Terapie, srdeční selhání a dosáhnout Genetics

shrnutí

Pokroky v lidském izucheniigenoma činit smysluplné posouzení různých geneticheskihaspektov na konkrétní typy patologie. Článek (ve formě přezkoumání osnovnomv) jsou 3 aspektem genetické issledovaniypri srdeční selhání: 1. Úloha genetických faktorů souvisejících s patogenezi srdečního selhání před vsegos narušení svalové kontrakce, neuro-endokrinní sdvigami.2. Místo genetických poruch ve vývoji dilatační kardiomyopatií, zejména v rodině. 3. Význam polymorfie geny razlichnyhfaktorov (ACE, angiotensinogen, receptorům angiotenzinu, beta-adrenoretseptoryi al.) Při vývoji a prognóza určitých projevů srdečního selhání.

Srdeční selhání a úspěchy genetiky
V.S.Moiseev
shrnutí

Výsledky dosažené v studiu lidského genomu makeincreasingly významné vyhodnocování různých konkrétních typů genetické aspectsin patologie. Článek uvádí (pro themost části jako hodnocení) tři aspekty genetické studie v srdeční selhání: 1) roli genetických faktorů souvisejících s pathogenesisof srdečního selhání, a to především k poruchám svalové contractilityand neuroendokrinních Změny- 2) místo genetických poruch jízdního rozvoj dilatační kardiomyopatie, v první řadě familialone- a 3) významu polymorfismu a různých faktorů (ACE, angiotensinogen, receptorům angiotenzinu, beta-adrenergních receptorů, atd.), ve vývoji některých projevů a prognosisof srdečního selhání.

Srdeční selhání (HF) je úzce spojena s infarkt poruchy metabolismu vnutriserdechnymii periferních hemodynamických změn, strukturální srdeční perestroykoyv - přestavby (dilatace a hypertrofie) neyroendokrinnyminarusheniyami, které jsou na počátku adaptivní kompensatornoeznachenie. Všechny tyto změny jsou často progresivní charakter, což se odráží v dynamice srdečního selhání hodnocených před vsegoklinicheski. V mezinárodní praxi, zvláště když provedeniiinternatsionalnyh testy nových léků, stadiiSN hodnoceny podle klasifikace New York Association kardiologov.Imenno klinickou diagnózou jeviště a jeho dynamiky, jakož i přežití pacientů s průměrnou délkou života stále považovány naiboleevazhnymi kritérií pro hodnocení významu různých faktorů, měl sen ( včetně patogenní a terapeutický), které však nevylučuje určitou hodnotu tzv surrogatnyhfaktorov (např., Fra Ktsia release).

Tabulka 1. kompenzační mechanismy jsou spouštěny srdečního výdeje [7]

Genomové studie a perspektivyizucheniya SNVesnoy 2000 bylo více než dvě samostoyatelnyhissledovaniya lidského genomu, poskytnout údaje o struktuře DNA sekvence u lidí. V tomto případě to bylo široce ispolzovanysovremennye metodických možností molekulární biologie a genetiky, zejména polymerázová řetězová reakce (PCR).
Tento termín se vztahuje na skupinu technik kotoryeobespechivayut in vitro zesílení (násobení, zvýšení množství) nukleových kyselin. PCR může amplifikaci fragmentů DNA, zvyšování jejich počtu v milionech krát přes polimerazy.Etot DNA a dalšími technikami molekulární biologie, jsou stále více primenyayutsyav klinické podmínky pro analýzu genotypu, diagnostice bakteriálních infekcí virusnyhi (důkaz krve specifickou otrezkovDNK).
Proto existuje úspěchy, které Mogutnov pouze identifikovat klíčové genetický mechanizmus vozniknoveniyabolezni a schopnost předvídat terapeutické effektalekarstvennoy terapie a vedlejší účinky léků,ale také pomáhají vytvářet nové a účinné způsoby a metody lecheniya.Uspehi tyto genetické studie jsou uvedeny v řadě hodnocení [1-5] a velké množství původních článků.
Zjištěna heterogenita mnoho forem onemocnění, jako je hypertenze, kardiomyopatie. Svyazs genetické poruchy je ukázáno v následujícím narusheniyahritma vodivosti a [3]: Prodloužení QT interval, rodina polnayapoperechnaya bloku, idiopatická fibrilace síní. Ustanovlenyassotsiirovannye genů v řadě jiných chorob srdce. Blizkiepo jejich fenotypové patologií mogutvoznikat přes velmi různých mechanismů, a to především vrezultate různých genetických mutací. Prostřednictvím výzkumu vozmozhnostyamgeneticheskih ve stejných přiděleno nozologicheskihform patologických stavů, které mají bolshihklinicheskih rozdíly. Takto izolovaná forma hypertrofické kardiomyopatie charakterizována mutace v genech různých chromozómů v chastnostigenah beta myosinu, alfa tropomyosin, genetické defekty Troponin T. etomustanovleno vliv na přežití bolnyhgipertroficheskoy kardiomyopatie [6]. Zejména alespoň blagopriyatnymschitaetsya vliv na prognózu pacientů s mutací v genu beta-miozina.Mozhno předpokládat, že zvláštní zacházení navrhované dlyalecheniya forma nemoci, nebude účinné pro drugihform, neliší od předchozího klinicheskimfenotipicheskim na jeho základě. To je do značné míry platí pro razvitiyaSN spojené s různými příčinami a patogenetické faktoramideystvuyuschimi pro různé době a s různou intenzitou.
Tabulka 2. faktory a mechanismy, které obsahují na progressirovaniidisfunktsii myokardu a remodelace [2]

Video: Chronické srdeční selhání a jeho biochemické markery 2013

V bolshinstvesluchaev chronického srdečního selhání doprovázena změnou fenotypu rezultatenarusheniya exprese různých genů nebo jejich mutací. Izvestnymutatsii jeden gen, což vede k šoku srdce - aktin genaserdechnogo vady v určitých forem kardiomyopatie, peredayuscheysyapo autosomálně dominantní a další nespecifikované poruchy genovhromosom 1, 9 a 3, s familiární formy dilatační kardiomyopatie [2]. Velmi důležité je změna genové exprese komponentovsistemy systému renin-angiotenzin a b-adrenergní receptory a geny proteinů uchastvuyuschihv funkce regulace a infarktu struktury.
Změna funkce kontraktilních kardiomiotsitovmozhet být způsobeno buď jejich přímé škody, stejné modulace reakci na různé endogenní biologicky aktivnyeveschestva, včetně neurotransmiterů, cytokinů, autokrinních iparakrinnye faktory, hormony. Když je výraz se změní CH kakgenov kontraktilní proteiny iliudlineniya určit stupeň zkrácení svalových vláken srdečních a faktory reguliruyuschihobmen energie, cytoskeletální struktury, spojovací budící isokrascheniya, b-adrenergicheskoyretseptsii [5].

Video: AT střemhlavém běhu přednášek o léčbě vnitřních orgánů

Tabulka 3. Neurohumorální izmeneniyapri CH [7]

Změny způsobit zvýšení periferní vaskulární rezistence
Zvýšená aktivita sympatiku
(Epinefrin, norepinefrin)
Zvýšené hladiny endothelinu
Zvýšení hladiny vasopresinu
Zvýšení aktivity reninu a angiotensinu II
Zvýšení aktivity aldosteronu
Zvýšení úrovně TNF
Pokles endotelu závislé vazodilatace
Snížení aktivity parasympatiku
Porušení pressosensitive činnost
Zvýšené vasokonstrikční prostaglandiny
Změny, které způsobují pokles periferní
vaskulární rezistence
Zvýšené hladiny síňových peptidů a mozgovogonatriyureticheskih
Zvýšením hladin dopaminu
Zvýšená aktivita vazodilatačního prostaglandinů
(I2, E2)
Zvyšování vazodilatační peptidy
(Bradykinin, kallikrein)

Genetické aspekty patogenezaSNDisfunktsiya myokardu, což vede k selhání srdce, zavisitot dvěma skupinami nezávisle nastavitelné biologické faktory: nepříznivé účinky adaptačních procesů a fibroza.Oba komponenty jsou obvykle spojeny do rozvoje srdečního selhání, naprimerishemicheskaya srdeční onemocnění (CHD) a infarktu fibrózy v přítomnosti současně ischémie a hypertrofie infarkt. Ale možná uchastielish jeden z nich na progresi onemocnění.
V závislosti na vlastnostech vnutriserdechnoygemodinamiki adaptačních mechanismů a příčin srdečního selhání může být razdelitna tři skupiny: [7]

• tlakové přetížení srdce (priarterialnoy hypertenze, aortální a mitrální stenóza) -
• objem přetížení srdce (prinedostatochnosti aortální a mitrální chlopně) -
• přímý onemocnění myokardu (kardiomyopatie, myokarditida, ischemické choroby srdeční, a další.).

