Terapie-sekce 5. Funkce hlavní skupiny léků používaných k léčbě CHF

5.4. BAB  

 5,4 0,1. Je to nebezpečné naznachatbeta-blokátorů u pacientů se srdečním selháním?
Až do nedávné doby před 5-6 roky, a to i odborníci, kardiologové se vážně zabývá problematikou srdečním selháním, nebyli jednotní v povoduperspektiv blokátory při léčbě pacientů s kardiální dekompenzace deyatelnosti.U lékařů a terapeutů vůbec došlo tvrdého stereotypní blokátory snižovat kontraktilitu myokardu a krevní tlak, a aktualizace indikátorů nasosnoyfunktsii srdce při srdečním selhání, a tak snížit. Z tohoto důvodu, NE nuzhnopodstegivat (například glykosidy), a v každém případě snižuje (např BAB). V důsledku toho, blokátory jsou kontraindikovány pro lecheniyaHSN.
Ve skutečnosti je možný snížená funkce čerpání serdtsabylo (A pro mnoho lékařů a dokonce i kardiology, bohužel, stále je) Pouze, když velmi impozantní tabu ispolzovaniyaBAB v CHF.
Ale studie provedené na konci 80. let - počátku 90. let godovv různé oblasti kardiologie, přineslo celou tsepochkufaktov, které dávají možnost podívat se na problém zcela novým způsobem.
1. Jak je uvedeno výše, myšlenka byla zdiskreditována polozhitelnoyinotropnoy stimulaci srdce při selhání srdce.
2. Klinická účinnost srdečních glykosidů, edinstvennyhinotropnyh stimulanty zbývající v praxi, v 90. letech svyazyvaetsyav více s jejich neuromodulačním nebo negativní hrononotropnymeffektom spíše než pozitivní inotropní.
3. Metaanalýza 17 placebem kontrolovaných malých issledovaniys různé beta-blokátorů u pacientů s CHF (1981-1992) dokázali, že BAB dlouhodobá léčba nesnížila ST (!). dlitelnogolecheniya výsledky 1902 pacientů ukázaly, že blokátory v CHF:
- průměrná tepová frekvence se snížila na 11 min-
- My neměnil toleranci vůči stresu (neplatné inkrementální 4%);
- Ty se nelišily v počtu nežádoucích účinků od placeba (chastotaotmen v obou skupinách 15%);
- a co je nejdůležitější, zvýšení ejekční frakce na 6% (od 24 do 30%). A kukuřičná pole jedna studie zaznamenán žádný pokles ejekční frakce (!).
5.4.1.1. Bab mít vliv na hodnotu NE v CHF?
   Podívejme se na tuto zdánlivě paradoksalnuyusituatsiyu více detailů. Chcete-li to, jít zpátky do temfaktam, že již bylo uvedeno výše - k chronickým giperaktivatsiiSAS v CHF. Obr. 47 ukazuje roli chronických giperaktivatsiiSAS v mechanismu kardiotoxicity a změny v myokardu, známé jako <кардиомиопатияперегрузки>. Как видно, избыточный синтез локальных катехоламиновзаставляет с полной нагрузкой работать весь каскад: b-рецептор- конформационный G протеин - аденилатциклаза. В итоге резко усиливаетсяобразование цАМФ (см. также рис. 34 на стр. 108). В результатеактивации кальциевых каналов СР клетка переполняется кальциеми попадает в состояние гиперконтракции. Для энергетического обеспечениядеятельности такого КМЦ происходит переполнение кальцием митохондрий.В итоге резко повышенная концентрация ионов кальция стимулируеткаскад внутриклеточных ферментов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеази др.). Реакция КМЦ на эти изменения неоднозначна - часть из нихвпадают в состояние гибернации (спячки), другая погибает путемнекроза. Кроме того, в миокарде запускается и активируется программагибели части КМЦ (апоптоз). Именно мозаичность, неоднородностьсостояния разных КМЦ в сердце больного с сердечной недостаточностьюобусловливают неожиданные эффекты разных по механизму действийпрепаратов.
