Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

1.února
1.2. Mechanismy charakteristických vlastností neoplasticheskoykletki

Akvizice uvedeny vlastnosti spolu s přidruženou narusheniyamiv signalizační dráhy, které řídí buněčnou odpověď na ekzogennyei endogenních regulační faktory. Klíčovou roli v jejich vozniknoveniiigrayut změny v regulaci buněčného cyklu, apoptózy, migrace některých dalších základních procesů buněčné aktivity.

1.2.1. Porušení regulace buněčného cyklu

Poruchy regulace buněčného cyklu, jako je založen vazhneyshihsvoystv neoplastických buněk v obou dostatečnost proliferativnyhsignalah (snižuje potřebu externí signály pro iniciaci udržení proliferace) a necitlivost na růst-supressiruyuschimsignalam. Kromě toho se do značné míry určuje geneticheskuyunestabilnost a zhoršené diferenciaci buněk.

Pozorovaná několik fází během přípravy buněk rozdělit a tvorba nich dvuhnovyh buněk - G1 fáze, ve kterém je syntéza idetpodgotovka S fáze DNA - DNA replikace ve fázi G2, což je přípravek pro mitózy, a, nakonec, ve skutečnosti mitoz- proces buněčného dělení na dva nové. Výsledný docherniekletki může okamžitě vstoupit mitotický cyklu v nových nebo vremennovyyti JEJICH G0 fázi - klidová fáze. "motor" kletochnogotsikla se postupně aktivuje po sobě drugatsiklinzavisimyh kinázy (obr. 4). Každý cyklin kinazpredstavlyaet holofermentny komplex skládající se z podjednotky sobstvennokataliticheskoy (CDK) podjednotky a regulační -tsiklina. Vazba aktivnostCdk zvýšení cyklin kinázy a navíc, určuje jejich lokalizaci a substrát spetsifichnost.Uroven exprese každého z cyklinů a, v menší míře, Cdk, směrově změnit v určitých fázích buněčného cyklu. To znamená, že výtěžek buněk a odpočinku fáze G1 fázi vstupu je určena obrazovaniemkompleksov cyklin D (D1-D3) s Sdk4 nebo CDK6 (v závislosti ottipa buňky). Přechod z G1 do S spojeny za vzniku Sdk2 kompleksovtsiklina E, atd. Vstup do mitózy, například, v důsledku obrazovaniemkompleksov Sdk1 (běžnější název - Cdc2) s cyklin B

Obrázek 4. Obecné zásady regulace buněčného cyklu v normalnoykletke. Vstup do cyklu, a stanoví se postup posledovatelnoyaktivatsiey různé cyklin-dependentní kinázy (CDK). Zvýšení ihaktivnosti signály iniciované růstu receptoru faktorovi integrinu (receptorové proteiny extracelulární matrix) vyzyvayuschimislozhny kaskádu událostí, které vedou k aktivaci MAP kinaz- klíčové regulátory skupina Cdk. Ústřední roli v negativních regulyatsiirazmnozheniya buněk buňky hrají inhibitory cyklin-dependentních kináz (CKI) - proteinové rodiny a Ink4 Cip / Kip. Pro harakternyizmeneniya nádorových buněk, což vede k trvalému stimulace tsiklinzavisimyhkinaz aktivity a potlačení jejich inhibitorů funkce.

Kromě toho, vazba s cykliny, SDK izmeneniyamifosforilirovaniya jejich aktivita je regulována specifických zbytků aminokyselin (odpovědných za takuyuregulyatsiyu a fosfatázy cdc25 kinázy CAK, Wee1) a vazba s tzv CKI - inhibitory CDK. CKI skupina proteinů sestávajících z dvou rodin. Zástupci semeystvaCip / Kip (p21WAF1 / CIP1, p27Kip1 a p57KIP2) razlichnyekompleksy inhibuje CDK2, zodpovědný za vstup a postup S faze.V menší míře inhibují aktivitu cyklin B / Cdc2, který je zodpovědný za vstup do mitózy. Na druhé straně, že neinhibují a ani aktivované komplexy cyklin D / Cdk4 (6) pracující v ranneyG1 fázi. členové rodiny Ink4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d) přímo interagují s CDK4 (6). Tak svyazyvayaCdk4 (6), které se skládají z aktivní komplexy s proteiny a tsiklinomD Cip / Kip, které vytlačují Cip / Kip protein nasměroval se po navázání na Cdk2. Proto Ink4 zvýšenou aktivitu proteinů, zejména nádorový supresor p16INK4a, způsobí to jak pryamoeingibirovanie komplexy aktivity cyklin D / Cdk4 (6) a nepryamoeblokirovanie cyklin E / Cdk2 a cyklin A / Cdk2.