Adaptatsionnyyprotsess srdeční přetížení může nastat různými způsoby tak, aby zahrnoval různé genetické programy a dopolnitelnyhtranslyatsionnyh mechanismy. Spouštěče a dráhy zodpovědné za modifikaci genetické exprese, mohou být různé. Protahování srdce stenkikamery může mít na stejnou hodnotu, i když receptory otvetstvennyeza nebyl nalezen. Lokální tvorba hormonů nebo peptidovsistemy renin-angiotenzin, endotelin, nebo oxidu dusnatého zřejmě může modulovat napínací účinek a v některých případech opredelyatizmenenie genovou expresi.
Způsob hypertrofie myokardu skutečně otdelnyhmyshechnyh vlákna mohou být homogenní, jak je v srdečních vad a heterogenní, nerovnoměrné po vzniku ohnisek nekrózy a fibroza.Pri tento non-svalové buňky, včetně fibroblastů, endotelialnyekletki, makrofágy mohou proliferovat a hypertrofie putemmitoza (myocardiocytes nikdy dělená, ale pouze hypertrofie). Některé geny podílející se na procesu růstu takové kakgeny kódujícího podjednotku kanálu vápníku, počet paralelních vážení kotoryhrastet myokardu. Změna genetické ekspressiinachinaetsya obvykle používá, když je tlak přetížení než peregruzkeobemom. Vyskytuje se znovu expresi genů podílejících se na plodu období formirovaniiserdtsa: kreatinkinázy podjednotky B, 3-podjednotky Na-K-ATFazy, izomiozin V3, zatímco odpovídající"dospělí" forma (M podjednotka CK, izomiozin V1 a kol.) ostayutsyapodavlennymi.
K dispozici jsou také geny, jejichž exprese otsutstvuetv fetálního období a které nejsou aktivovány v případě přetížení, hypertrofie priori jejich koncentrace se snižuje. Tato síťka Ca-ATFazasarkoplazmaticheskogo a b₁-adrenergní receptory. Třetí skupina genů je upraven tak, aby se koncentrace látek v myokardu uvelichivaetsya.Eto, např., Atriální natriuretický faktor, gen ekspressiyakotorogo Komora je buzen mechanickými peregruzke.Zakonomernosti různé genové exprese dynamika zůstávají neyasnymi.Odnako důležité poznamenat, že většina molekulární modifikatsiyna krátkém časovém intervalu jsou přizpůsobení povaze a mají blagopriyatnoeznachenie a delší pozorování spojené s škodlivými účinky, zejména Horo z příkladných vápníku současné dynamiky v myokardu.
Jedním z nejdůležitějších vyrovnávací protsessovv srdce je hypertrofie myokardu některých fotoaparátů. Perehodot kompenzační hypertrofie myokardu srdečního selhání - přirozený jev, a u pacientů s přibližně stejná podél intensivnostiporazheniem k němu může dojít v různých časech. Dobré izvestnorazvitie hypertrofická kardiomyopatie výsledný mutatsiigenov proteiny podílející se na redukci, jako jsou myosin, tropomyosin, troponin. Komunikace s možným kompenzační hypertrofie perehodomv CH procesu genetické je reálné.
Přizpůsobení srdce, aby vznikly patologicheskimizmeneniyam se vyznačuje strukturální modifikací - remodelirovaniemmiokarda, který se stal známý především infarkt myokardu, a potom v dalších patologických stavů. Nicméně molekulyarnayabaza srdeční remodelace v různých státech, se říká, že jedno a totéž, a bude dále zabývat.
Strukturní proteiny. Struktura a funktsiyaotdelnyh kardiomyocytů proteiny podílející se na procesech sokrascheniyai odpočinek, dobře studoval. To platí pro prezhdevsego myosin, obsahující 2 těžké a 4 lehké řetězce. Tyazhelyhtsepey geny jsou ve 14. chromozomu. Troponin T - regulační protein, který se váže troponiny I, C, tropomyosin a hraje regulační Rolv myofibrilárního citlivost vůči vápníku ATFazy.Pri CH změn v expresi myosin lehkého řetězce a troponinu Tkorreliruyut s myofibrilárního myocytech ATPázy a skorostyuukorocheniya. Výsledky studií na myších s CH geneticheskiobuslovlennoy ukazují rozhodující úlohu mění ekspressiigena myosin těžký řetězec ve vývoji systolické dysfunkce.
Těžké řetězce existují ve dvou isoforem - a a b. ATPázy lehkého řetězce myosinu je upraveno, kotoryesuschestvuyut na atriální a ventrikulární forem. MiofibrillyarnayaATFaza také regulovat Troponin T. Při vývoji CH izmeneniyaekspressii myosin lehkého řetězce a troponinu T jsou ve vzájemném vztahu s ATFaznoyaktivnostyu a rychlost zkrácení vláken. Změny v kontraktility, tzn. rychlost zkrácení svalových vláken, silně zavisitot posuny v expresi isogenní kódování srdečního myosinu od A-řetězec, který je typově glavnymkomponentom V1 (rychle izomiozin) pro b-řetězec patří do V3 tipu- izomiozinu pomalu. Tento posun koreluje s rychlostí ukorocheniyamyshechnyh vláken (spolu s vápenatými aktuálních změn v myokardu) Tyto změny se odehrávají v síních, což koreluje stupeň hypertrofie a zvýšení relevantní náplň dlyakompensatsii komory a zvýšení jejich výkonu. Znachenieetih genové exprese změny myosinu těžkých řetězců zheludochkahcheloveka zůstává nejasný. Nicméně, obecně, změnit ekspressiietih genů je pravděpodobné, molekulární základ sistolicheskoydisfunktsii při vývoji HF.
Zhodnotit úlohu genetických změn a takzheih primární nebo sekundární, je velmi obtížné. Avšak v každém sluchaeizmenenie různých látek proteinového původu v tsirkuliruyuscheykrovi nebo v místě jejich aktivní akce díky izmeneniemekspressii odpovídajícího genu.
stimulace a sistolicheskayadisfunktsiya adrenergního receptoru. Mezi změny neuroendokrinních, nablyudayuschihsyapri CH, zaujímá významné místo adrenergní stimulace sistemy.Simpaticheskaya nervový systém se podílí na regulaci serdtsai u zdravých lidí, kvůli jeho aktivaci fyzického objemu nagruzkeminutny srdce může zvýšit 45Čas. Snížením srdeční výdej u pacientů s chronickou SNprisposobitelnym mechanismem preraspredelenie toků, je to, že v mozku a srdce se udržuje na více téměř normální úroveň vysokomi a snižuje (tabulka. 1) do kůže a svalů. Tento mechanismus je realizován prostřednictvím aktivace simpaticheskoynervnoy systému a angiotensinu II.
Při infarktu CH schopnost reagovat na mediatorysimpaticheskoy nervového systému, zejména noradrenalin, obsah snizhaetsya.Pri námaha těchto pacientů noradrenalinav krve je značně zvýšena. Zároveň se zvyšuje sutochnayaekskretsiya noradrenalinu vylučování. Ve stejné době se obsah noradrenalinav srdeční tkáně pacientů se srdečním selháním je snížena, někdy o 10 krát. To ukazyvaetna zmenšuje role b-adrenergicheskihretseptorov oslabení v myokardu.
Zavedené nesrovnalosti při převodu b-stimulace adrenergních (zvyšující chastotui síly myokardu kontrakce) na úrovni receptoru, adenilattsiklata, proteinu G. Hlavním mechanismem regulace rychlých sokratimostimiokarda savců je aktivace b-adrenergní receptory. Když narušen CH peredachainformatsii adrenergního systému v jiném urovnyah.Naprimer, desenzibilizace b₁-adrenergní receptory je sledován v různých kardiomyopatie zahrnující CH a méně výrazné v ischemických poruch vazbu na mediátory kardiomiopatii.Neredko exponát b-adrenergní receptory kvůli jejich fosforilirovaniemili odlučování. Některé z těchto a dalších změnách adrenergicheskoyaktivatsii, zdá se, že má adaptivní charakter. Narušení ekspressiigena adenylátcyklázy nalézt pouze u davleniemzheludochkov přetížení.