Schematicky je to znázorněno na obrázku (Obr. 48). V rezultateperenesennogo myokardu nebo v průběhu vývoje dilatační kardiomyopatií matrice (nekrotizující) a ztrácí svou schopnost uzavírat smlouvy a přispět k obespechenienasosnoy srdeční funkci CMC. V našem příkladě, tato oblast je označena chernymtsvetom je 30%. Jak jsme již řekli, v reakci proiskhoditgiperaktivatsiya místních neurohormonální systémů před vsegoSAS (HA) a RAAS (A II a ALD). Tato kompenzační ve svém sutireaktsiya se postupně promění v chronickém stavu (viz. Podrobneerazdel 2.2.3). Pro udržení funkce srdeční činností na dolzhnomurovne u přeživších změny CMC dojít zejména kotoryi schéma je znázorněno na obr. 47. V důsledku toho, že giperplaziruyutsya, zlepšit jejich kardiostimulátoru aktivity jít do stavu giperkontraktilnosti stávají elektricky nestabilní horší odpověď vneshniestimuly a spotřebují velké množství kyslíku a energii.Postepenno postižených infarktem přívod kyslíku, přiměřenost (relativní vzhledem k vysoké spotřebě, nebo pravda, protože zaporazheniya věnčitých tepen, srdeční nedostatečnosti). V usloviyahnarastayuschego hypoxické stresu (patrný zejména v patsientovs ischemickou chorobou srdeční)CMC část (v tomto příkladu, se vylíhla sektor, 25%) vpadaetv hibernace a přestane k účasti na procesu kontrakce. druh Etosvoego obranné reakce, jehož význam je zachovat, s výjimkou kyslíku (což je hibernacibuňky spotřebují minimum), pro udržení funkce escherabotayuschih CMC. Kromě toho, zvýšení lokální syntézy neyrogormonovcherez aktivace protoonkogenů stimuluje hypertrofie jako CMC a fibroblastů, který je doprovázen narušení kollagenai zvýšení vzdálenosti mezi kapilárami a CMC (§ 2.2.3, obr. 6). V důsledku toho, hypoxie zvyšuje, a to navzdory skutečnosti, že vsego45% myokardu buňky aktivně podpořit funktsiyuserdtsa čerpadla (viz. Obr. 48). Tyto procesy se vyznačují remodelirovanieKMTs v CHF.
Obr. 49 ukazuje změny, které se vyvíjejí v miokardebolnogo s CHF při uplatňování pozitivní inotropní sredstv.Kak vidět dopad obrátil pouze na 45% stále aktivní sokraschayuschihsyaKMTs. Bezprostřední účinky (bič) bude realizován nárůst SV. Ale za jakou cenu? Vybivayuschiesyaiz CMC nutí všechny zvýšení kontraktility v diastolicheskogorasslableniya porušení bude vyžadovat potřebu nemůže být více kisloroda.Eta být dostatečně zajištěna gipoksicheskiystress roste a předělávání CMC pokračuje. Jako vidnoiz pravé straně Fig.49, který je součástí obývací CMC může přezimovat, umírají v důsledku nekrózy nebo apoptózy (viz. Fig.47), CMC atakzhe těch, kteří byli ve stavu hibernace, takzhemogut zemřít. Zóna mrtvých buněk zvýšil (v našich primeres 30 až 50%, s ohledem na nekrózu a apoptózu). Jako žraločí kůže stlačený normální řezací zóny kardiomyocyty (v nashemprimere až 25%) a CB začnou klesat. Vrátíme-li se allegoriis vozu, kůň se stává vyčerpaná a nemůže běžet rychleji, a to navzdory šlehání bičem.
