo kardioprotektivnyyeffekt glibenklamid [18,19]. Bylo zjištěno, chtochuvstvitelnost závislou na ATP, K + kanály v myocardiocytes kglibenklamidu výrazně nižší než vBeta pankreatických buněk [20,21]. Etimobyasnyaetsya snížení mortality u pacientů s NIDDM myokardu otinfarkta 24% na recepci I preparatovsulfonilmocheviny generace na 8% v lecheniiglibenklamidom [22].

Jedním z hlavních důvodů gibelibolnyh v akutním infarktem myokardu yavlyayutsyazheludochkovye arytmií způsobených snizheniemkontsentratsii intracelulární draselného v ishemii.Glibenklamid poskytuje antiarytmický účinek ve srovnání s jinými deriváty sulfonylmočoviny [23,24]. Antiarytmické působení glibenklamidaobuslovlen svou schopnost uzavřít ATP-zavisimyeK + kanály a zabránit nadměrné ztrátě kaliyakletkami ischemii myokardu.

Shrneme-li možné vliyaniyuglibenklamida na kardiovaskulární systém, mozhnozaklyuchit, že preparát má skoreekardioprotektivnym účinek, jako měkké deystvieego na ATP-dependentní K + channels myocardiocytes neusugublyaet ischémii myokardu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a predotvraschaetchrezmernuyu ztrátou draslíku, a tím priishemii myokardu arytmie. To vše umožňuje rekomendovatglibenklamid k léčbě NIDDM pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Praktická aplikace: Nový starý nebo neznámé o slavnou

Cílem léčby NIDDM -Vylepšená kvality života u korrektsiimetabolicheskih porušování klinicheskoysimptomatiki redukce a prevence pozdního sosudistyhoslozhneny. Bohužel, pouze 20% NIDDM vnovvyyavlennogo tohoto cíle je možné dosáhnout více než schetizmeneniya životního stylu, diety a zvýšit fizicheskoyaktivnosti. V ostatních případech, máme primenyatsaharosnizhayuschie prostředky.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho známé endokrinologamkak účinná hypoglykemická činidla [25] .Farmakokinetika a farmakodynamika léku závisí otmnogih faktorů, jako je úroveň glykémie, a vozrastpatsienta dávky [25-27]. Aby se dosáhlo potřebné optimalnogoeffekta titrace dávky, t.e.postepenny výběr nejúčinnější minimalnoydozirovki. Bohužel biodostupnostnemikronizirovannoy forma glibenklamid sostavlyaet24-69% a koncentrace v krvi dosáhne maksimumacherez 4-6 hodin po podání absorpci vnutr.Ckorost léku závisí na dostupnosti skorostioporozhneniya žaludku a autonomní neuropatie [28]. Poločas rozpadu je od 10 do 12 hodin, asaharosnizhayuschy účinek přetrvává 24 ch.Glibenklamid 99% vázán na plazmatické proteiny. Egookislennye metabolity jsou vylučovány ledvinami a kishechnikomprimerno ve stejných poměrech. Vzhledem k informačním ofarmakokinetike nemikronizirovannoy formě přípravy, můžeme předpokládat možnost nekotoryhpobochnyh efektů a varovat. Nejčastěji rozvíjet explicitní priispolzovanii glibenklamid iliskrytye hypoglykemického stavu kotoryesposobstvuyut zvýšení tělesné hmotnosti pacienta, a narastaniyuinsulinorezistentnosti zhoršit kardiovaskulární sosudistyhnarusheny (zrychlení mrtvice, hypertenzní krize, atd.). To vše je v důsledku předávkování glibenklamidem simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya metabolismus sacharidů spojena srikoshetnoy hyperglykémie a přejídání, oshibochnorastsenivayutsya lékaře jako důkaz neefektivnosti lecheniyai základ pro zvýšení dávky. Jak je uvedeno výše, maximální účinek při minimálním riziku oslozhneniymozhno dosáhnout pouze prostřednictvím postupného a medlennogouvelicheniya dávce. Nezbytnou podmínkou pravilnostipodbora dávka je striktní dodržení patsientomnizkokaloriynoy (obezita v NIDDM) a isocaloric (při normální tělesné hmotnosti) stravy. Nadměrné inzulín stimulyatsiyasekretsii pozorovány primeneniiglibenklamida pouze s přejídáním, protože preparatpovyshaet citlivosti beta buněk GIP [16,17] istimuliruet sekreci inzulínu v souladu s urovnemglikemii. Ve správně zvolená dávka glibenclamidu nafone správné dietní léčbě, na rozdíl, poskytuje při dlitelnomprimenenii snížení tsirkuliruyuschegoinsulina, jestliže v důsledku vosstanovleniyuchuvstvitelnosti periferních tkání na inzulín, snižuje hladinu glukózy v krvi [28]. Léčba Maninilomrekomenduetsya s 2,5 mg ráno Snidane prineobhodimosti zvýšit dávku v týdenních intervalamine více než 2,5 mg / den, aby se dosáhlo požadované dávky kompensatsii.Kogda vyšší než 10 mg / den, luchshegoeffekta může být dosaženo s dvojitým primeneniipreparata.