Když CH přirozeně vykazovat zvýšenou soderzhaniekateholaminov plazmy, který obecně odpovídá závažnosti miokardialnoydisfunktsii a závažnosti srdečního selhání a má prognostickou znachenie.Posledstviem často tento nárůst je považován rychlost redukce variabelnostiserdechnogo, přičemž oscilace vysoké a nizkoychastoty že označuje změny obě části vegetativnoynervnoy systém. Když je kompenzován srdeční hypertrofie jako hustota receptoru pokazanoumenshenie b₁-adrenergní a muskarinové M2. Zavedené chtog kódující tyto 2 skupiny receptorů nejsou aktivovány gemodinamicheskimstressom. Proto existuje odpovídající pokles hustoty retseptorovi mPHK a proteinů, ale je ve skutečnosti yavlyaetsyaotnositelnym a gipertrofirovannyhkardiomiotsitov spojena se zvýšeným hmotnosti. Diskuse o roli adrenergeticheskoy stimulace vprogressirovanii CH je zvláště důležité v souvislosti s rasshiryayuschimsyaispolzovaniem beta-blokátorů v této patologii. Zobrazení uluchsheniechuvstvitelnosti a zvýšenou expresi beta-1 receptoru, za vliyaniemmetaprolola, který indikuje, pro obnovení průchod signalas zlepšené funkce myokardu. Ve stejné době, pod vlivem drugogobeta-blokátorů karvedilolu změn v expresi zlepšení beta-retseptorovi v funkce myokardu nebyly ve skutečnosti připojen [8]. Odnakopri by nemělo zapomínat, že karvedilol má také alfa vlastnosti blokiruyuschimii antioxidant, který může významně povliyatna hemodynamiku a zakrývá účinek beta-blokády na funkci srdce.
stimulace B₁-adrenergicheskihretseptorov juxtaglomerulární Zařízení podle ledvin způsobuje aktivatsiyusistemy renin-angiotensin-aldosteron. Angiotensin II je vazokonstriktor a zvyšuje yavlyaetsyamoschnym periferní sosudistoesoprotivlenie. Aldosteron zvyšuje reabsorpci sodíku v ledvinách distalnyhkanaltsah a podporuje zadržování vody. To vysvětluje znachimostmodulyatsii (zejména inhibice) tohoto systému s ACE pomoschyuingibitorov a spironolakton.
Výměna vápníku a dysfunkce myokardu.Jsou důležité změny absorpce sarkoplazmaticheskimretikulumom vápník, jakož i faktory týkající se systému renin-angiotensin-G-proteinem adenilattsiklat.Razvitiyu systolické dysfunkce podporují změny ekspressiigenov proteiny odpovědné za pohyb vápníku do kardiomyocytů, zejména regulující uvolňování a absorpce sarkoplazmaticheskimretikulumom vápník. Zvýšení intracelulárního vápníku kalmodulin-dependentní proteinkinázy kardiomiotsitahoposreduetsya. Je třeba poznamenat, že intracelulární koncentrace vápníku propůjčují téměř klyuchevoeznachenie poskytnout kontraktilitu kardiomyocytů a razvitiigipertrofii myokardu. Tam je spousta protichůdných důkazů o etomuvoprosu. Tak, v dilatační kardiomyopatie nenašel gen izmeneniyekspressii retikula ATPasy, phospholamban, receptoru ryanodinu vápníkových kanálů. Nicméně, toto nevylučuje ekspressiigenov modifikace proteinů zapojených do regulace posunutí vápenatého v CH miokardepri [2].
Další aspekty CH. Také studoval sleduyuschiefaktory možná podílí na vývoji hypertrofie miokardai CH [3]: mechanismy terminační signály vyzyvayuschihgipertrofiyu miokarda- transkripční regulace razlichnyhsignalov procesů v myokardu s rostoucí belkovosinteticheskoy funktsii.Ustanovleny změnit expresi genů, které kódují těžký řetězec myosinu natriyureticheskiepeptidy regulační proteiny sostoyaniekaltsievyh kanál faktory dopravující různé ionty, růstové faktory, strukturální faktory a cytoskeletální vsunuté ELKOV, různé receptorové proteiny.
Zjistili jsme, že mnoho faktorů, stlačuje aktiviruyuschieili hypertrofii kardiomyocytů. Pozitivní a regulyatoramgipertrofii cesty jejich akce zahrnují: receptoru angiotensinu II spojené s G-proteinem, I-endotelinového receptoru spojený s G proteinem s jinými receptory spojenými s G proteinem, kardiotrofin-1 geterodimertogo stejného receptoru. Faktory depresivní hypertrofie kardiomyocytů, zahrnuje vitamin D, působící prostřednictvím steroidnyhgormonov jádrového receptoru, ATP receptoru spojeného s G proteinem [3]. Ustanovlenryad růstové faktory, které mohou zlepšit růst sousedních kletokv myokardu autokrinní syntézu jejich srdeční tkáně. Tento růst insulinopodobnyyfaktor 1, fibroblastový růstový faktor, transformující rostfaktor beta 1. Tam je nějaký důkaz o existenci dalších růstových faktorů zaměřených na dynamiku různých složek myokardu. Vozmozhnonarushenie kontraktilní funkce srdce se zachovanými funktsiiotdelnyh kardiomyocytů. K tomu dochází při změně kameryserdtsa forma remodelaci vyplývající z prodloužení kardiomiotsitovi nedostatečného zásobování energií pro zvýšení svalové sokrascheniya.K podobný výsledek se získá za ztrátu buněčné části schetestestvennogo apoptózy a nekrózy, například, jsou v důsledku ishemii.Obychno tyto procesy doprovází hypertrofií zbývajících buněk, což může vést genová exprese narušuje obespechivayuschihsokratitelnuyu funkci.
Když poškození myokardu zahrnuty kompensatornyemehanizmy který aktivuje srdce a stabiliziruyutkrovoobraschenie po určitou dobu (Tab. 2). Aktivatsiyaneyrogormonalnyh faktory, cytokiny, mechanické napryazheniyastenki myokardu vede ke změnám v genové expresi, poterekardiomiotsitov remodelace a srdce. Mechanické namáhání peredaetsyana cytoskeletu prostřednictvím iontových kanálů aktivován integrin / přilnavost fokalnyekompleksy, dystroglykanu komplex, výroba-parakrinnyhfaktorov autokrinní růst a změny v dynamice mikrotubulů.
Studium energetického metabolismu v kompensirovannoyi dekompenzované srdeční hypertrofii a to jak při pokusech a u lidí prokázaly zvýšení výdajů šetrnost energie (ale to je dost). Z tohoto důvodu, studie o genetické ekspressiiprotsessa infarktu přizpůsobení zaměřen preimuschestvennona kontraktilních bílkovin a vápníku se podílejí na regulaci mitochondriální Ane. Přítomnost několika jaderných transkripčních faktorů kardiomyocytů, poskytuje hladinu exprese nekotoryhgenov a změnu povahy pobídek kgipertrofii. Aktivace těchto faktorů změnou fosforilirovaniyai defosforylace může doslovně nebo pomocí neskolkosekund minut vyskytují jako hodnocena vzhledem sootvetstvuyuschihmPHK. Nicméně, tento účinek může být krátkodobý, který nám umožňuje uvažovat o tuto akci jako faktorů, které zajišťují rychlé přizpůsobení. V současné době ustanovlenobolee 30 genů vyvolané podněty k hypertrofii myokardu, včetně genů kódujících ureticheskie sodného peptidů, proteinů sarcomeres, růstových faktorů, a asi 10 genů, jejichž exprese podavlyaetsyastimulami hypertrofie, zejména genů phospholamban, série belkovkaltsievyh kanálu et al. [ 3].
Úzký vztah s srdečního selhání sokratitelnoyfunktsii Nepochybuji o tom, nicméně, Onan může vysvětlit mnoho projevy a vzory razvitiyaetogo syndromu, jakož i nedostatečnou účinnost inotropnyhsredstv mnoha pacientů. V tomto ohledu je velkou pozornost udelyaetsyaneyrogormonalnym porušení (jak o tom svědčí účinku ingibitorovAPF) a změny funkce ledvin (tabulka 3).
V poslední době se navrhuje, aby CH doprovázen hypoxií, způsobuje aktivaci imunitní sistemyi zánětlivé reakce [9]. Podporující tuto hypotézu sluzhitpovyshenie hladiny cytokinů - interleukiny 6 a 8, TNF, rozpustné adhezní molekuly (selektin) u pacientů se srdečním tyazhelymporazheniem [9]. Předpokládá se, že malé zvýšení urovnyaprovospalitelnyh cytokinů může být důležité pro endoteliyzavisimoyvazodilatatsii a tím zlepšení hemodynamiky. TNF-a má angiogenní účinek, zvyšuje syntézu bílkovin a snižuje jeho degradace kardiomiotsitahv v určitých experimentálních podmínek, usnadnění přizpůsobení se zdůraznit miokardak.
Při tlakové přetížení srdce zvyšuje vnutrimiokardialnoenapryazhenie komoru, což vede k hypertrofii myokardu. Kompensatornayagipertrofiya myokardu serdechnogovybrosa poskytuje prodlouženou údržbu na vysoké úrovni i při fyzické nagruzke.Odnako vzhledem k relativnímu poklesu koronárního průtoku krve rostoucí poptávky srdečního svalu kyslíkem progressiruyutdistroficheskie změn v myokardu.