Při přijímání BAB se používají jiné mechanismy (viz obr. 50) .V časné fázi aktu beta-blokátorů podle otritsatelnogoinotropnogo činností může podstatně snížit emise. Odnakopri to jak snížením kontraktility (1) a pro schetumensheniya HR (2) a toxických účinků katecholaminů (3) BABekonomyat kyslíku. To umožňuje zapojit do aktivního sokratitelnyyprotsess CMC, která byliv hibernaci a zlepšit diastolický uvolnění těchto kotoryeostavalis naživu a klesal. Jako kontrakční zóny výsledek miokardauvelichivaetsya (v tomto případě až do 60%), a vzhledem k této NE nachinaetrasti. To vysvětluje, takže na první pohled paradoxní, růst HR u pacientů s chronickým srdečním selháním při použití léků s otritsatelnymiinotropnymi vlastnostmi. V našem příkladu spočívala koně uspeshnopovezet zátěž na cíl. To je důvod, proč aplikace název BAB léčba HSNpoluchilo <миокардиальной разгрузки>.
Výzkum v naší skupině ukázaly, že použití mírného snizhenieSV blokátory v CHF je slaven pouze v prvním 10-15 dneyterapii. Pro minimalizaci tohoto rizika možné začít lechenies nízkých dávkách BAB, jak tomu bylo v našem snížení issledovaniyah.Stepen při uplatňování FV 12,5 mg metoprolol (terapevticheskoydozy 1/8) pacientů s počátečním stadiu CHF (I FC) byla 3,7% cherez2 týdnech léčby, ale poté, co bylo pozorováno 4 týdnech léčby FVpo zvýšení ve srovnání s původními. Při léčbě bisoprololem v dávce 1,25mg (1/8 terapeutické dávky) u pacientů se závažným CHF (IIIFK) maximální pokles PV bylo jen 1,1% po 2 týdnech léčby až 3 měsících léčby pokles vyrovnán. Když dlitelnoyterapii (12 měsíců), bisoprolol EF vzrostla o 5,2%. Hodně, nebo málo?
Chcete-li porovnat zajímavou výzvu pro schopnost serdechnyhglikozidov a ACE inhibitory vliv na výši NE u pacientů s chronickým srdečním selháním, kdy dlitelnomlechenii. Pokud srdeční glykosidy mají nezávislý vliyaniemna kontraktilitu myokardu, inhibitorů ACE, stejně jako BAB ovlivnit velichinuSV nepřímo tím, že blokuje negativní vliv neyrogormonovna myokardu. Tři srovnávací protokolů (jedna provodilsyanashey skupina) zesílení v léčbě PV digoxinu byla 4,4,5,0 a 5,7%. ACE uvelichivalieti obrázky 1.8, 5.0 a 4.0%, v daném pořadí. To znamená,dlouhodobé užívání blokátorů v léčbě chronického srdečního selhání vede ke zvýšení FVI čerpací funkci srdce. A největší nárůst NE neustupaet kardioglykosidů a ACE inhibitory je lepší.
Lze konstatovat, že s jistotou dnes nikakihobektivnyh dat, což omezuje použití blokátorů pro lecheniyaHSN. O tomto způsobu léčení dekompenzovaných prvních soobschilishvedskie cardiologists ještě v roce 1975 (F.Waagstein et al.). V blokátory kontse70 se používá k léčbě srdečního selhání, a to zejména v kardiomyopatie, včetně srdečního selhání u oddělení Institutakardiologii nimi. AL Myasnikov (N.M.Muharlyamov et al.). Odnakodolgie 20 roků oficiálně nebyl rozpoznán tento způsob léčby.
   5.4.2. Blokátory u chronického srdečního selhání: mechanismus afirmativní akce
5.4.2.1. Uznání BAB as látkami ovlivňujícími neyrogumoralnuyuregulyatsiyu v CHF
Co se stalo během těchto 20 let a kakBAB probojovali do jednoho z hlavních nástrojů lecheniyaHSN?
1. V polovině 80-let bylo prokázáno, že CHF bolshinstvobolnyh vyznačuje chronickou hyperaktivace CAC, což je velmi důležitou součástí celkového neyrogormonalnogogomeostaza organismu. (Podrobnosti viz kapitola. 2.2.2, 2.2.3 a 5.4.1).
2. Kromě toho se ukázalo negativní koncentrace vztah stepenipovysheniya katecholaminů (HA) a plazmové vyzhivaemostipatsientov s CHF. Výrazně horší prognózu život bolnyes k úrovni vyšší než 600 pg / ml (J.Cohn et al., 1984).
