Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

1.února
1.1. Charakteristické vlastnosti nádorových buněk

Maligní novotvary vznikají neogranichennoyproliferatsii buněčného klonu, který přesahuje sobstvennoytkani a schopností růst v jiných oblastech tkáně. Když etomv vzhledem k vysoké genetické variace a výběru proiskhodyascheypod tlaku z tělesa, v populaci buněk takogoklona neustále vznikají a jsou brány více a více avtonomnyei agresivní subklonů, které označena výrazem nádoru progressiya.V důsledku poměrně dlouhého vývoje klonaformiruetsya neoplastickou nádor, který může zabít tělo. V poslední době desyatiletiebyl významný pokrok při identifikaci genů, které fungují poruchy vedou k vývoji nádorů, ještě objasnit úlohu proteinových produktů těchto genů v fiziologiikletki. To vše se nechá identifikovat celou řadu důležitých vlastností, priobreteniekotoryh určuje schopnost buňky tvořit zlokachestvennuyuopuhol (obr.1).

br>Nejdůležitější vlastnosti nádorových buněk získaných v hodeopuholevoy progrese a poskytují maligní růst. (Obyasneniyav text).
Za prvé, je snížena potřeba externích signálů dlyainitsiatsii a udržování buněčné proliferace - tak nazyvaemayasamodostatochnost v proliferačních signálů. Tento polozheniemozhet objasněn pomocí dvou příkladů (obr. 2). In vitro kultivirovaniiin většině typů normálních buněk šířeny lishpri za předpokladu, že živné médium obsahuje 10-20% séra, tj. na poměrně významným podílem v ní odrůdy z rostovyhfaktorov (obr. 2A). Vazba růstových faktorů na jejich retseptoramiinitsiiruet signalizaci uvnitř buňky, což vede k buněčné dělení a replikatsiiDNK. Ukázalo se, že mnoho typů nádorů kletoksposobny šíří v médiu s 1% nebo dokonce 0,1% sérum, t.e.pri obsahem růstových faktorů v řádu desítek či stovek krát menší, než je nutné stimulovat chov normálních buněk. Takayaponizhennaya potřebu rozpustných růstových faktorů dostigaetsyaizmeneniyami v intracelulárních signalizačních systémů, které libovyzyvayut sekrece nezbytných růstových faktorů se transformirovannymikletkami nebo výrazně zvýšit počet receptorů pro růst neobhodimyhfaktorov nebo spoušť v nepřítomnosti růstu faktorakaskad událostí, podobně jako v normálním růstovém initsiiruetsyasvyazyvaniem faktoru na jeho receptor ,

Další příklad snížená potřeba neoplastická proliferativní kletokvo externích signálů je, že se tak nazyvaemayanezavisimost ze substrátu (kotvení-nezávislost) - Obr. 2B.Bolshinstvo normální buněčné typy jsou schopny se množit lishpri předpokladu, že jejich připevnění na konkrétní extracelulární matriksu.Naprimer, fibroblasty začít sdílet interakci s fibronektinom.V jinak proliferativní stimuly přicházející z rastvorimyhrostovyh faktorů nezpůsobuje úplné přenos vnutrikletochnyhsignalov kaskády potřebný pro stimulaci proliferace buněk , Mnogietipy nádorové buňky, na rozdíl od jejich normálních prekurzorů, schopny proliferace, aniž by byl připojen k podkladu, např., V polo-tekutém médiu. Tyto dva příklady ukazují, že neoplasticheskiekletki získávají schopnost generovat uvnitř proliferativnyesignaly, obvykle přichází od vnější podněty.

Druhou důležitou vlastností získané neoplastických kletokyavlyaetsya jejich sníženou citlivost na růstově inhibiční signalam.Kak známé v těle existuje mnoho antiproliferativnyhsignalov podporuje určitý počet buněk v každé iztkaney. Tyto signály jsou generovány jako vylučované rastvorimymifaktorami (cytokiny) a vnekletochnymmatriksom interakce s buňkami a mezi sebou navzájem. Klasickým příkladem yavlyaetsyatak zde nazývá kontaktní inhibice buněčné proliferace v kulturahin vitro. (Viz obr. 2B).