Výtěžek klidové G0 fázi buňky a jeho vstupu do mitoticheskiytsikl iniciované různými vnějšími podněty, zejména ocheredrazlichnymi sekretovaných cytokinů, které patří do gruppefaktorov růstu. Navíc, pro většinu typů štěpení normalnyhkletok musí také vzamodeystviya konkrétní retseptorovkletki - integriny - s určitými proteinů extracelulární matrix (fibronektin, kolagen, atd). Vazba receptorů s svoimiligandami - růstových faktorů a proteinů extracelulární matrix indukuje autofosforylaci intracelulární domény retseptorovi jejich další interakce s mnoha signalizační belkami.Sledstviem to je stimulace a aktivace protínající signalnyhputey tzv MAP (mitogenem aktivovaný protein) kinázy kaskády. Konečné produkty těchto kaskád - serin treoninovyekinazy ERK1 / 2, JNK a p38 - translokaci z cytoplasmy do jádra, kde se fosforylují mnoho substrátů, což nakonec vede k aktivaci kináz závislých na cyklinu vhodv inicializuje S fáze.

K (při navazování kontaktu buňka-buňka, poškození DNA a další intracelulární poruch cytokinů tipaTGF-b, kontaktní inhibice) účinky většiny faktorů růst inhibující vychází naaktivatsii inhibitory cyklin-dependentních kináz (CKI) rodiny Ink4i CIP / Kip, což vede k zastavení buněčného cyklu v tak nazyvaemyhchekpoyntah ( kontrolní body, checkpoint). V závislosti na tiparost inhibičním účinkem a molekul zapojených do jeho detekce, je zastavení buněčného cyklu v G1, S, G2 fází nebo vmitoze. Tak, v prodlení G2 spojena s aktivační CKI semeystvaCip / Kip, a se zvýšením aktivity několika dalších molekul ingibiruyuschihfunktsiyu cyklin B / Cdc2, a zastavit v mitóze - s izmeneniyamiaktivnosti molekulami, řízení kondenzace chromozómů a razdeleniesestrinskih chromatidy (obr. 5 ).

Obrázek 5. Aktivace kontrolními body buněčného cyklu (označený chernymipryamougolnikami) v různých účinků růstově inhibiční.

Nádorové buňky jsou charakterizovány genetických změn, které způsobují, na jedné straně, je stálá stimulace signálních drah aktiviruyuschihSdk4 (6) a Cdk2, a na druhé straně - v rozporu ze způsobů peredachisignalov zprostředkovává aktivaci kontrolních bodů v reakci na růst ingibiruyuschiesignaly. První typ změny se vyskytuje hlavně u rezultateaktiviruyuschih mutací tzv protoonkogenů - přenos normalnyhkomponentov cest různých mitogenních signálů (viz část II.2) a vede k soběstačnosti proliferativnyhsignalah, tj. schopnost nádorových buněk se neustále generirovatvnutri sám signály pro reprodukci, normální přichází z vneshnihstimulov. Inaktivace kontrolní body poskytující nechuvstvitelnostk růstově inhibiční signály a genetická nestabilita v důsledku dysfunkce tzv chaschevsego nádorový supresor, aby kotorymotnosyatsya a některé CKI.

Se změnami regulace buněčného cyklu a souvisejících narusheniyadifferentsirovki neoplastických buněk. Prováděcí bolshinstvadifferentsirovochnyh programy vyžaduje výstupní mitoticheskogotsikla buňky v lag fáze (G0). Permanentní stimulační razmnozheniyakletok akce a necitlivost k růstově inhibiční cytokinů současně induktory diferenciace (například kakTGF-b) často vede k zablokování nebo zkreslení protsessovdifferentsirovki.

