Onkologiya-

ML Hershanowitsch

Oncology Institute. prof. NN Petrov, St. Petersburg

zdroj RosOncoWeb.Ru

Chronická myeloidní leukémie (CML) v první fázi stability harakterizuetsyamassivnoy rozšíření myeloidní řady buněk, konzervační diferenciaci sposobnostk a ovládání přes cytostatik a mieloksana (myleran), hydroxymočovina (Hydrea) a interferonu a (reaferon, realdiron, intron velferon, Roferon et al.). Nicméně, tak či onak, CML, navzdory někdy velmi dlouhou dobu, která ještě yavlyaetsyaprintsipialno nevyléčitelné onemocnění v důsledku výskytu v razlichnyesroki (v průměru 3 roky od začátku) v blastické krize, typu protekayuschegopo akutní leukémií (myeloidní nebo lymfoblastické) a trebuyuschegospetsialnogo léčby. V provedení myeloidní blastické krize (primernou 2/3 pacientů) jako odpověď na indukční chemoterapii je vsego20%. U pacientů s mízní (lymfatické) typ vstrechayuschimsyav průměrnou 1/3 odpovědi na chemoterapii dosahuje 50%, noremissii je extrémně krátkodobý.

Ve skutečnosti pouze alogenní transplantace kostní dřeně (stvolovyhkletok) je považován za zdaleka nejúčinnější způsob lecheniyaHML především Výbuch krize, ale to dopadá vozmozhnoytolko v 20-25% pacientů (věk faktor, výběr adekvatnogodonora, ekonomické problémy, a další.). Avšak i tento způsob léčby prietom blastické 5-leté přežití není prevyshaet6% (Gratwohl A. a kol, 1996- Clift R. A. a kol, 1996- DrukerB. A kol, 2001). ruker B. a kol, 2001). _ Clift R.A. et.al., 1996- D_ i při tomto způsobu léčby blastické letnyayavyzhivaemost 5 nepřesahuje 6% (_zhde celkové blastické krize, nookazyvaetsya možné pouze v 20-25% pacientů (věk faktorIzucheniepatogeneza CML s dlouhou známý fakt chromozomální narusheniypri uvedených onemocnění, a to na detekci výsledek somaticheskoymutatsii specifické chromozomální translokace mezi 9 a 22 oyhromosomami (9- 22) s příchodem tak zvané (Ph) chromozom Philadelphia, vyskytující se v naprosté většiny pacientů, odhalil proces chtoetot konjugované tvorbou proteinu p 185 a p 210kak produkty bcr-abl gen s výraznou jednou z uvedených deystviem.Odin onkogenní bcr-abl proteinu p 210 se vyskytuje v bolnyhHML 95% a 20% dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), str 185 ± 10 % ve všech. jak chimérická, bcr-abl proteinu obladayuttirozinkinaznoy činnost, která, jak je blíže obuslavlivaetih transformační účinek na schopnost leykopoez eksperimenteindutsirovat CML u myší.

Počáteční pokusy pro korekce molekulární narusheniyv popsané jako metoda terapeutických účinků u CML yavilospolozhenie, že tyto musí být považována za prichinuvozniknoveniya CML a tyrosin kinázy z BCR-ABL jako proteinov- "terč" pro zásah farmakologicheskihagentov použití inhibitorů tyrosinkinázy enzymu. Jeden z prvních shagovv tomto směru byla provedena v F. Yaish (1988) sintezirovavshimt.n. tyrfostiny (tyrfostiny) ingibitorovrazlichnyh jako specifické tyrosin kinázy. Později ve třídě 2-fenilaminopirimidinovputem screeningu založený na studiu struktury vázající ATP radikalaproteinkinaz nový lék byl vybrán SGP 57148, obladayuschiynaibolee výrazný a selektivní inhibiční aktivitu votnoshenii BCR-ABL protein tyrosin kinázy (Anafi M. a kol, 1993, Druker B . a kol, 2001). Tento lék, následně přejmenován STI 571 (signál transdukčních inhibitor") (Glivec, Novartis, Basilej) byla nalezena v experimentu řada očekávaných vlastností kotoryemogli léčených nízkou toxicitou, jako predposylkidlya naléhavých klinických studiích u CML.

Lék STI 571, zejména inhibuje in vitro proliferatsiyukletochnyh linie pozitivní, inhibovaná tvorbu kolonií BCR-ABL na 92-98% z buněk periferní krve a kostní mozgaot CML pacientů růst BCR-ABL-pozitivních nádorů inokulyatsiizhivotnym bez ovlivnění normální strukturu a hematopoetické funkce.

K dnešnímu dni (září 2001) oznámila výsledky dvuhklinicheskih studií na STI 571 u CML: v první fázi, která začala v červnu 1998 a skončil v květnu roku 2000, a pilotnogoprotokola pro fázi II (duben 1999-březen 2000 .), speciálně provodivshegosyas které zahrnovaly pacienty s CML v blastické krizi. Výsledky těchto issledovaniyvpervye zveřejněné v roce 2001 (Druker B., Talpaz M. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. A kol New Engl J., Meg., Vol.344, # 14, 2001, str. 1031-1037, 1038-1042).