Normální buňky, jako fibroblastů, se množit tehpor, dokud není pevně jednovrstvý a instalovány mezhkletochnyekontakty. Naproti tomu, buňky transformované vozniknoveniimezhkletochnyh kontakty nezastaví jejich proliferaci a prodolzhayutdelitsya, hýbe na sebe a vzniku ložisek mnogosloynogorosta.

A) Snížená závislost na růstové faktory

B) schopnost proliferovat bez připevnění k extracelulární matrix

B) Nedostatek kontaktní inhibice reprodukce

Obr.2. Charakteristické znaky nádorových buněk in vitro (obyasneniyav text)

Kromě toho, nádorové buňky mají tendenci značně meneechuvstvitelny růstové inhibiční působení cytokinů faktorovspetsificheskogo nespecifické a protinádorové imunity, a kromě toho se nezastaví jejich proliferaci v povrezhdayuschihvozdeystviyah DNA nebo nepříznivých podmínek - chybí nukleotidovou bazén, hypoxie, atd ,

Další důležitou vlastností nádorových buněk je otsutstviereplikativnogo stárnutí, nebo pořízení nesmrtelnosti (imortalizaci) S odkazem známo, existuje mechanismus, který omezuje počet deleniybolshinstva zralých lidských buněčných typů. Tak, v kulturách chelovecheskihfibroblastov in vitro po 60-80 divizí (nazvaný chisloHeyflika) je nevratný množení buněk zastavit jejich postupné destrukci. Mezitím tvořit odnoykletki-předky prvních nádorových metastáz a pak se podmínky tvrdého nátlaku ze strany těla, když mnogieopuholevye buňky odumírají může vyžadovat více chislodeleny. A opravdu, narushenieraboty pozorovány v nádorových buňkách, jako je "počitatelné restriktivní" kontrolyareplikatsii mechanismus.

Dalším důležitým rysem nádorových buněk je oslablenieinduktsii jejich apoptózu. Apoptóza je aktivní mehanizmkletochnogo sebevražedný nosného tělesa opredelennoechislo buněk a navíc chrání před hromadění anomalnyhkletochnyh to. Je vyvolán jako fyziologických signálů (specifická vazba vrah cytokinů s jejich receptory) a různých intracelulárních lézí nebo neblagopriyatnymiusloviyami, zejména poruch struktury DNA, nedostatek rostovyhfaktorov, hypoxie, atd Vyhnout se výrazně zvyšuje apoptózu zhiznesposobnostneoplasticheskoy buněk, což je méně citlivý na faktoramprotivoopuholevogo imunitu a terapeutické účinky.

Nejdůležitější nádorové buňky získané vlastnosti prinadlezhiti jejich schopnost stimulovat neoangiogenezi, tedy formirovatnovye krevních a lymfatických cév z endoteliálních kletokpredsuschestvuyuschih okolních malých plavidel. Tato nezbytná usloviedlya další růst nádoru nodulu dosáhla diametre2-4 mm. V opačném případě je střed nádorovými buňkami, nedostávají kyslíkové živiny zemře.

Nejdůležitější vlastností nádorových buněk a jsou změny v morfologii buněk pohybu. Tyto poruchy jsou založeny na morfologické změny vzaimosvyazannyemezhdu na cytoskeletální vzaimodeystviykletok adhezi mezi sebou navzájem a s extracelulární matrix. Stručně řečeno, onivyrazhayutsya v rozporu tvorby kontaktních kontaktů a uhudsheniiprikrepleniya buněk k extracelulární matrix dezorganizace sistemyaktinovyh mikrovláken. To vede ke změnám aktivnostipsevdopody a mobility. Obecně platí, že pozorovaného napominaetizmeneniya vyplývající z normálních buněk působením motogennyhtsitokinov - faktorů, které stimulují buněčnou migraci. Nicméně taknazyvaemy pohybové fenotyp v neoplastických buňkách kakpravilo přehnané, který nám umožní rozlišit morfologiiopuholevuyu buňky z normální buňky do pohybu. Neobhodimopodcherknut že tyto poruchy, spolu s některými drugimisvoystvami, zejména schopnost vylučovat proteoliticheskieenzimy získávání předurčují kletkamidvuh neoplastických vlastností podkladového malignity: sposobnostk invazi, tj, pronikání do okolní zdravé tkáně, a sopryazhennuyus její schopnost metastázovat - ochagovopuholevogo tvorby sekundárního růstu. Metastáza - nejnebezpečnější proyavlenieopuholevoy progrese, což je hlavní příčinou úmrtí onkologicheskihbolnyh. Poskytnout metastáz buňky musí získat řadu vlastností: schopnost proniknout do hloubky okolní zdravé tkáně, tomchisle v krvi nebo lymfy sosudy- schopnost vyzhivatposle vstupu do nádoby, a pak se - jít z nich a razmnozhatsyav neobvyklé pro tento typ mikroprostředí buněk davayanovy pařeniště růstu nádoru , To znamená, že schopnost komplexu metastazirovaniyuskladyvaetsya více jednoduchých funkcí, jako je priobretenielokomotornogo fenotypu, schopnost stimulovat EducationNews krevních a lymfatických cév, vytváří samymputi únik nádorových buněk z primárního nádoru vozniknovenienezavisimosti ze substrátu, potlačení apoptózy, atd Poyavleniekazhdogo z těchto vlastností zvyšuje metastatické potentsialkletki.