1.2.2. Změny morfologie a buněčné pohyb

Horní patra signálních drah, které jsou aktivovány vazbou retseptorovrostovyh faktorů a integrinů s jejich ligandy, otvetstvennyza stimulace nejen reprodukci, ale i pohyb buněk. Poetomumnogie cytokinů jsou oba mitogeny a motogenic (například EGF, HGF / SF, PDGF, a další.). Aktivace G-proteinů semeystvaRas a fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K), který se nachází na peresecheniisignalnyh cesty z mnoha receptorů vede ke zvýšení aktivnostikak MAP kinázy - klíčové regulátory buněčného cyklu a malyhGTF az Rho rodina (Rho, Rac, Cdc42) hrají ústřední Rolv reorganizaci cytoskeletu a regulace pohybu buněk.

Obr. 6. Horní patra signálních drah aktivovaných retseptoramirostovyh faktory určují, jakým způsobem rozmnožování a dvizheniekletok.

U nádorových buněk vyznačující se tím, genetické variability (aktiviruyuschiemutatsii receptorových tyrosinkináz, proto-onkogeny rodina RASI al. - viz část II.2.), Stimulyatsiyutakoy způsobují konstitutivní signalizaci (obrázek 6). Výsledkem je potenciální povyshennymproliferativnym buněk s typickou změny morfologie zvýšené schopnosti migrovat, a v důsledku toho k invazivnomurostu a metastázy. Buňka se takové změny, vyplývající, například, v důsledku aktivace protoonkogenů RAS, priobretaettakzhe a schopnost produkovat nezávisle sekretirovatryad mitogeny a / motogenic včetně VEGF (vaskulární Endotelial růstový faktor), násobení stimulující okruzhayuschihendoteliotsitov a řízené migrace, tj. patologické angiogenezi.

1.2.3. Nedostatek replikativní stárnutí (imortalizace)

Je známo, že při kultivaci in vitro lidských fibroblastyposle 60-70 divize přestávají množit a zastavit, výhodně v G1 fázi buněčného cyklu. Velmi zřídka, o jednu buňku z několika milionů nastat spontannyemutatsii zruší buněčného cyklu. Nicméně potomkietoy buňky dělí asi 10 krát více a svoerazmnozhenie znovu zastavil, a pak postupně umírají. První zastávkou byl jmenován kletochnogotsikla "časné krize"Nebo stadiyaM1 a druhý doraz a buněčná smrt určena termínem oceli"krize"Nebo krok M2 replikační senescence. V polzutogo, která zastavují a buněčná smrt byla spojena s počtem predshestvuyuschihkletochnyh oddílů, a to nejen s astronomického času, provedennymvne organismus v podmínkách in vitro, ukazuje dvě gruppyfaktov. Za prvé, v fibroblastů kulturách odvozených od embrionovili mladým lidem, že krize nastane později než v kulturahfibroblastov obdržel od starších lidí. Za druhé, v případě, že krok M1 donastupleniya není transplantované fibroblasty, které obrazuyutplotnuyu kulturu, a v důsledku kontaktní inhibice, ostanovyatsyav G1. V tomto stavu, mohou být poměrně dlouhá pracovní doba alespoň 2-3 měsíců a poté, po transplantaci, zase nachnutrazmnozhatsya teprve až po jejich 60-80 divizí. ETO, zatímco jejich protějšky, nepřestávejte jejich rozmnožování, uzhedavno zemřel. To znamená, že astronomický čas prebyvaniyav kultura může být zvýšena, a číslo se nemění kletochnyhdeleny před krizí. V případě jakýchkoliv izbegayutkrizisa buněk (spontánní četnost těchto událostí je tak nízká, chtoee dokonce obtížné detekovat, ale některé manipulace sgenomom nebo expresi určitého buněčné a virové onkogenovmogut výrazně zvyšuje pravděpodobnost této události), potom již kletkimogut násobit po neomezenou dobu. To je dáno terminomimmortalizatsiya buňky, to znamená, Akvizice nesmrtelnosti.