3. Souběžně s studií o uplatňování BAB u pacientů po akutním infarktu myokardu, bylo prokázáno, že u pacientů, kteří měli příznaky dekompenzace, BAB, nicméně, a někdy boleeeffektivny než v neporušených hemodynamiky. Ve většině Bhat izvestnomissledovanii více než 3800 pacientů s AMI připravila propranololv v porovnání s placebem v průměru po dobu 25 měsíců. Výsledkem je, že u podskupiny pacientů s příznaky snížení rizika selhání srdce na celkové smertnostisostavilo 27%, kardiovaskulární - 32% a náhlé - 47%. U pacientů bez příznaků CHF rezultatybyli horší snížení rizika o 25, 21 a 13%, v tomto pořadí (Chaddai et al., 1986).
4. A konečně, začátek 90. ​​let meta-analýzu různých issledovaniys BAB ukázaly, že tyto léky nesnižují NE, jak jsme podrobnogovorili v předchozí části.
Teprve potom může BAB ocel není považováno za otritsatelnyeinotropnye prostředky, které rovněž snižuje tlak, který opasnodlya pacientů s CHF a obou léčiv ovlivňujících neyrogormonalnuyuregulyatsiyu, zhoršená v CHF. Zatímco v praxi již utverdilisIAPF, a to bylo snadné paralely mezi preparatamii BAB.
Obr. 51 je diagram interakce a RAAS CAC hronicheskayagiperaktivatsiya který hraje hlavní roli při tvorbě a progressirovaniidekompensatsii.
Jak je vidět z obrázku, je hlavní efektor RAAS A II, deystvuyana první typ presynaptické receptory stimuluje povyshennoeobrazovanie HA, která je hlavním efektorem CAC. V jeho ocheredNA prostřednictvím stimulace beta-receptorů zvyšuje syntézu reninu, enzymu yavlyayuschegosyaklyuchevym při aktivaci RAAS. Tak bludný aktivace krugvzaimnoy RAAS a SAS. Otázka přirozeně vyvstává: esliblokada ACE, je prolomení tohoto bludného kruhu je samozřejmě dobrá dlyalecheniya HSN, proč nemusí být tak rozumný pokus razryvaetogo bludný kruh na úrovni beta-receptory? Takoylogiki protest proti obtížné.
   5.4.2.2. Negativní účinky chronických giperaktivatsiiSAS v CHF
Nyní musíme analyzovat, do jaké je negativnymposledstviyam způsobuje chronický hyperaktivace SAS? Shematichnoosnovnye odkazy v této fázi jsou znázorněny na obr. 52. Rassmotrimosnovnye body, pohybující se zleva doprava v grafu.
1. Jak je uvedeno výše, hlavním fyziologickým svoystvomkateholaminov je schopnost spustit kaskádu beta-receptor-AC - cAMP. Za fyziologických podmínek je jedním z hlavních mehanizmovregulyatsii redukcí. V CHF a chronických hyperaktivace SASetot mechanismu vede k obrovské akumulaci cAMP v KMTs.Eto doprovázena přetečení vápník buněk myokardu, jejich kontraktura, o porušení elektrickou stabilitu, a končí tselostnostimembran nekrózu CMC. Tato akce obdržela naimenovanietoksicheskogo vliv katecholaminů na myokard.
2. Druhé fyziologické účinky katecholaminů - kontrolChSS. Všichni víme, jak začít <колотиться> сердце у любогоиз нас в волнительной ситуации, перед стартом спортивных соревнований,на экзамене и т.д. При ХСН и хронической гиперактивации САС тахикардияпринимает устойчивый характер, сопровождается развитием гипоксическогостресса и провоцирует развитие аритмий из-за повышения автоматизмаКМЦ. Хотя причинами развития аритмий являются и структурные изменениямиокарда, и оксидативный стресс, и нарушение транспорта электролитов,в основном калия, через мембрану. В таких случаях применение гликозидовпрактически не снижает ЧСС и лишь провоцирует усугубление желудочковыхнарушений сердечного ритма.