Přirozeně, že touha spetsialistovimet účinný lék, méně vyzyvayuschiynezhelatelnye reakce v první řadě, hypoglykemie, zvýšení hmotnosti a narastanieinsulinorezistentnosti. Pro tento účel razrabotanymikronizirovannye formy glibenklamidem (1,75 mg Mannino i3,5 mg), která má plnou biologickou dostupnost, farmakokinetika a farmakodynamika měkké, bolsheyeffektiv- Nosta při nižším dávkování. Blagodaryabystromu rozpouštění a absorpce (plné vysvobozhdeniedeystvuyuschego látka se během 5 minut po rastvoreniyaza účtu mikronizace aktivní složky), mikronizovaná forma může mít neposredstvennopered jídlo, a bylo dosaženo hladkého maksimalnoykontsentratsii více než 1,7 hodiny (1,75 mg) a 2,5 h (3 , 5 mg), tj. na vrcholu postprandiální hyperglykémie, pozvolyaetizbezhat riziko hypoglykémie států mezhdupriemami jídlo. Poločas rozpadu mikronizirovannyhform glibenclamid je 10 hodin a dlitelnostsaharosnizhayuschego akce - 24 hodin jako unemikronizirovannoy formě. Full biodostupnostpreparata snižuje denní potřeby vglibenklamide o 30-40%. Volba Root dozymikronizirovannogo glibenklamidu doporučuje sodnokratnogo příjem 1,75 mg na snídani-dozuuvelichivayut ne dříve než po 7-10 dnů dodostizheniya nejlepší efekt. Léčivo není sleduetnaznachat v dávce 20 mg / den.

Nakonec bolnyhINSD stav se může zhoršit v důsledku snížení sposobnostibeta-buňky k sekreci inzulinu a / nebo progressirovaniyainsulinorezistentnosti, která se projevuje uhudsheniemmetabolicheskogo řídicí a vývoj vtorichnoyrezistentnosti pro orální hypoglykemické preparatam.Glibenklamid prodlužuje období od počátečního narusheniyobmena až do potřebné cílové zamestitelnoyinsulinoterapii sekundární odpor vzhledem kperoralnym hypoglykemických činidel [29 30] .Kombinatsiya glibenklamidu na inzulinu OAPC yaet snizitdozu druhý a zabránilo významné uvelicheniyamassy těleso [31]. Inzulín v noci dlyapodavleniya nadměrnou produkcí glukózy v játrech a priemglibenklamida denní - dnes schitaetsyanaibolee účinný léčebný režim u pacientů se středním odporem srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim léčiv [32]. Glibenklamideffektiven v malých dávkách (ne větším než 2,5-5 mg) vsochetanii metformin [33] a akarbózou. [34] Podobnyekombinatsii lze dosáhnout lepšího metabolicheskogokontrolya použitím mnohem menší dozglibenklamida. Za účelem boje proti vtorichnoyrezistentnostyu do orálních hypoglykemických preparatamglibenklamid být použit v kombinaci s drugimisredstvami, které zvyšují citlivost na inzulín (například troglitazon) [35]. Tak, glibenklamid účinně vyrovnává netolko metabolismus sacharidů jako monoterapie, ale také v kombinaci s jinými antidiabetiky.