Základem počitatelný ogranichiteltnogo mechanismus determiniruyuschegoreplikativnoe stárnutí buněk je progresivní ukorochenietelomer (koncové části chromozomů) jako buněčné dělení. DNKtelomer, což představuje více než tisíc opakování geksanukleotidaTTAGGG, v důsledku známého replikace problémy koncích lineární DNA se syntetizuje ne úplně, a v každém replikace akt t.e.posle každém buněčném dělení, telomery jsou zkráceny. Soglasnotelomernoy hypotéza progresivní zkrácení telomery privoditk které dosáhnou určité kritické minimální délku, když senzorické systémy začínají rozpoznat jako anomalnyestruktury DNA a indukovat zastavení buněčného cyklu, podobnotomu, jak je tomu v případě účinků poškozujících DNA. Imennoeto to teď měl, a způsobuje fázovou M1 replikativnogostareniya (časné krize). Při poruchách v signalizačních systémů, které určují, zastavení buněčného cyklu, s ukorochennymitelomerami buněk bude dále dělit do telomery prakticheskine zmizí a přestane plnit své funkce, tj predotvraschatrekombinatsii a shlukování chromozómů. Pak chromozómy ztratí svoyutselostnost a mají tzv genetické katastrofě, nebo krok M2 replikativní senescenci (obrázek 7).

Obr. 7. telomerní mechanismus replikativní senescenci lidských buněk

Absence nádorových buněk v lidském replikativní senescence (imortalizaci) v důsledku zahrnutí zvláštního mehanizma.V je založena na schopnosti specifického enzymu telomerazydostraivat nedoreplitsirovannye telomerní repetice a podderzhivattakim způsob jejich konstantní délky. Telomeráza skládá z neskolkihsubedinits včetně RNA templátu a TERT (telomerasové reversní transkriptasy), což je reverzní transkriptázu, která syntetizuje DNKpovtorov TTAGGG hexanucleotide z templátu RNA. Predpolagaetsyasuschestvovanie a jiný takzvaný ALT (alternativní) mechanismy podderzhaniyadliny telomer na základě DNA homologní rekombinace expresi telomer.Vklyuchenie TERT, katalytická podjednotka telomerázy je vyvolána změnou exprese některých onkogenů (viz bod II.2) nebo nádorových supresorů. Tak to může být vyzvanoaktivatsiey onkogenem Myc a inaktivace nádorových supressorar53. Kromě toho je významný příspěvek k tomu, imortalizaci neoplasticheskihkletok poruch bezpečnostních mechanismů osuschestvlyayuschihostanovku poruchy buněčného cyklu DNA struktura chastnostipri zmizení telomerických repetic (viz. Bod 1.2.1).

Za normálních podmínek in vitro kultivace v některých tipahkletok osoby, například v epiteliálních buňkách, je pozorována v oddílech 10-15 ostanovkakletochnogo cyklu - tzv fáze M0 replikativnogostareniya. Takové zastavení není vázán, zřejmě s izmeneniemdliny telomer, jak bylo určeno aktivací CKIS, v chastnostip16INK4a, v reakci na některých intracelulárních změny vyzyvaemyeneadekvatnostyu podmínkách in vitro. Vzhledem k tomu, fáze M0 v keratinotsitahili epiteliálních buňkách prsní žlázy může být obrácen, pokud fibroblastů kultivirovaniiih na substrátu v médiu bez séra, avšak s dostatochnymsoderzhaniem souboru definovaných růstových faktorů. Podobný situatsiyanablyudaetsya v kulturách fibroblastů a dalších buněk hlodavců, které vstupují do krize 10-15 divizí in vitro nesmotryana velkou délku telomer a aktivity telomerázy vysokou převážnou většinu buněk. Stejně jako v případě epitelialnyhkletok muž v buňkách hlodavců krizi lze predotvraschenpodborom vhodné kultivační podmínky (definovaný dlyakazhdogo typu buňka extracelulární matrix a sadou cytokinů), umožňuje to, co nazval "kulturní šok"(Kultura šok). Tak, nedávno ukázalo chtou hlodavčí buňky, na rozdíl od lidských buněk, tam mehanizmapodscheta počet částí (tj v případě, že původně immortalizovanyblagodarya konstitutivní aktivitu telomerázy, délka telomer podderzhivayuscheydovolno velké), a jejich replikativní senescenci predstavlyaetsoboy artefakt spojený s nevhodné podmínky v vitro.Opisannye dřívější události způsobující imortalizaci fibroblastovgryzunov (inaktivace nádorového supresoru p53, pARF) nebo otmenufazy M0 v lidských epiteliálních buněk (inaktivace puholevyh supressorovp16Ink4a, pRb) prevenci aktivace buněčných kontrolních bodů tsiklav reakci na intracelulárních změn, které se hromadí na nepravilnomkultivirovanii buněk. Navíc mohou zrušit induktsiyuterminalnoy diferenciační faktory sérum rogatogoskota velký, což je příčinou artefactual stareniyanekotoryh replikačních typů buněk, jako je krysí oligodendrocytů a shvannovskihkletok.

