Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. VHL nádorový supresor reguluje reakci na hypoxii a ingibiruetangiogenez

Dědičnost inaktivovaný alela VHL gen způsobí predraspolozheniek syndrom vývoj von Hippel-Lindau. Tento harakterizuetsyavozniknoveniem onemocnění nádory různých lokalizacích - gemangioblastomtsentralnoy nervového systému, sítnice angiomy, feochromocytomy, kartsinompochki, rakoviny slinivky, atd. Inaktivace genu VHL harakternai pro množství non-dědičných forem nádorů .. Mutace a / iligipermetilirovanie obě alely VHL gen se vyskytuje asi u 80% z jasných buněk ledvin rakoviny.

Produkt genu protein VHL složený z 213 aminokyselin ostatkovi tvoří komplex s množstvím proteinů (včetně Elongin A, B, C, Culzean, rbx-1), který má aktivity E3-ubiquitin ligázy. Spetsificheskoymishenyu tento komplex je transkripční faktor HIF-1 cílových genů, které zajišťují přizpůsobení hypoxie a stimulyatsiyuangiogeneza. V přítomnosti kyslíku se váže VHL gidroksilirovannyeproliny a-podjednotku HIF-1, která způsobuje ubikvitinaci a degradatsiyuHIF-1. Při hypoxie HIF-1 není hydroxylované a svyazyvaetsyas VHL. V důsledku toho, HIF-1 obsah se zvyšuje buněk, chtovedet zvýšit transkripci cílových genů kódujících VEGF, erythropoietin, glukózy transportéry, glykolytické enzymy, TGF-Au. V buňkách s inaktivovaným VHL pozorované permanentnoepovyshenie exprese těchto genů, který způsobuje snížení jejich chuvstvitelnostik hypoxie a sekreci angiogenních faktorů (VEGF a kol.). Posledneei vysvětluje zřejmě tvorbu hemangiomů a silný vaskulyarizatsiyudrugih VHL spojená s nádory, zejména ledvin svetlokletochnyhrakov.

3.9. NF1 / neyrofibromin a NF2 / Merlin - neurofibromatóza geny

Nádorový supresor NF1 kóduje protein neyrofibromin, sostoyaschiyiz 2818 aminokyselin. V buňkách odvozených z neurální lišty, se reguluje aktivitu rodinu onkoproteinů Ras, osuschestvlyayaperevod funkčně aktivní formy GTP-vázané na neaktivnyeGDF-vázaná. Vrozená inaktivační mutace v jednom z alleleygena NF1 (typicky tyto mutace zastavit syntézu bílkovin) Druh vyzyvayutrazvitie neurofibromatóza I (von Recklinghausen nemoc) - nasledstvennogozabolevaniya bít asi 1 do 3500 jedinců. Onoharakterizuetsya výskyt nervnoysistemy periferních tumorů, vývoj defektů, a často mnozhestvennyhnovoobrazovany výskyt různých typů v různých orgánech, kletkahkotoryh onkobelkovRas skutečně výrazný nárůst aktivity. mutace v genu NF1 odpovídají dvěma šoku Knudson typu v nádorových buňkách je pozorována lézi a druhá alela, chtovedet v úplné nepřítomnosti buněčného proteinového produktu. V transgennyhmyshey heterozygotní knockout tohoto genu (NF1 +/-) nezpůsobí neurofibromatóza a feochromocytom a myeloidních leukémií - onemocnění nablyudayuschiesyau 1% pacientů s typu neurofibromatóza I.