Je-li objem přetížení poměrně rychle odpovídající proiskhoditrasshirenie srdce. Vzhledem mehanizmuFranka Starling posílení kontraktilitu myokardu volokonsootvetstvuet stupeň roztažení, který nastane při dilatatsiiserdtsa. Expanzních komor srdce vede k řadě neyrogumoralnyhsdvigov, zvýšení objemu krve a zlepšit konechnogodiastolicheskogo tlak v levé komoře, který posleduyuschemvyzyvaet přetížení v plicích.
Při vývoji srdečního selhání kladou velký důraz narusheniyudiastolicheskoy srdeční funkce. Snižování shody miokardaprivodit konechnogodiastolicheskogo ke zvýšení tlaku, který může být detekován v raném stadiiporazheniya srdce i před systolickou dysfunkcí. ventrikulární Fibrozmiokarda (zvýšení obsahu kolagenu) - funkce by byla ohrožena vazhneyshiyfaktor heart. Klinicko-anatomická mapování a eksperimentalnyedannye u hypertenzních krys ukazuje, že exprese fibrozai kolagenu v myokardu odpovídá studia tyazhestiSN. Fibróza je určujícím faktorem pro infarkt tuhosti a diastolicheskoydisfunktsii upřednostňuje jako systolickou dysfunkcí iaritmogennosti. Fibróza je první adaptivní protsessompri po infarktu nekrózy, ischemie a infarktu zánětlivé protsessahv. kolagen sítě v myokardu je důležitá proVývoj homogenní snížení serdtsai udržovat paralelní organizaci myofibrils. Vývoj Kollagenovyhvolokon začíná v myokardu v dalším experimentu chasyposle poruchy (např. aortální stenóza) .V svého vývoje (jak je uvedeno v experimentu) razlichnyegormony hrát roli, jako je například katecholaminy, aldosteron, angiotensin II, endothelinu, [10, 11]. Například aldosteronu v průběhu dlouhodobé infuze vyzyvaetne pouze hypertrofie, ale také v myokardu fibrózy u povysheniyachuvstvitelnosti angiotensin receptory a aktivace sistemyendotelina. Možnost časných změn v diastolický dobře izvestnaiz studiích u pacientů s hypertenzí srdce. Tak klinitsistyvydelyayut ventrikulární diastoly tři fáze: aktivní infarkt relaxace DIASTÁZY nebo pasivní jeho rozšíření, atriální systola během vremyakotoroy dochází zheludochkovkrovyu další plnicí komory. Nicméně, není možné určit hlavní determinantyetih fáze. Experimentální studie ukazují, že primární (ne-li jediný) určujícím změn tuhosti komory nebo uprugostimiokarda je rozvoj fibrózy, tedy kollagenav myokard [5]. V tomto případě, fibróza nemusí nutně soprovozhdaetsyabystrym vývoj hypertrofie myokardu. Pacienti porokamiserdtsa výzkum ukázal, že se může pohybovat v rozmezí od normální dorezko zvýšila hypertrofie miokardazhestkost nebo pružnost stejné vývoje. Je zřejmé, že genetická povaha těchto genů s fungováním rasstroystvsvyazana faktorů určujících soedinitelnotkannuyustrukturu myokardu, a to se liší od genetického defektovpri CH výsledného systolickou dysfunkcí. aktivnogorasslableniya rychlost se mění paralelně s rychlostí zkrácení na zkušební studie hypertrofii myokardu, a předpokládá se, že jeho neinvazivní měření v klinické praxi jsou sporné.
Dilatační kardiomiopatiyaChastoy příčinou srdečního selhání je selhání serdechnoymyshtsy charakterizovány primární porušení jeho metabolické funkce isokratitelnoy - dilatační kardiomyopatie (DCM), ve vývoji genetických poruch, které poskytují všechny bolsheeznachenie.
Tato patologie se vyvíjí s frekvencí 2-8 sluchaevna 100 000 obyvatel v USA a v Evropě každý rok. To odpovídá nalichiyupriblizitelno 35 pacientů na 100 000 obyvatel [12]. SemeynayaDKMP, tedy přenáší geneticky, je možno pozorovat, v 20-30% případů [13]. Bylo zjištěno ve zvláštních rodinných probandů issledovaniyahchlenov pomocí echokardiografie (v rassprosechastota rodinného okolní DCM je asi 7%). Ve většině sluchaevnasledovanie je autozomálně dominantní znak identifitsirovany5 jiný genetická místa, obsahující geny otvetstvennyeza výskyt onemocnění [1], ale může být také autosomnoretsissivnymi být přilepena k podlahy a spojené s mitochondriální DNA.
Popsané dvě formy DCM, sex-spojený.Jeden z nich (Barth syndrom) se vyvíjí v dětství, proyavlyaetsyatakzhe neutropenie, myopatie, pomalý růst, atsiduriey.Bolnye zemře předčasně a často - z sepsi. Druhá forma voznikaetv zralejší věku (někdy mladí muži) a rychle progressiruetobychno se zvýšeným CPK a non-závažné myopatie. V obou tipahetoy dCMP geny identifikovány mutace. Je-li Barth syndrom patologický gen umístěn na dlouhém rameni chromozomu X - Xq28.Etot gen se skládá z 11 exonů a kóduje uvedený G4,5 gruppubelkov "tafazinov"Členové strukturálních proteinů membran.Ustanovleny 4 specifických mutací se zavedením stop kodonů a sokrascheniemtranslyatsii proteinů. Tato mutace byla nalezena v merev 11 rodin [14]. To je také nalezené u pacientů endokardialnymfibroelastozom. Druhý typ DCM byl dekódován J.Towbini et al. [15], který založil jeho spojení s přídavkem Xp21 lokusu distrofina.V, bylo zjištěno, že chybí nebo nízké soderzhaniebelka dystrofin v myokardu u stejných pacientů, jakož i snizhennoesoderzhanie 156kD glykoprotein spojený s dystrofin (-dystroglykanu). Několik autorů uanalogichnyh pacienti nalezeno bodovou mutaci, která privodilak porušení sekvence namísto svalové exonu-intronsoedineniya. Exprese všech hlavních izoforem mPHK polnostyuotsutstvovala dystrofin v myokardu.
Později byl identifikován mutace distrofinav exon 9, což má za následek nahrazení aminokislotytreonina na alanin v poloze 279 proteinu, který modifikuje strukturudistrofina, což vede k porušení jeho pružnosti a destabilizatsiimyshechnoy membrány. Yoshida et al. (Op. 15), je popsáno deletsiyuv exonu 48 v kombinaci s těžkým dilatační kardiomyopatie, a mírné svalové dystrofie.
DCM s autosomálně dominantní dědičnostíTo se vyskytuje nejčastěji ve 3. dekádě života s progresivní srdeční selhání iaritmiyami. Rodiny těchto pacientů mapována loci s 5 lokalizatsieymutatsii v 9q13- Q22 a 1q32 a 10q21-q23 [16]. V poslednemsluchae pozorováno prolaps mitrální chlopně. Ve více pozdnemvozraste pacientů s diagnózou DCM rodina razlichnyminarusheniyami vodivosti a patologie v chromozomu 1 a 3p22-p25 [17], 2q31 s patologie metavinkulina proteiny [18], adalina.Krome Kromě toho pacienti byly pozorovány familiární kardiomyopatie, která patologiyaassotsiirovalas s tímto systémem, imunologické poruchy, myokarditida. V rodině s dilatační kardiomyopatií s poruchami vedení a patologické myshechnymdefektom lokusu byl lokalizován na chromosomu 6q23v plocha 3 cm. byly zjištěny Spektrum mutací v Lamin DKMPs vedení onemocnění a svalová dystrofie [19]. Vozmozhnostmutatsii aktinové geny různých typů byly nalezeny jak u dilatační kardiomyopatie, a hypertrofické kardiomyopatie [20]. Úplnější identifikaci genů, které určují patologii - v budoucnosti.
DCM se dědictví autonomního-retsissivnymMůžeme předpokládat, že počet rodin popisů, včetně yaponskoypopulyatsii. Genetický lokus v tomto případě zůstává neznámá, ale nemluvíme o zapojení mitochondriích. Když obsledovanii118 jednotlivci ze 13 rodin s DCM zjištěna nepřítomnost zvláštní fenotipicheskihpriznakov a autozomálně dominantní vzor dědičnosti v rodinách 11 a autozomálně retsissivny jen dvě rodiny [21]. Existuje celá řada eksperimentalnyhmodeley této patologie u myší, morčat, ve které, zejména možnost mutace sarkoglykan genu (transmembrannyyglikoprotein pracuje společně s dystrofin).