Pro mnoho nádorových buněk a je charakterizována poruchami kletochnoydifferentsirovki, tj tvorba specializovaných buněčných typů syntetizovat specifické proteiny. Obzvláště zřetelně proyavlyaetsyav hematologických malignit, novotvary krvetvorné tkáně, prikotoryh jejich buňky se objeví jako zmrazený na iliinoy fázi zrání. Je všeobecně známo, pohled soglasnokotoromu menší zralosti leukemických buněk není sledstviemdedifferentsirovki zralých buněk procházejících neoplasticheskuyutransformatsiyu a odráží jejich původ z nezralých buněk, které procesy jsou dále blokovány diferenciaci. Sleduetzametit však, že tato vlastnost není univerzální: u mnoha typů nádorů pozorovaných kdifferentsirovke ukládání schopnosti, a na rozdíl od leukémie zrání kletokne brání pořízení maligního fenotypu. Primeramietogo může sloužit keratinizing spinocelulární karcinom kůže a tlustého střeva vysokodifferentsirovannyeadenokartsinomy odvozené z nezralých buněk, které se nejprve rozdělí do několika časech, a pak se diferencovat (obr. 3).

Původ nezralých buněk predstavleniyuo není v rozporu s tím, že nádorové buňky v průběhu progrese může preterpevatopredelennuyu Dediferenciace, ztrácí především tedifferentsirovochnye proteinů, jehož absence buňky přichyceny selektivnyepreimuschestva (například receptory steroidních hormonů v rakahmolochnoy žlázy, atd.).

Obrázek 3. Modely vysvětlující původ novotvaru nezrelyhkletok konkrétní fázi diferenciace, ve které je uložena (vlevo dole), nebo blokován (vpravo dole) schopnost dalneyshemusozrevaniyu.
A konečně, nejdůležitější vlastností nádorových buněk yavlyaetsyaih genetickou nestabilitu. Je zřejmé, že karcinogeneze - akumulace mnogostupenchatyyprotsess mutací a jiných genetických změn, privodyaschihk poruchami buněčné migrace a regulace reprodukce, ponizheniyuih citlivost na různé signály růst potlačující ní oslabení indukci apoptózy, blokování diferenciace atd. Pravděpodobnost výskytu ve stejné buňce s více geneticheskihizmeneny předávání většího počtu výše uvedených vlastností, rezkopovyshaetsya s poruchami systémů podporujících tselostnostgenoma. Proto mutace vedoucí ke genetické nestability, jsou také zásadním krokem v progresi nádoru. Geneticheskayanestabilnost neoplastické buňky na základě genetických umensheniitochnosti reprodukci, porušování mehanizmovreparatsii DNA a změny v regulaci buněčného cyklu v povrezhdennyhkletkah. To, společně s odchodem apoptózy, což umožňuje geneticheskiizmenennym buňky přežít, takže populace nádorových kletokvysoko těkavý, poskytuje základ pro trvalé výběr vozniknoveniyai více a více maligních variant. Genetická nestabilita je motor v ustáleném opuholevoyprogressii.