1.2.4. Změny v regulaci apoptózy

Apoptóza je způsobena různými signálů jako fiziologicheskimi- výraz speciální Killer cytokinů gormonalnogostatusa změn (cyklického remodelaci endometria, brzlík vozrastnayainvolyutsiya et al.) A nefyziologické, - poškození razlichnymivnutrikletochnymi nebo nepříznivé usloviyami- nedostatek růstových faktorů, poškození DNA, hypoxií, atd .V regulace apoptózy jsou dvě hlavní fáze: indukční fáze (rozhodnutí), a prováděcí fáze (provedení). Poslednyayaosuschestvlyaetsya aktivací kaspázy - rodinný tsisteinovyhproteinaz, že rozdělí své substráty o zůstatcích aspartatovoykisloty. Štěpení kaspázy 3, 6, 7 (tzv efektorových kaspáza nebo kaznyaschie) řada klíčových substrátů, zejména ingibitorovnukleaz, laminy - jaderné a cytoskeletální proteiny atd. Privoditk fragmentace DNA a zničení buněk. Kaspázy přítomné ve formě vtsitoplazme proenzimov a aktivované plně funktsionalnyhproteaz proenzima štěpením na hlavní a vedlejší subedinitsyi dalšího dělení těchto N-terminální domény. Pak subedinitsysobirayutsya v aktivních oligomerů. Rozdělování procaspases může osuschestvlyatrazlichnye proteázy, včetně dalších kaspáz.

K dispozici jsou dva zásadně odlišné signální dráhy, aktivace kaspáz efektorové privodyaschihk 3, 6, 7 (obr. 8). Jeden initsiiruetsyasvyazyvaniem specifická zabíječská ligand (Fas ligand, TNF-Au a kol.), Na jeho receptory, tzv receptorů smrti, což způsobuje nábor na ně adaptorové proteiny a procaspases zejména prokaspázu 8 (pro více informací. - viz bod Nedospasova). Agregace prokaspázu 8 molekuly dostatečné k initsiirovatih autoprotsessirovanie (štěpení) a vytvoření aktivního formkaspazy 8, který zase zpracovává formeffektornye na aktivní kaspázy.

Obr. 8. Dvěma hlavními způsoby pro aktivaci kaspáz a apoptózu.

V alternativním způsobu indukce apoptózy igrayutmitohondrii klíčovou úlohu, a proto se nazývá mitochondriální dráha. Je to jiný způsob initsiruetsyaglavnym dopady škodlivé vyzyvayuschimiuvelichenie mitochondriální membránou, a výtěžek v tsitoplazmuryada mitochondriálních proteinů, zejména cytochrom C proteinu kotoryysvyazyvaetsya Apaf-1, a podporuje tvorbu oligomerov.Eto způsobuje přijímání pracovníků obrazovavshiysyakompleks molekuly na pro-kaspázy-9, podle pořadí, jejich agregace tvorba autoprotsessirovaniei aktivní kaspázy-9 komplexu. Následující etapeproiskhodit nábor na komplexní molekuly prokaspázu třetinu jejich protsessirovanie do aktivní formy, které rozkládají klyuchevyemisheni a indukují apoptózu. Všimněte si, že istressy poškození vede k selhání mitochondriálního cytochromu C je nejen, ale několik dalších molekul, zejména proteázy AIF (ApoptosisInducing Factor). AIF také stimuluje indukující apoptózu rasscheplenieryada jaderné proteiny kaspazonezavisimym způsobem. Tak mitohondrialnyyput indukce apoptózy zahrnuje několik nezávislých mechanismů (viz obr. 9). Proto je interaktivní regulace signálních drah aktivovaných receptory smrti a škodlivé účinky (viz obr. 8). Tak, aktivace kaspázy 8 aktivace retseptorovsmerti způsobena nejen přímo aktivovat efektorové kaspáz, noi vyvolává zvýšení permeability mitochondriální membranyi regulační aktivaci kaspázy 9. Na druhé straně, když se může povrezhdeniyahi stres pozorován nárůst exprese receptoru Fas a smrt-Killer / DR5. Tak, proapoptotické signály jsou zesíleny, což umožňuje spolehlivě dosáhnout požadovaného účinku.