Mitochondriální kardiomyopatie.Mitochondriální DNA se liší od jaderné genomové DNA v chtoona nemá žádné introny (vložky) effektivnoysistemy ochranné histony a opravy DNA, frekvenci jeho 10-krát vyšší než rychlost mutace jaderné DNA. Přítomnost normální nebo mutirovavsheyDNK ve stejných buňkách a tkáních v různých množstvích obyasnyaetpotentsialnuyu selektivity postižení srdce, klinické geterogennostbolezni u jedinců ze stejné rodiny. Mitochondriální DNA Mutace nahodilitakzhe pacientů s hypertrofické kardiomyopatie, vývoj vozmozhnostyupozdnego s HF. Většina DCM související mutatsiyamimitohondrialnoy DNA, jsou popsány pouze v konkrétní rodiny. Otdelnyesluchai této patologie - mitochondriální kardiomyopatie - nastaly prideystvii jedovaté látky, jako je doxorubicin (adriamycin), zidovidin. Další studie v této oblasti byly svyazanys ultrastrukturální a Imunocytochemické studie tkáňové biopsie poluchennyhpri myokardu nebo explantací srdce. Tak nahodilipatologiyu mitochondriální inkluze, soustředné a tubulyarnyekisty, antienzyme pokles činnost, nicméně spetsifichnostetih změny je popsáno pro familiární formy není DCM 601 ustanovlena.Iz DCM pacient se srdečním selháním endomiokardialnoybiopsii 85 zjištěny změny mitochondrií, které jsou podobné těm, které pozorovány v mitochondriální DNA vady protekavshihs myopatie. Zvláštní studie molekulární biologiipokazalo, že pouze 19 (23,3%) z 85 instalovaných mutacemi mitohondrialnoyDNK, které nejsou nalezeny v ovládacím prvku. Počet bylovyshe mutované DNA v buňkách srdce v porovnání s leukocyty. Srdce etihbolnyh ve srovnání s jinými pacienty s DCM obsahem tsitohromoksidazybylo podstatně níže [22]. výroba energie v buněčné zavisitot oxidativní fosforylace se vyskytuje v mitohondriyahkletok. Každá mitochondrie obsahuje jeden chromozóm kódovaný blagodaryakotoroy velké množství enzymů (13 z 69 proteinů, neobhodimyhdlya oxidační metabolismus) a RNA, které jsou nezbytné pro jejich translyatsii.Ostalnye enzymů potřebných pro oxidativní fosforylace jsou kódovány jadernými geny, chromozomy, a vyráběny v rezultatebelki obou jaderných a mitochondriální geny transportiruyutsyav mitochondrie.
Vývoj DCM se odkazuje na typický klinicheskimproyavleniyam několika tzv mitochondriálních syndromů včetně MELAS (mitochondriální myopatie, encefalopatie, molochnokislyyatsidoz a epizody Podobně jako mozkové mrtvice), MERRF (epilepsie s mioklonusomi podráždění červené vláken), KSS - Kearns-Sayre syndrom idefitsit NAD-H koenzym Q reduktázy. Popsány jsou řada delecí itochechnyh mutace mitochondriální DNA, vyznačující se tím, že naiboleechuvstvitelnye její části, v důsledku změn, které razvivaetsyakak kardiomyopatie a hypertrofická kardiomyopatie. Delece harakternydlya KSS, bodové mutace s MELAS a MERRF A3243G a A8344G vtPHK. Může dojít k několika mutací (8) odnogobolnogo, jejich počet byl přirozeně vyšší než u kontrol [23]. Pozoruhodné role mitohondrialnoyDNK mutace ve vývoji CH, a to zejména u pacientů s diabetem a podměrnou [24].
DCM v kombinaci se svalovou dystrofiítam často. To je v první řadě Dushena svalová dystrofie, Beckerova muskulární dystrofie a řada lidí jim blízkých forem onemocnění. Onirazvivayutsya v důsledku mutací v genu pro dystrofin. V tipichnyhsluchayah tato mutace vede k těmto pacientům 10-11 let zamyshechnoy psevdogipertrofii slabosti a některé svalové skupiny přesunout neobhodimostidlya použít trvalé sídlo. Obvykle povyshenuroven hladiny CPK MM. Mutace genu pro dystrofin vede k egovyhodu komplexních glykoproteinů sarkolemmnymi včetně distroglikan.Naibolee běžnou formu této nemoci se zdá být miotonicheskayadistrofiya dospělým škody na různých orgánech. Gene jeho kartiruetsyav a 19q13 spojené s miotonin-protein kinázy. Genetické bazabolezni: přítomnost komplexů tři báze povtoryayuschihsyatandemom nebo triplety. Závažnost onemocnění je spojeno s řadou etihpovtoreny. Předpokládá se, že dystrofin a jeho komplexy s glikoproteinamiopredelyayutsya genů, které jsou zodpovědné nakonec zarazvitie rodinné dCMP proteiny z změny itsitoskeleta membrány.
To znamená, že nejvíce přesvědčivý dokazanasvyaz DCM mutace genu dystrofinu. To je jeden z nejvíce krupnyhgenov osobě, která má 79 exonů. Kódovaný protein - dystrofin se vztahuje k cytoskeletu a 427 kDa, hraje klyuchevuyurol stabilitu membrány, a stanovení organizace spetsializatsiyumembrany v kosterním a srdečním svalu. Jeho mutace opredelyayutrazvitie svalových dystrofií a řada forem DCM. Ženy v tomto sluchaeDKMP vyvíjí později a pomaleji. Přenos izmenennyhgenov nachází na chromosomu X, nedojde k přímému nasledovaniepo samčí linie. Identifikační číslo delecí a mutací v oblasti obsahující promotor sval - první Svalové exonu 2 rodiny, což naznačuje kritickou hodnotu pro 5 konce genu ekspressiigena srdce. Imunocytochemické studie antidistrofinovymiantitelami zjištěno snížení počtu, ale normální raspredeleniebelka v kosterním svalu, vzhledem k tomu, že nebyl v myokardu [25] detekována. To indikuje nepřítomnost exprese všech hlavních izoformmPHK dystrofinu v myokardu, i když se nacházejí v kosterním svalu, který určuje možnost izolovaný srdeční onemocnění prietom onemocnění.
Označovaný také jako ostatní kandidátské geny, cytoskeletálních proteinů otvetstvennyeza buněk. Známé Adalin deficit - glykoprotein spojený s dystrofinu u pacientů s familiární dilatační kardiomyopatií s myopatie a metavinkulina [17].
V diskusi o možných kandidátní geny otvetstvennyhza výskyt DCM, pozor na dysplazie retseptorovili metaloproteináz transkripční faktor matrix morfologicheskiepriznaki fibrilární poruchy kolagenu v [1].
Nicméně, hodnocení úlohy genetických faktorů v razvitiisemeynoy DCM způsobuje potíže, a to zejména v konkrétním klinicheskihnablyudeniyah. B.Maisch [26] pochyboval, že tato patologie je vždy geneticheskiyharakter, který byl potvrzen ně na individuální klinické primerah.E.Arbustini [22], diskutovat o povaze onemocnění u pacientů s sochetannymporazheniem srdce a svalů, navrhl vlastní vozmozhnostisovershenno výskyt DCM v těchto případech (bez ohledu na myopatie genetického původu) podél svozmozhnostyu DCM jako první projev srdečního svalu zabolevaniya.V CH ruské populace pacientů v důsledku nefamiliární infarktu miokardai th DCM je detekován patologii dystrofinového genu a aktin [27]. R.Surber a kol. [28] se vyskytuje u pacientů s dilatační kardiomyopatií nebo miokarditomznachitelno více než u kontrol, mutace genu opredelyayuschegorazvitie hereditární hemochromatózy nahrazením cysteinový tirozinv pozici 282 proteinu, kde mutace dříve zjištěno takzheu pacientů s infarktem myokardu a cévní mozková bolezn.Po zřejmě v těchto případech nemůže být diskutovány vývoj gemohromatozas postihující srdce a část tohoto genu v rozvoji kardio-sosudistoypatologii jinak.
To znamená, že role genetických mutací, samozřejmě, musí být diskutovány a zkoumány s DCM, ale podstata ihmozhet značně liší nejen v různých populacích, noi rodinami, role vnějších faktorů způsobujících tyto změny zůstává nejasný.
CH je důležitým projevem aritmogennoypravozheludochkovoy kardiomyopatie. Jeho kombinace s některé funkce palmoplantarnoykeratodermiey a vlasů (Naxos syndrom), spojené se změnami v chromozomu 17q21, přičemž kodiruetsyagen plakoglobina, ve kterém se nachází určité delece [29]. Není isklyuchaetsyageneticheskaya heterogenita tohoto onemocnění s mutacemi genovv chromozomu 14q23-q24, 14q12-q22, 1q42-Q43 [30].