3. Zvýšená syntéza prozánětlivých cytokinů (interleykina1, interleukin-6, TNF a). Tyto látky stimulují razvitiegipoksicheskogo (oxidační) stres, který aktivuje programmugibeli CMC (apoptóza). Kromě toho, tím, že stimuluje cytokinů protoonkogenovigrayut roli a stimulyatsiigiperplazii buněk myokardu.
4. Nejdůležitější roli v rozvoji infarktu hypertrofie hraje pryamoestimulirovanie katecholaminy buněčného růstového faktoru.
5. vazokonstrikční účinek katecholaminů je znázorněno vdvuh podob. Myokard je porušením koronárního oběhu, který, spolu s hypertrofii myokardu je hlavní prichinrazvitiya ischemie myokardu. Arteriol zúžení stejný systém soprovozhdaetsyarostom afterload (rezistence na ventrikulární vyprazdňování).
6. Posledním z důležitých dopadů chronických giperaktivatsiiSAS je stimulace RAAS. Aktivace syntézy Ald soprovozhdaetsyazaderzhkoy tělesných tekutinách. Klinicky se to projevuje peregruzkoymalogo oběh a nadměrnou krev vrací do srdce (předpětí). Kromě toho rozvoj otoků také porušuje cíl funktsionirovanieorganov. Na druhé straně, zvyšuje místní sintezaALD v myokardu vede k fibróze (více části 2.2.3i obr. 6, str. 22).
Výsledkem je patologické remodelaci srdce (gipertrofiyamiokarda, označený dilatace a změna geometrie polosteyzheludochkov). Jak je vidět na Obr. 52, chronické giperaktivatsiyaSAS v CHF - je zničení kontrakce myokardu (nekróza + apoptóze), porušení struktury a struktury kolagenové matrice (fibróza), ventrikulární srdeční arytmie, ischemii myokardu, a takzhepovyshenie diastolického (předpětí) a systolický (afterload) zatížení na srdce. To vše přispívá k postupné a uhudsheniyugemodinamiki ustálený průběh CHF.
5.4.2.3. Mechanismy účinku blokátorů v CHF
na materiálu popsaná výše bázi, je zřejmé, že účinky blokadanegativnyh SAS v CHF může přinést mnoho výhod prilechenii CHF. Proto BAB účinky při přiřazování pacientů s HSNdostatochno měnit. Shrneme-li, můžeme zastavit u akčních blokátory osnovnyhmehanizmah v CHF, jejich umístění v pořadí z pozice znachimostis praktické medicíně. Je velmi důležité, aby nezávisle posoudit ty vrachbyl schopných nebo inyerezultaty ošetření.
1. Snížení srdeční frekvence (tachykardie).
2. antiarytmických a antifibrillyatornoe akce umenshenieelektricheskoy infarktu nestability.
3. Zvýšení CB (dlouhodobá terapie).
4. Blokování proces remodelace srdce (umensheniegipertrofii infarktu a snížení velikosti dutin srdce).
5. Normalizace levé komory diastolické funkce.
6. Snížení myokardiální ischemie a hypoxie.
7. zprostředkované snížení závažnosti stagnace (blokáda RAAS).
   8. Obnovení citlivosti zhiznesposobnostiKMTs a beta-receptory na vnější podněty.
9. Snížení smrt CMC (nekróza a apoptóza cesta).
10. Snížení myokardu fibrózy a degradace kollagenovogomatriksa.
Když dáme na jedné stupnici (indikující četby kprimeneniyu blokátory v CHF) všechny pozitivní vlastnosti BAB, opisannyevyshe, a druhý (s uvedením možných kontraindikace) sposobnostneznachitelno a krátce snížit HR prosí ochevidnyyvyvod asi kde luk šipky. Samozřejmě, že prospěšné účinky převažují perechislennyevyshe a slabý negativní inotropnyyeffekt a jiné nežádoucí účinky, které jsou typické pro BAB. To znamená, že je plná zdůvodnění pro použití této třídy léčivv léčbě pacientů s CHF a tam nikakihsereznyh argumenty proti tomuto způsobu léčení. Již při korotkomkurse terapie při snižování srdeční frekvence, zvláště znatelné při počáteční tachykardie, umožňuje pacientům zvýšit rozsah svých fyzických schopností.Při dlouhodobé léčbě CHF BAB má jedinečný gemodinamicheskogodeystviya profil podobný srdečními glykosidy: kombinace srdce nasosnoyfunktsii růstu a zároveň snížit srdeční frekvenci. A negativní hronotropnyyeffekt blokátory u pacientů se srdečním selháním v sinusového rytmu je mnohem silnější než glykosidy a akce jistě neuromodulating boleevyrazheno.