Obr. 9. Mechanismus mitochondriální indukce apoptózy.

Klíčovou roli v regulaci mitochondriální propustnost membranydlya cytochromu c a AIF hrát BCL2 rodinu proteinů, a podrazdelyayuschiesyana několik podskupin buď pro-apoptotické nebo anti-apoptotické aktivity. Předpokládá se, že antiapoptoticheskiebelki (Bcl-2, Bcl-X, et al.), Lokalizovaný v membránách mitochondrií, uzavřené kanály, které tsitohromaS výstup a AIF. Pro-apoptotické molekuly (Bax, Bad, atd.). Apoptogennyhsignalah při přemístění z cytoplasmy do mitochondriální membrány, kde protein interagující s integrovaným vnějším mitohondrialnoymembrany VDAC, stimulovat otevření kanálu, přes který, v chastnostisekretiruetsya cytochromu C. Navíc podskupinou proteinů Bax protein obrazuyutgeteromernye Komplex BCL2, Bcl-x, která může otkryvaetzakrytye na tento kanál.

U nádorových buněk, vyznačující se tím genetickou změnu veduschiek oslabení jak indukci apoptózy drah. Takže zakonomernoobnaruzhivayutsya jim:

ztráta povrchové exprese na receptoru buněčné smrti Fas;

poruchy apoptotického signálu do mitochondrií (např., v inaktivaci nádorových supresorů p53 a PTEN);

inhibice mitochondriální membrány permeabilitou pro tsitohromaS a AIF, v důsledku změn v expresi Bcl2 rodiny proteinů;

Blokování aktivaci efektorových kaspáz (např potereekspressii Apaf-1 protein jako výsledek jeho genu methylace);

výrazné snížení životnosti kaspáz, protože jejich vazebných sbelkami IAP (inhibitory apoptózy), jehož exprese povyshaetsyavsledstvie aktivaci proto-onkogenů Ras, PKB / Akt (viz. bod II.2), nebo inaktivace nádorového supresoru PTEN

1.2.5. genetická nestabilita

Genetická nestabilita - je zvýšit pravděpodobnost zajištění vozniknoveniyai mezi řadou buněčných linií izmeneniygenoma. Význam této akvizice funkce zlokachestvennoyopuholi tvořit vzhledem k tomu, že tato genetická nestabilita, spolu se stále dosahuje výběrem, poskytují akumulaci v odnoykletke více mutací v onkogeny, tumor supressorahi jiné geny propůjčující buněk agregátu vyžaduje dlyaobrazovaniya nádorové vlastnosti. Genetická nestabilita populyatsiyopuholevyh buněk se skládá ze čtyř hlavních typů problémů:

a) snížení věrnost genetické informace, a sice snížení přesnosti replikace DNA a segregaci během mitózy hromosomvo;

b) poruchy opravy systémech poškození DNA nebo chyb zjištěných během jeho replikace;

c) funkce útlum kontrolními body buněčného cyklu, aktiviruemyhv reakce na poškození DNA nebo struktury v mitoticheskoykletke vřetenu, přičemž buňka přes přerušení v DNA nebo mění počet chromozomů, dále dělit a množit chisloanomalnyh potomky;

d) zmírnění indukci apoptózy, a tím dělení kletkis genetických poruch nejsou zabiti a přežít.

Dohromady tyto poruchy poskytuje výskyt povyshennuyuchastotu různých genetických změn a stanovení počtu buněk generací.