Genetický polymorfismus a farmakogenetikaSNFarmakogenetika usiluje izucheniegeneticheskih aspekty účinnosti a bezpečnosti pro pacienta lekarstv.Reaktsiya lék může záviset na genetické znaky (alel), které určují následující faktory:
- absorpce léku,
- jeho distribuce,
- jeho metabolismus,
- jeho oddělení od těla,
- jeho koncentrace v cílovém orgánu,
- počet receptorů a charakteristikv tkáních.
Genetics zálohy umožňují variabilní faktory profilování znachimostetih. V tomto případě může být možné zaraneevydelit pacientů, kteří jsou dobře nebo špatně reagirovatna vhodný lék. Existují také příklady v kotoryhreaktsiya k léčbě drogové závislosti byla spojená s jedním genem, který určuje primární farmakologický účinek. To znamená, že pacienti účinek pravastatinau s koronární aterosklerózy byla spojena s proteinem polimorfizmomgena definující esterifikace cholesterolu. Nositeli dvou alel B1 nejoslavovanější vyrazhennyyblagopriyatny účinek pravastatinu.
Realizace výsledků v praxi genomnyhproektov dává k dispozici širší posouzení jednotlivých pacientů genetické polimorfizmau. Jednonukleotidový polymorfismus (single nucleotidepolymorphism - SNP - výraznější SNIP) často vstrechaetsyav genom (jeden SNIP dochází byly identifikovány po každých 1000 bp osnovaniy.Polimorfizm tisíce genů mapa jako genovmozhet být použity pro detekci alely razvitiyarazlichnyh důležité pro onemocnění a odpovědi pacienta. lechenie.V určitý okamžik pokroky v klinické genetice svyazyvayuts alel uvolňováním (variant) různých genů, jejich odhad chastotyi detekce vazby se některé alel Fenaughty ipicheskimi proyavleniyamis pokus o identifikaci prognostických ukazatelů. Get polymorfismus genů údaje o faktory, které hrají roli v patogenezeSN. Jedná se především genové polymorfismy faktorů renin angiotenzinovoysistemy, zejména polymorfismu genu pro ACE (I / D).
Jedinci s genotypem DD ACE riskrazvitiya mají zvýšené infarkt myokardu a ischemická kardiomyopatie a snad dilatační kardiomyopatie. Současně genotypu je snižování glomerulární hypertenze byl filtratsiipri vyšší než u jiných genotypů. Přesvědčivý důkaz o vlivu na ACE geneticheskogopolimorfizma přežití CH ingibitorovAPF účinku a dostali [31, 32]. Polymorfismus genu typu angiotenzinogenaII 1 (SS genotyp), v kombinaci s genotypem DD APFokazali nepříznivý vliv na přežití pacientů CH techenie7 letech [33].
Strukturální a funkční parametry levogozheludochka (enddiastolický objem levé komory, indeksmassy levé komory, celkový periferní odpor, ejekční frakce a další ukazatele kontraktility) u pacientů perenesshihinfarkt myokardu a trpí srdečním selháním, byly o něco horší (v razlichnoystepeni pro různé ukazatele) v přítomnosti genotypu DD comparisonwith jiných genotypů (DI, II). Delší (rok) léčba ACE inhibitory pacientů perindopril etihbolnyh s genotypem DD ve srovnání s ostatními genotypy nalezeno výraznější uvelicheniefraktsii vyhození, snížení NSO [34, 35]. V.A.Almazov a spol. [36] Zjistili jsme, žádný vztah genetických polymorfismů PAC (genyAPF, angiotensinogen a receptoru angiotenzinu II) se razvitiemgipertrofii levé komory, ale zjištěno spojení ACE DDgenotipa s poruchou diastolické funkce. C.Schanwell [37] poznamenat, u pacientů s chronickým pochechnoynedostatochnostyu po transplantaci ledvin, které mají více vyrazhennoygipertrofii levé komory a její reverzní rozvoje na nalichiiDD ACE genotypu s méně závažným hypertrofie a otsutstviiee dynamiky v případě ACE genotypu II.
Ve studii polymorfismu b₁, b₂, b₃-adrenergicheskihretseptorov u pacientů s těžkým srdečním selháním, nalezeno dvě nové genové mutaceb₁-Receptory odnaiz jsou spojeny s výrazným zlepšením 5 let vyzhivaemostibolnyh [38]. Možná, že snížení citlivosti adrenoretseptorovobyasnyaet tuto asociaci. Další studie ukázala, polymorfismus neblagopriyatnoevliyanie b₂-adrenergní receptory na fizicheskoynagruzki tolerována u srdečního selhání [39].
Vývoj genetiky a genomiky novyezadachi dát všechny výzkumné pracovníky, často čeká na nás, razocharovaniyai stejnou dobu se objevují nové vyhlídky. Takže velké nadezhdysvyazyvalis nového A2 alelu genu MF / IIIa destiček glykoprotein, který byl poprvé zjištěny v bruslaře S.Grinkova, vnezapnoumershego v mladém věku závažným onemocněním obstrukční koronárních tepen (s společné rizikové faktory, které ji otsutstviiu). Nicméně dalneyshemetot alela je často zjištěna u pacientů se závažným onemocněním koronárních tepen (např, chybějící v japonské populace), a jeho hodnota v tomto patologiiostaetsya nejasný. Zjistili jsme, že tato alela s významně bolsheychastotoy pacientů s plicní embolie (ačkoli vnebolshoy pacientů).
Pokusy genová terapie v CH eksperimentes intrakoronární podávání kinázy genu B-adrenergní receptory, a tak uvést výrazné zlepšení funkce levé komory [40]. T.Kawada a kol. [41] prokázali experimentálně vozmozhnostmorfologicheskogo a funkční zotavení infarktu prinalichii DCM a podávány spolu s vektorem - rekombinantní kódování adenovirusomgena delta-sarkoglykan.
Pozornost by měla být věnována genetické razlichiyav různých populací, včetně pravděpodobným rozdílům polimorfizmanekotoryh genů. Tak, v našem oddělení (P.P.Ogurtsov) pokazanysuschestvennye genový polymorfismus alkohol dehydrogenasy rozdíly ve srovnání se stejným polymorfismu v ZapadnoyEvropy zemích populace (v literatuře). Význam genu polymorfismus APFdovolno dlouho pochybnosti kardiovaskulárních zabolevaniyahv zejména díky tomu, že konfliktní zprávy bylipolucheny v různých populacích.