5.4.3. Blokátory v CHF - výsledky klinických studií
Stejně jako u všech ostatních léků, pokud jde o důkaz zreniyameditsiny pouze výsledky posouzení dlouhodobých klinicheskihissledovany BAB vliv na prognózu nemocných by pozvolitrassmatrivat tyto léky jako primární prostředek lecheniyaHSN.
Ve skutečnosti, přísně vzato, schopnost Bab první metoprololaprodlevat života u pacientů s dilatační kardiomyopatií a symptomů srdečního selhání byl otmechenav studie švédských kardiologů ještě v roce 1979 (K.Swedbergi et al.). Ty však byly výsledky retrospektivní pozorování provedených bez speciální kontroly a dost malomchisle pacientů. Proto se nestala základem kardiologicheskogosoobschestva zvážit negativní (v té době), relevantní pro tselesoobraznostiprimeneniya blokátory v léčbě CHF.
80. označeny řadou klasických studií (Norvezhskoes timolol, GMT s metoprololu, Bhat propranololem Angliyskoes d, - l, - sotalol), osvědčené pacientů účinnost Bab podstupujících AMI. Zvláště výrazný účinek BAB okazyvalina snížení četnosti náhlé smrti. V dalších analizahv podskupiny pacientů s infarktem myokardu a srdečního selhání imevshihsimptomy, BAB snížila riziko úmrtí ještě silněji než ubolnyh bez dekompenzace. Nicméně, to zůstalo v blízkosti představou, co by mohlo být špatně a nebezpečné přiřadit Bab dekompensirovannymbolnym.
Teprve v 90. letech se objevilo několik speciálních, dlitelnyhplatsebo kontrolovaných dobře plánované studie zkoumající účinek BAB na prognózu pacientů s CHF. Nepremennymusloviem tyto protokoly je, že všechny v kachestvebazovoy terapii použity ACE inhibitory, diuretika a neobhodimostiserdechnye glykosidy. Tak, když CHF BAB naznachayutsyavsegda "shora" na ACE inhibitory.
Celkové k dnešnímu dni dokončeno 9 dvojitě zaslepené, placebem kontroliruemyhissledovany, který studoval vliv BAB na vyzhivaemostbolnyh s CHF. Zkoumali jsme lék čtyři - dva selektivnyhbeta1 blokátory metoprolol a bisoprolol a dvě neselektivní vasodilatátory sdopolnitelnymi vlastnosti butsindolol.Naibolee karvedilol a složitý mechanismus účinku těchto léčiv obladaetkarvedilol, který kombinuje účinky neselektivní beta blokatoraso schopnost vasodilatace (částečně vzhledem k blokádě alfa receptorů) a další antiproliferativní a antioksidantnymisvoystvami. Pouze 9 protokoly byly zkoumány více než 16 000patsientov s CHF. Pro srovnání, když bylo zjištěno, že inhibitory ACE léčba osnovnymisredstvami CHF byla dokončena pouze čtyři studie, které byly pohlcené alespoň 3000 pacientů.
Výsledky Hlavní výzkumné s různými BAB může uslovnorazdelit jak chronologicky a ideologicky třech etapách.
   5.4.3.1. První studie kardioselektivních blokátorů priHSN
Až do roku 1994, dokončena dvě relativně nebolshihprotokola s kardioselektivní blokátory metoprolol (MDC, 383 pacientů) a bisoprololu (CIBIS, 641 pacientů).