Vrozené mutace jiného nádorového supresoru, NF2, vyzyvayutneyrofibromatoz typu II - dědičné onemocnění porazhayuschee1 40.000 osob. Přes jméno, když razvivayutsyane neurofibromů a schwannomů, meningiomomy a ependymomas. Naiboleeharakternym výskyt je oboustranná schwannomy akusticheskogonerva. NF2 se chová jako klasický nádorový supresor je jeho homozygotní mutace, zastavení syntézu cenné bílkoviny, pozorované nejen v dědičný, ale když sporadicheskihshvannomah a meningiomy. Transgenní myši s knokaut odnogoiz genu NF2 alel dramaticky zvýšit pravděpodobnost vzniku druhé poločas různých nádorů. Jejich spektrum je silně otlichaetsyaot pozorována u pacientů s neurofibromatózy typu II - obrazuyutsyane schwannomů a meningeomů a metastatické osteosarkom, fibrosarkom, adenokarcinom plic a jiných nádorů. Ve stejné vremyau myší heterozygotních mutací v genu NF2, podobné těm, které pozorovány u pacientů s neurofibromatózy typu II, razvivayutsyashvannomy.

NF2 genový produkt Merlin protein (jiný název - shvannomin) imeetvysokuyu stupeň homologie s Ezrin a radiksinom moezinom - predstavitelyamisemeystva ERM proteiny spojující integrální membránový Belkis aktin cytoskeletu. Merlin hraje zřejmě důležitou provádění Rolv kontaktní inhibice buněčné proliferace. Když obrazovaniikontaktov buněk mezi sebou a se součástmi dochází vnekletochnogomatriksa zvýšení exprese Merlin a jeho defosforylaci konformační přechod na jinou formu. V tomto stavu onperestaet vážou Ezrin a moezin ale zůstává spojen s vnutrikletochnymdomenom kyseliny hyaluronové receptoru (CD44), což vede k blokirovaniyuprovedeniya mitogenní signál z růstových faktorů, jako jsou receptory (pravděpodobnost, že inhibují proteinu uvolněného ERM), ze stejného SD44. Dále SD44 a ERM proteiny mohou také Merlin svyazyvatb1 integrinu, BII-spektrinu, HGS (substrát tyrosin aktiviruemoyHGF / SF) a kol., Ale funkční význam těchto vzaimodeystviypoka neznámých.

3.10. Gen WT1 a nádor Wilmsova

Germinální heterozygotní mutace genu WT1 (Wilms` nádor 1) způsobují vady urogenitálního systému, v části výskytu sluchaevsoprovozhdayuschiesya dětství nefroblastom (Wilmsův tumor). Poruchy funkce WT1 gen zodpovědný za10-15% Wilmsova nádoru (ostatní případy jsou spojeny s geny izmeneniyamidrugih -. WT2, WT3, atd., Které nebyly identifikovány produkty) .Gen WT1 chová jako klasický nádorový supresor inaktiviruyuschiysyapo dvou šoku mechanismu. Inaktivace jedné alely genaWT1 myší vede k poruchám ve vývoji urogenitální systém, ale incidence nádorů se nezvyšuje.

Gen WT1 má velmi komplexní regulaci. Jeho sestřih podvergaetsyaalternativnomu mRNA editace a má několik iniciaci alternativnyhsaytov translace. Výsledkem je 24 izoformybelkov WT1, z nichž mnohé působí jako transkriptsionnyefaktory schopné vyvolat i aktivaci a represi transkriptsiigenov. I když pouze jedno spolehlivě identifikovány spetsificheskayamishen transkripční funkci WT1: některé své produkty trans aktiviruyutgen amfiregulin, který je reprezentativní pro rodiny EGF (rostaepidermisa faktory), který reguluje reprodukční a diferenciace kletok.Svyazyvayas s receptoru EGF (EGF-R protoonkogenu nebo ErbB1) amfiregulinvyzyvaet v některých typů stimulačních buněk chov, a v jiných, zejména v embryonálních ledvin epiteliálních buněk - ingibirovanieproliferatsii a indukce specifické diferenciace. Dále, některé izoformy proteinu WT1 se váže na p53, které mohou změnit aktivitu p53 privoditk-cvičení responzivních genů. Mechanismů kantserogenezapri Porušení WT1 funkce jsou špatně pochopeny.