ZaklyuchenieZnachitelnye pokroky genetiky, lidský genom rasshifrovkastruktury nechá progressav dosáhnout větší pochopení povahy a mechanismus vzniku onemocnění srdce, jako jsou hypertrofické kardiomyopatie a takzheDKMP v posledních letech. Izolace familiární kardiomyopatie a některé z jeho forem, nasleduemyhpo mají různé principy a klinické projevy, sochetaloss dekódování některé genetické mechanismy. Více boleevazhnym by měly uznat pokrok genetického výzkumu mehanizmovrazvitiya CH. V této studii polymorfismu z řady faktorů, které hrají roli při srdečním selhání, může být užitečná v blízké budoucnosti, což ukazuje na pravděpodobnou prognózou, což pomáhá určit údaje dlyaotdelnyh drog. Nepravděpodobná role vyhodnocení polymorfismus 1-2 Gauguin: s největší pravděpodobností bude mít hodnotu polimorfizmatselogo objasnění faktorů genů, jejichž hodnota ustanovleno.Po našeho názoru to nevylučuje roli některých charakterizovaných faktorovv různých populacích. Zatím malá pozornost je věnována vývoji geneticheskierazlichiya systolického a diastolického disfunktsii.Nesomnenno, rozvoje fibrózy, stanovení diastolickou dysfunkci, má jiný genetický základ, určený variace genů soedinitelnotkannyhkletok stromálního myokardu. V budoucnu můžeme hovořit o napravlennoyregulyatsii expresi genů, které určují proces vývoje. Uzhev dohledné budoucnosti můžeme doufat v úspěšné peresadkugenov, jejichž cílem je změnit nejen progresi srdečního selhání, ale to obratnymrazvitiem.
Existuje mnoho důkazů naznačuje, že kardiomiotsitahv odpověď na různé hormonální a mechanické, může být aktivován fiziologicheskiestimuly určité sady genů, které vedetk změny fenotypu buňky, zejména zvýšení jejich velikosti, mechanické narušení funkce. Zpočátku, tyto změny mohou bytchastyu adaptační proces, ale následně je špatné seřízení.
Shrnující charakteristiky molekulárního a kletochnoybiologii hypertrofie a srdečního selhání, J.Hunter [3] píše:"Kardiomyocyty jsou poskytovány řadou signaliziruyuschihkaskadov komplexy, které změní tyto různé prvky v opredelennyeotvety- také možné odebrat jednotlivé signálních drah, které vedou ke vzniku určitých fenotypových znaků. Vazhnonauchitsya určit, která skupina faktorů nebo drah obespechivaettot fenotyp za období od počátku hypertrofie miokardado vzhledu zjevného srdečního selhání. Stává se, že boleeochevidnym pro srdeční selhání do značné míry predstavlyaetv srdečním problémem růstu a morfogeneze s vozniknoveniemmorfogennoy forma definuje klinický průběh a výsledek konkrétního pacienta onemocnění. Těchto otázek provoditsyapo analogicky s vlastním procesem cardiogenesis, ve kterém může osobyesignaliziruyuschie cesta definovat jiný fenotyp, a doba aktivace zavisyaschiyot místo proces. Možná, že pozvolitrassmatrivat syndrom srdečního selhání, jako je možné sérii progressiruyuschihi překrývajících se etapách. Reakce zheludochkovna hemodynamické zatížení, může to být rassmatrivatsyav 4 fáze: počátek, akumulace změn, jejich stabilizatsiyai dekompenzace. Tvorba nové molekulární terapeutické podhodovbudet záviset na objasnění úlohy různých faktorů a signaliziruyuschihputey, které určují přechod z jedné fáze do druhé. Vyyasnenieetih bylo formulovat způsoby léčby, včetně nových farmakologicheskiesredstva a metod genové terapie, pro poskytování kompensatsiyui regresi patologických forem hypertrofie. Patologicheskoygipertrofii inhibice může být dosaženo použitím Gaq- závislého antagonistovretseptorov (zejména, angiotensin II, endotelin-1, prostaglandiny) .Usilenie fyziologický hypertrofie bude dosaženo s růstem pomoschyufaktorov. Posílení kontraktilitu srdce, pokud možno s vyloučením inhibiční budetobespecheno nekotoryhATFaz kinázy a receptory spojené s G-proteinem. Nedostatokenergii pro redukci je možno eliminovat angiogennyhfaktorov růstu. Není vyloučeno použití inhibitorů apoptoza.Po zřejmě reshayuschieuspehi být poskytnuty v příštím desetiletí tento směr Cardiology",
Reference:
1. Bachinski L., Roberts R. Příčiny dilatační kardiomyopatie. Kardiologické kliniky. 1998- 16 (4): 603-10.
2. Bristow M. Proč myokardu selhání? Vysvětlení od základního výzkumu. Lancet1998- 352: 8-14.
3. Hunter, J., Chien K., milost A. Molekulární biologie andcellular srdeční hypertrofie a selhání. In: Molecularbasis kardiovaskulárních onemocnění. Ed. Chien K. Saunders, 1999-211-250.
4. Mestroni L., Rocco C, Vatta M. a kol. Advancesin molekulární genetika dilatační kardiomyopatie. Kardiologie Clinics1998- 16 (4): 611-21.
5. Swynghedauw B. Molekulární biologie srdeční selhání. In: Advances in kardiomyopatie. Eds. Camerini F., GavazziA., De Maria R. 1998- 147-59.
6. Seidman C, Seidman J. Molecular geneticsof zděděné kardiomyopatie. V Chien K. (ed) Molekulární basisof kardiovaskulárních onemocnění. Saunders Co. 1999- 251-63.
7. Schlant R., Sonnenblick A. Pathophysiologyof srdeční selhání. In: Hurst`s srdce. Ed. Alexander R. et al.McGraw-Hill, 1998- 687.
8. Packer M., Bristow M., Cohn J. a kol. Theeffect karvedilolu na nemocnosti a úmrtnosti u pacientů withchronic srdečním selháním. N Engl J Med 1996- 334: 1349-1354.
9. Hasper D. a kol. Systémový zánět hospitalizovaných pacientů se srdečním selháním. Eur Heart J 1998- 19: 761-5.