Možné nevýhody terapie INSDglibenklamidom, jako je riziko hypoglykémie, těla uvelicheniyamassy a zhoršení ischémie myokardu u pacientů s NIDDM, v kombinaci s ischemickou chorobou srdeční, podrobný popis rassmotreniiokazyvayutsya důsledku nesprávného taktikilecheniya (předávkování a nedodržení dietyobuslovlivayut hypoglykémii a přibývání na váze), nebo příliš přehnané (predpolagaemayakardiotoksichnost léku) , Naopak vyyavlenkardioprotektivny antiarytmickou effektglibenklamida, což nám umožňuje doporučit etotpreparat, zejména jejich mikronizirovannnye formě dlyalecheniya pacientů s NIDDM a ischemické choroby srdeční (jako u normálního massoytela a obezita) středního a starého výběru vozrasta.Pravilny umožňuje dávky izbezhatriska hypoglykemii a kardiovaskulární poruchy idostignut maximum výsledek pro minimalnyhdozirovkah. Glibenklamid lze použít vkombinatsii

saharosnizhayuschimisredstvami druhé, což vede ke zvýšení effektivnostilecheniya.

1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, iontové kanály a ovocné mušky. Diabetes, 1988,37, 847-856.

2. O&rsquo-Meara N. et al.Effects glyburidu o odpovědi beta-buněk toglucose v non-insulin dependentní diabetes mellitus. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.

3. Léčba Groop L. Drug ofnon-insulin dependentní diabetes mellitus. V: G.Williams, J.Pickup (eds). Učebnice Diabetes BlackwellScientific Publications, Oxford, 1997, 1-38.

4. pacienti Beck-Nielsen H. Léčba ofNIDDM s perorálními antidiabetiky. V: C.Mogensen, E.Standl (eds). Farmakologie diabetu: současná praxe a budoucí perspektivy. Berlin-NewYork, de Gruyter, 1991, 75 až 92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., Lebovitz H. Charakteristika a význam ofsulphonylurea receptory. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly G., Bryer-Ash M. a kol. Účinek glibenklamidu na citlivosti beta buněk toglucose-dependentní inzulinotropní polypeptid. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.

>7. Sandberg E., Nylen A. a al.Synergistic účinky GIP a glibenklamidem na insulinand sekrece somatostatinu. Diabetologia, 1992, 35 (suppl. 1), A85.

8. Kolterman O., Gray R., ShpiroG. a kol. Akutní a chronické účinky sulphonylureatherapy v typu II diabetiků. Diabetes, 1984,33, 346-354.

9. tanková T., Koev D., Karapeeva M. receptorů inzulínu u diabetiků withsecondary selhání až sulfonylurey, zpracuje withinsulin a v kombinaci s inzulínem + glibenclamide.IV Intern. Sympozium inzulinových receptorů a InsulinAction. Molekulární a klinické aspekty. Verona, 1990.204.

10. Nyomba B., Freymond D. a kol. Sceletal svalového glykogenu syntázy insubjects s non-inzulin dependentní diabetes mellitusafter glyburidu terapii. Metab. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.

11. Simonson D. Účinky ofglyburide na in vivo inzulínu zprostředkované glucosa disposal.Am. J. Med., 1990, 89 (suppl. 2A), 47-50.

12. Abbot R. a kol. Epidemiologyof některých periferních tepen nálezů u diabetu mužů andwomen: zkušenosti ze studie Framingham. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. Heine R. role ofsulphonylureas v non-inzulin-dependentní diabetesmellitus. Část II. Zážitky. Horm. Metab. Res. 1996,28, 522-526.