Snížení přesnost replikace DNA v buňkách novotvaru svyazanos zvýšení syntézy a činnost v nich tzv nizkotochnyhpolimeraz, zejména DNA polymerázy-B, což obvykle ispolzuetsyalish pro rychlé opravy masivního poškození DNA (osnovnuyurol v reprodukci DNA hraje přesnost DNA polymerázy-D). Zvýšené nízký proud-DNA polymerázy b, e a kol. mozhetbyt způsobené expresí množství onkogenů, např. BCR / ABL, RAS.Narusheniya hromoosom oddělení neslučitelných během mitózy v důsledku upravovat mogutproiskhodit neniya počet a struktura centrosomu ilitsentrov mikrotubulů organizace: v nádorových buňkách neredkoobnaruzhivaetsya více než dva centrosomy, což vede ke vzniku a mnogopolyarnymmitozam aneuploidní varianty nepravilnymchislom chromozómy. Pro zvýšení počtu centrosomes v buněčných privoditaktivatsiya ras a inaktivace nádorového supresoru p53, APC nebo BRCA1. Zbývající složky genetického nestabilnostineoplasticheskih buněk - narušení DNA reparačních systémů, inaktivace kontrolními body buněčného cyklu a oslabení induktsiiapoptoza - popsána v jiných částech.

V posledních letech se ukázalo, že zvýšená variabilita populyatsiyopuholevyh buňka je spojeno nejen s genetickými změnami ostrým zrychluje poyavleniyaistinnyh (genetické mutace, rekombinace a aneuploidie a kol.), Ale s významným zvýšením neoplastických buněk veroyatnostivozniknoveniya tzv epigenetický izmeneniy.V Základem těchto změn je přestavba struktury chromatinu v důsledku změn v DNA methylace cytosinu a / nebo atsetilirovaniyagistonov. V důsledku toho se výraz potlačení odnihgenov a / nebo zvýšenou expresi jiných genů, se v důsledku harakternyhdlya nádorových buněk metylace DNA zpracovává poruchy odnovremennomozhet liší několik set transkripci genu

závěr

Tak karcinogenezi - je vícestupňový proces nakopleniyamutatsy a další genetické změny, které vedou k buněčného cyklu narusheniyamregulyatsii, apoptóza, diferenciace, dvizheniyai morfogenetické reakcích buňky, stejně jako tselostnostigenoma kontrola. To vše zase zajišťuje, že akvizice kletkoyi jeho potomků řadu vlastností, jako je soběstačnost proliferativnyhsignalah, zvýšená migrace schopností, nechuvstvitelnostk růstově inhibiční účinek, absence replikativní senescenci, zvýšení životaschopnosti za nepříznivých podmínek při teplotě okolí nebo intracelulární poškození, genetické nestability al. které určují neoplastickou transformaci a progrese dalneyshuyuopuholevuyu. Klíčovou roli při vzniku nádorových buněk hrát ukazannyhsvoystv porušení proto-onkogeny funkcí (viz. Bod II.2) a nádorových supresorů. možné Výzkum poslednihlet identifikovat signální dráhy kontroliruemyebolshinstvom těchto genů. Ukázalo se, že mnoho z nich reguliruyutaktivnost stejným způsobem na různé přenosové podlahy signalov.Okazalos také to, že některé z těchto signálních drah v regulaci odnovremennovovlecheny několika důležitých fyziologických protsessov.Naprimer, aktivace proto-onkogeny rodinných a regulirumyhim RAS signálních drah stimulují nejen buňku proliferace, ale také způsobuje změny ve tvaru a motility buněk, a v nekotoryhkletochnyh souvislostech - a také potlačení apoptózy. Na druhou stranu, některé z produktů supresorových a protoonkogenovyavlyayutsya průsečíky různých signálních drah. Tak, p53, aktivaci v reakci na různé škodlivé a stressovyevozdeystviya interaguje s různými cíli a kontroliruetapoptoz, podpora buněčného cyklu, stabilita genomu, reakce pohybového a diferenciace buněk. Proto stanovitsyaponyatnoy častý výskyt p53 a geny ras samyhraznyh změny v nádorech - umožňují mutace současně pridatkletke několik vlastností, které určují progresi nádoru.

Ve stejné době, pro řadu nádorů, a zejména dlyaleykozov, vyznačující se tím genetickou změnu vyskytující tolkopri tohoto onemocnění. Jedná se zejména o hromosomnyetranslokatsii, které se pohybují protoonkogeny a / nebo nádorové supresorové jiné místo v genomu. Specifičnost těchto změn mohou bytobuslovlena počet důvodů: a) zvýšenou pravděpodobnost nekotoryhgeneticheskih přeuspořádání v některých typech buněk (např., MYC protoonkogenu sloučenina s imunoglobulinových genů yavlyaetsyazakonomernoy chybovou imunoglobulin přeskupování genů v B-lymfocyty hodedifferentsirovki - podrobnosti viz bod II.2) - b) tkáňově specifické. výraz vzorek nebo aktivity opredelennyhonkogenov / nádor supressorov- c) potřeba priobreteniyaraznymi typů specifických sad biologických buněk x vlastnosti zajištění jejich malignity. Pravděpodobně tkanespetsificheskihmehanizmov karcinogeneze studie bude brzo jedním z naiboleeburno rozvíjejících oblastí onkologie.