10. Cohn J. a kol. Plasma norepenephrine průvodce asa k prognóze u pacientů s chronickým srdečním selháním. NEngl J. Med 1984- 311: 819-23.
11. Cowburn P., Cleland, J., M. Komajda Riskstratification v chronické srdeční selhání Eur Heart J letech 1998 19: 696-703.
12. Manolio T., Baughman K., Rodenheffer R.et al. Prevalence a etiologie z dilatační kardiomyopatie. AMJ Cardiol 1992- 69: 1458-1466.
13. Gregori D., Rocco C, di Lenarda C. et al.Estimating frekvenci familiární dilatační kardiomyopatie. Circulation1996- 94: 1-6.
14. D`Adamo P., Fassone L., Gedeon A. et al.The X-spojený gen G4,5 je responcible pro různé infantiledilated kardiomyopatie. Am J Hm Genet 1997- 61: 862-7.
15. Towbin J., Bowles K., Ortiz-Lopez R. a kol. Genetický základ dilatační kardiomyopatie. V: Advances in Cardiomyopathies.Eds Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. Springer. 1998- 89-96.
16. Bowles K., Gajarski R. Porter P. a al.Gene mapování familiární autosomálně dominantním dCMP na chromosome10q21-23. J Clin Invest 1996- 98: 1355-1360.
17. Olson T. Keating M. mapování cardiomyopathylocus na chromozomu 3p22-p25. J Clin Invest 1996- 97: 528-32.
18. Maeda M., držák E., Lowes B. a kol. DCMPassociated s deficitem citosceletal proteinu metavinculin.Circulation 1997- 95: 17-20.
19. Bonne G., Muchir A. Spektrum mutationsin lamininu A / C genu zapletený v nové podobě dCMP s conductiondefects a svalová dystrofie. Circulation 1999- 100 (18): 255.
20. Olson T., T. Doan hypertrofická a dilatedCMP jsou způsobeny mutacemi v genu pro srdeční aktin. Circulation1999- 100 (18): 3256.
21. Arbustini E., Diegoli M., Pilotto A. a kol. Mitochondriální DNA mutace a CMP. V Advances in cardiomyopathies.Eds Camerini F et al. Springer 1997- 117-127.
22. Ruppert V., Maisch B. Mitochondriální-DNAmutations v pacientů s dCMP. Eur J srdeční selhání 1999- 1 (1): 16.
23. Obayashi T., Tsuji K. Tanaka A. a al.Mitochondrial DNA mutace jako příčina srdečního selhání. Eur JHeart selhání 1999- 1 (1): 72.
24. Muntoni F., Wilson L., Marrosu M. a al.A mutatio v genu pro dystrofin selektivně ovlivňující dystrophinexpression v srdci. J Clin Invest 1995- 96: 693-9.
25. Maisch B. Je familial kardiomyopatie vždy genetické? 22 Congressof European Society of Cardiology 2000- 28 Aug. Amsterdam.
26. Mangin L., Charron P., Tesson F. FamilialDCMP: klinické projevy ve francouzských rodinách. Eur J Heart Failure1999- 1: 353-61.
27. Tereshchenko SN, Jaiani NA Mareev VJ a kol. Vliv aktinových a genem pro dystrofin na vývoj srdečního selhání u bolnyhinfarktom myokardu a kardiomyopatie. Srdeční selhání 2000- 1 (1): 18-20.
28. Surber R., Sigusch H., Reinhardt D. a al.Idiopathic dilatační kardiomyopatie: jakosociationwith dědičného hemochromatózy genu. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl srpna ..): 934.
29. McKoy G., Protonotarius N., Crossby A., McKenna W. a spol. Identifikace delecí plakoglobinin arytmogenní kardiomyopatie pravé srdeční komory s ceratoderma (Naxos onemocnění). Lancet 2000- 355: 2119-24.
30. Basson C, Seidman C. Genetické studie ofmyocardial onemocnění. V: učebnice kardiovaskulární medicíny. Ed.Topol E. Lippincott Williams. 1998- 2448.
31. O`Toole L., Stewart M., P. a Padfield al.Effect I / D ACE polymorfismu genu v reakci na ACE-inhibitorsin pacientů se srdečním selháním. J Cardiovasc Pharmacol 1998- 32: 988-94.
32. Sanderson J. Yu C, Young R. a kol. Influenceof genové polymorfismy RAS na výsledku při srdečním selhání hodongChinese. Am Heart J 1999- 137: 653-57.
33. Anderson B., Blange I., Sylven C Angiotenzin IItype l receptor polymorfizmus genu a přežití v městnavé srdeční selhání. Eur J Heart Failure 1999- 1: 363-9.
34. Moses VS Tereshchenko SN, Kobalava Zh.D.i al. Perindoprilu při léčbě srdečního selhání razlichnomgenotipe ACE. Klin. Pharm. ter. 2000- 4: 22-5.
35. Tereschenko SN, Kobalava železnice, Moses V.S.i al. Strukturní a funkční stav srdce a effektivnostingibitora ACE perindoprilu u pacientů se srdečním nedostatochnostyuv závislosti na polymorfismu genu pro ACE. Kardiologie 2000- 1: 35-7.
36. Almazov V. A., Shlyakhto E.V., Shwartz E.et al. Nedostatek sdružení genů polymorfismu RAS a leftventricular hypertrofie. Eur J srdeční selhání. 2000- 2 (dodatek 2). 11.
37. Schannwell C, Ivens K., Leschke M. a al.Impact ACE-genotypu na LV hypertrofie a diastolického functionin pacientů po transplantaci ledvin. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl.): 179.
38. Karrstedt E., Borjesson M. Anderson B.et al. Polymorfismy b₁, b₂, b₃ adrenergní receptorgenes u pacientů s chronickým srdečním selháním. Eur J Heart Failure1999- 1 (1): 13.
39. Wagoner L., Craft L., Abraham W. a al.The lež 164 b2-adrenergní receptor polymorfismus je associatedwith snížil zátěžové kapacity v pacientů se srdečním selháním. Circulation1999- 100 (18): 1281.
40. Shah A., bílá D., Baklanov D. a kol. Invivo intrakoronární dodání a expresi inhibitoru ARK travnímu selhávajícího srdce: vyhlídky na assistance.Circulation molekulární komory 1999- 100 (18): 2534.
41. Kawada T., Nakazawa M., P. a Sakamoto al.Morphological a fyziologická záchrana dCMP podle rAAV vectormediated přenos genů in vivo. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl srpna ..): 132.