14. Nichols C. et al.ATP citlivé draslíkového kanálu modulace morčete komorové akčního potenciálu a kontrakce. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Klimt C, Knotterud G., Meinert C, studie Prout T. účinků ofhypoglycemic látek na cévních komplikací hospitalizovaných pacientů s diabetes dospělých. Diabetes, 1970, 19 (Suppl. 2), 747-815.

16. Groop L. sulfonylurey inNIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754.

17. Olsen K., Kearns G., Kemp S.Glyburide vázající protein a účinek albuminglication u dětí, malých dětí, mladých dospělých, andolder dospělých pacientů s diabetem. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Fralix T. a al.Glibenclamide není zrušení preconditioningeffect na omračování v izolovaných perfundovaných potkana heart.Cardiovasc. Res., 1993, 27, 630-637.

19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. citlivé na ATP channelblocker draselný glibenclamid (glyburid) nemá abolishpreconditioning v izolovaných ischemických srdcí potkana. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz G., Cerasi E.Sulphonylurea léčení NIDDM pacientů withcardiovascular onemocnění: a nevýhody? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.

22. Venkatech N. účinky ofsulphonylureas na ztrátu draslíku během myocardialischemia a metabolické inhibici. Circulation, 1989,80, 607.

23. Koltai M. et. al. KOD KOLDINSKÁ, Kamila hypoglykemické sulfonylmočoviny v arrhythmiascontributing na úmrtnosti v akutním myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa G., Koltai M., Ballagi-Pordany G. Vliv hypoglycaemicsulphonylurea sloučenin o výskytu ventricularectopic stahů u NIDDM pacientů léčených digitalis.Curr. Ther. Res., 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra P. a kol. Selectiveinteraction sulfonylurey derivátů vascularand pancreatis K-ATP kanály v člověku. Diabetologia, 1995, 38 (suppl. 1), A43.

26. Melander A., Bitzen P-O. a kol. Sulfonylurey antidiabetika. Aktualizace theirclinical farmakologie a racionálních terapeutických use.Drugs, 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann A. Fisher Y. etal. Účinek hyperglykemie na absorpční ofgllibenclamide u pacientů s non-inzulin dependentdiabetes mellitus. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics a farmakodynamika glyburidu inyoung a starších dospělých. Nediabetických Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta M., Leonardi R. a kol. Účinky krátkodobé a dlouhodobé glibenclamidetreatment na reakci pankreatické alfa a beta cellsto perorální glukosy v dospělosti diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. Greco A., Caputo S. a al.The funkce beta-buněk u pacientů s NIDDM se secondaryfailure: tříletá navazující kombinované oralhypoglycaemic a inzulínové terapie. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.

31. Chun Chung Chow, Tzang L., Sorensen, J., Cockram C. Porovnání inzulín orwithout pokračování perorálních antidiabetik v thetreatment sekundárního selhání u NIDDM patients.Diabetes Care, 1995, 18, 307-314.

32. Shank M. Del Prato S. etal. Bedtime insulin / den glipizid. Efektivní therapyfor selhání sulfonylureou u NIDDM. Diabetes, 1995, 44,165-172.

33. Clauson P., Karlander S., Steen L., Efendic S. glibenklamidem a před spaním NPHinsulin vs intenzivní inzulínové léčby v sulphonylureafailure: jeden rok sledování. Diabetologia, 1994, 37 (suppl. 1), A163.

34. Wright A., Cull C. a al.Efficacy předčasného přidání metforminu k sulphonylureain 614 pacientů. Diabetická Med., 1996, 13 (suppl. 7), A15.

35. Lefebvre P., Scheen A. Theuse acarbosy v oblasti prevence a léčby ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Y., Kosaka K., Kuzuta T. a kol. Účinek kombinované terapie oftroglitazone a sulfonylmočoviny u pacientů s typu IIdiabetes, které byly špatně řízeného sulphonylureatherapy sám. Diabetes Med., 1996, 13,365-370.