Doporučená literatura

1. Kopnin BP Cílová působení onkogenů a nádorových supresorů: klíč k pochopení mechanismů karcinogeneze základny (recenze). Biochemie, 2000, 65, 5-33.

2. Hanahan D., Weinberg R.A. Charakteristickými znaky rakoviny. Cell, 2000.100, 57-70.

3. Sherr C. J. Rakovina buněčných cyklů. Science, 1996, 274, 1672-1677.

4. Sherr C. J. Pezcoller Přednáška: Rak buněčných cyklů Revisited.Cancer Res, 2000, 60, 3689 do 3695 ..

5. Sherr C. J., J. M. Roberts Inhibitory CDK: pozitivní a negativeregulators G1 fázi progrese Gen. Dev., 1999, 13, 1501-1512.

6. Heldin C.-H. Přenos signálu: různé cesty, multipleoptions pro terapii. Kmenové buňky, 2001, 19, 295-303.

7. Schwartz M.A., Baron V. Interakce mezi mitogenní podněty, nebo tisíc a jedno připojení. Akt. Opin. Cell Biol., 1999,11, 197-202.

8. Blume-Jensen S., Hunter T. Onkogenní kinázy signalizace. Nature, 2001, 411, 355-365.

9. Roovers K., Assoian R.K. Integrace MAP kinázu signalinto fázi G1 buněčného cyklu. BioEssays, 2000, 22, 818-826.

10. Evan G.I, Vousden K.H. Proliferace, buněčného cyklu a rakovina apoptosisin. Nature, 2001, 411, 342-348.

11. Green D.R. Apoptotické cesty: cesty ke zkáze. Cell, 1998,94, 695-698.

12. Green D.R. Apoptotické cesty: Papír zabalí kámen otupí scissors.Cell, 2000, 102, 1-4.

13. Hengartner M.O. Biochemie apoptózy. Nature, 2000.407, 770-776.

14. Datta, S. R., Brunet, A. & Greenberg, M. E. Cellularsurvival: hra ve třech Akts. Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927.

15. Stambolič, V., Mak, T.W. & Woodgett, J. R. Modulationof buněčný apoptotické potenciální: příspěvky k oncogenesis.Oncogene, 1999, 18, 6094-6103.

16. Schmitt C. A., Lowe S.W. Apoptóza a terapie. J. Pathol., 1999, 187, 127-137.

17. DePinho R.A. Věk rakoviny. Nature, 2000, 408, 248-254.

18. Sherr C. J., DePinho R.A. Buněčného stárnutí: Mitotická Clockor Culture Shock? Cell, 2000, 102, 407-410.

19. Shay J. W., Wright D.E. Kdy telomery záleží? Science, 2001, 291, 839-840.

20. Enver T., Greaves M. smyčky, linie, a leukémie. Cell, 1998, 94, 9-12.

21. Zhu, L. & Skoultchi, A. I. Koordinační buňka proliferationand diferenciaci. Akt. Opin. Genet. Dev., 2001, 11, 91-97.

22. Saaristo A., Karpanen T., Alitalo K. Mechanismy angiogenesisand jejich použití při inhibici růstu nádoru a metastasis.Oncogene, 2000, 19, 6122-6129.

23. McClatchey A.I. Modelování metastázy u myší. Oncogene, 1999, 18, 5334-5339.

24. Lengauer C, Kinzler K. W., Vogelstein B. Genetická instabilitiesin lidských nádorů. Nature, 1998, 396, 643-649.

25. Ponder B.A.J. Rakovinné genetika. Nature, 2001, 411, 336-341.

26. Gray, J. W. & Collins, C. Genomové změny a gen expressionin lidských pevných nádorů. Karcinogeneze, 2000, 21, 443-452.

27. genetický základ lidské rakoviny. Eds Vogelstein B., Kinzler, K. W. McGraw Hill, New York, 1998.