Klinické studie fáze I provedené ve skupině 83 je bolnyhHML blastické krize (<15% бластных клеток в периферическойкрови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлиническиеисследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ внебластного криза (<15% бластных клеток в периферической кровии костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Denní dávky léku, podávány orálně, B14 podskupiny měnit v širokých mezích: od 25 do 1000 mg / sut.vnutr s délkou léčby 17 až 607 dnů (310 dnů srednem-). V těchto studiích, vzhledem k relativně malé toksichnostipreparata své maximální tolerované dávce nebyl ustanovlena.Pri dávky až do 500 mg / den. registrovaní nežádoucí účinky obvykle nepřesahují 1-2 stupňů a sestával z nevolnost (43%), bolesti svalů (41%), otok (39%), průjem (25%), závratě (20%), kožní vyrážky (19 %), zvracení (18%), trombocytopenie (16%), neutropenie (14%), bolesti kloubů (13%). Současně byl zaregistrirovanapolnaya hematologické remise v 53 z 54 (98%) pacientů, poluchavshihSTI 571 v dávce 300 mg / den. nebo více, se začátkem odpovědi od první až 4nedeli požití. V 29 z 54 pacientů (54%) imelmesto pozitivní cytogenetické odpovědi, včetně 17 (31%) - vyrazhennyyi v 7 (13%) - plná. Během sledování (17 až 468 dní, v průměru - 265 dnů), kompletní hematologické remise sohranilisu 51 (96%) z 53 pacientů. Doporučuje se pro dávku fazyterapevticheskaya II byla stanovena na 400 mg / den. peroralnobez separace.

Neméně zajímavé jsou výsledky pilotního issledovaniyapo Phase II, provedené ve skupině 58 pacientů (35 mužů a 23zhenschin ve věku 24 až 76 let, průměrný věk - 48 let) v blastické krizi státního (v 66% případů - myeloidní, v 17% - lymfoidní nebo i 17%, jak akutní Ph chromozomu pozitivnogolimfoblastnogo leukémie). Podmínkou pro výběr pacientů sluzhiloobnaruzhenie Ph chromozom. Předchozí neúspěšný léčba leukémie povoduostrogo provádí v 42% pacientů s myeloidní tipomkriza a 70% - s lymfoblastických. Většina pacientů (50 z 58), byla získána STI 571 perorálně v dávce 400-500 mg / den. (N = 17), nebo 600-1000mg / den. (N = 33). V posledně uvedeném případě se dávky 800-1000 mg / den. 2 razdelyalisna příjem. Navíc používá allopurinol. Přestávka lecheniiosuschestvlyalsya pouze v celularity kostní dřeně alespoň 10% normy pro zvýšení absolutní počet neutrofilů >1000 1mm3 (bez modifikace v dávkách trombocytopenie).

Celková odpověď na léčbu byla na myeloidní Stroke - 55% (21 z 38 pacientů), včetně: 19% (4/21) jako kompletní remisi u lymfoblastických - 70% (14 z 20), zahrnující: 4 z 14 (28,5%) -C kompletní remise. Snížení počtu blastů 50% nebo více otmechenou 46 z 58 (79%) pacientů, počínaje již cherez1 týden pozorována odpověď.

Trvání léčby v rozmezí od 1-349 dnů (vsrednem 74 dny). Recidivy došlo v 9 z 21 (43%) pacientů s mieloblastnymkrizom prostřednictvím 42-194 (průměr - 84) 7 pacientů s den-sledování rozsahu až do 101+ 349+ dnů zůstalo v remisi (5 bolnyhbyli vyloučena z pozorování). Když lymfoblastická retsidivyvoznikli Zdvih 12 z 14 (86%) pacientů v době od 42 do 193 dnů (58 den mediana-). Nežádoucí účinky byly o něco výraznější než v předchozí studii, ale ne život ohrožující: neytropeniya3-4 stupeň - na 26-40%, trombocytopenie, stupně 3-4 - u 36-33% pacientů s žádný významný v závislosti na denní dávce. General toxicity (stupeň 3-4), kromě hematologických, se konal v podobě nevolnosti (55%), zvracení (41%), edém (41%), bolesti svalů (21%), průjem (17%), kožní vyrážky (17 %), závratě (10%) a anorexii (10%).

Celý komplex výzkum ukazuje, že STI571 je nepochybně účinný lék pro léčbu hronicheskogomieloleykoza ve fázové stability a blastické krize, obladayuschimsposobnostyu k rychlému reverzi molekulární "rozbití"s regrese klinických a hematologických projevů bolezni.Preparat STI 571 (Glivec), (Glivec), esomnenno, preparatomdlya účinnou léčbu chronické myeloidní leukemie ve fázové stability a blastnogokriza, který má schopnost rychlého návratu molekulární"rozbití" s regresí klinického onemocnění a gematologicheskihproyavleny. Px (Glivec), esomnenno, preparatomdlya účinnou léčbu chronické myeloidní leukemie ve fázové stability a blastnogokriza, který má schopnost rychlého návratu molekulární"rozbití" s regresí klinické a gematologiSTI 571prodlyaet života pacientů s CML neodmítají použití kmenových buněk autologichnoytransplantatsii. Nicméně, tyto jsou perspektivypovysheniya účinnost v kombinaci s STI 571 t.k.preparat jasně snižuje počet blastů, v nichž více než 50% 79% pacientů, i v nepřítomnosti detekovatelné obscheprinyatymkriteriyam remise. Na základě údajů z STI571 mechanismu účinku založen, to není více než o otázku vlivu možné literapevtichesky s jinými maligní opuholyah.Tolko, že zveřejněné informace o účinku STI 571u pacienta označeno absolutně nevyléčitelné stromálních nádorových metastáz zheludkas které lze připsat na vrub vlivu látek na c-kittirozinkinazu (Joensuu H. a kol, 2001). Navzdory tomu, že selektivnostvliyaniya STI 571 na molekulární úrovni umožňuje rasschityvatna široké spektrum protinádorové aktivity zahájeno klinicheskieispytaniya léčivo, když nádory na jiných místech (raklegkogo, prostaty, mozkové nádory), vpolneopravdany.