   V prvním z nich je znázorněno na schopnost metoprololana 34% nižší riziko úmrtí nebo potřeby pro pacienty po transplantaci se dekompenzované serdtsau DCM. Nicméně, náhlé pacienti umensheniichisla, kteří podstoupili transplantaci srdce v důsledku neuklonnymprogressirovaniem dekompenzace, míra celkové úmrtnosti dostovernone mě a dokonce tendenci zvyšovat. Počet skeptiků o k blokátory k léčbě srdečního selhání jen zvýší.
Studie CIBIS bisoprololem byl zaznamenán snizhenieriska smrti o 20%, i když jsou změny nedosáhly statisticheskiznachimoy rozdíl oproti skupině s placebem. Nicméně se zdálo zřejmé, že nárůst počtu pacientů (případů) budou preodoletstatisticheski určité množství důvěry. Koneckonců, je frekvence úmrtí absolyutnymtsifram bisoprolol činil 16,6% oproti 20,9% ve skupině s placebem, což představuje 33 zachraňuje životy na 1000lechenyh pacientů po dobu 1 roku. Nicméně významné uluchshenievyzhivaemosti byly hlášeny pouze u pacientů s CHF neishemicheskoyetiologiey, tj Jen ti, kteří neměli effektadrugoy kardioselektivní b-blokátory metoprolol. Velmi důležité dostizheniemissledovaniya CIBIS byla skutečnost, že poprvé prodemonstrirovanasposobnost blokátory významně snížit výskyt a počet pacientů gospitalizatsiydekompensirovannyh.
Výsledky těchto dvou studií, i když byly slibné, ale není rozhodující, a do jisté míry konfliktnymi.Odnako je třeba si uvědomit, že tyto výsledky a výsledky studií naibolsheystepeni Cibis otevřel novou stránku v izucheniiBAB v CHF.
   5.4.3.2. Studie s karvedilol
V polovině 90. let v řadě, nový lék s kompleksnymmehanizmom akci, která je založena na neselektivnayablokada betablokátory, carvedilol. Byl vyšetřován vshiroko uveřejněný program karvedilolu.
   Americká studijní program karvedilolu v CHF, který se skládá ze čtyř oddělených studiích a jsou zahrnuty v summebolee 1000 pacientů, z nichž téměř 700 přijímání karvedilol ukázaly úžasné výsledky. Zahrnutí karvedilolu v srdečního selhání kompleksnuyuterapiyu s ACE inhibitory, diuretika a digitalisu privodilok snížení rizika úmrtí u 65% (!) A riziko hospitalizace z důvodu zhoršení HSNna 27%. Více pečlivá analýza ukázala řadu nevýhod - maloekolichestvo koncových bodů (smrti z 53). Příliš korotkoenablyudenie (průměr 6,5 měsíce). Různá kritéria výběru patsientovv čtyři Protokol sostavivshieAmerikanskuyu programu, různé dávky karvedilolu. Nicméně nesmotryana ní, výsledky byly působivé.
V roce 1997 byla dokončena Austrálie - Nový Zéland issledovanies karvedilolu v 415 pacientů se středně těžkým srdečním selháním na koronární tepny půdě onemocnění. Rezultatyvnov byly pozitivní - významné snížení rizika 23% gospitalizatsiyna a zhoršení selhání srdce a navíc mortality o 26% (významně) .Po integraci obou výsledků výzkumu vg. karvedilol konec 1997 prvního BAB se rekomendovanv jako primární prostředky léčení středně závažné CHF (FC před III) v kombinaci s inhibitory ACE a diuretik.
Nezodpovězené otázky nadále navštěvovat meditsinskuyuobschestvennost bylo provedeno nové rozsáhlé studie skarvedilolom u pacientů s těžkým srdečním selháním (III-IV FC) a LVEF menee25%. Tento protokol se nazývá COPERNICUS.
V tomto okamžiku, to bylo navrhl, že neselektivnyeBAB by měl být účinnější při léčbě chronického srdečního selhání.
5.4.3.3. Koncept kardioselektivní. No to iliploho při léčbě chronického srdečního selhání?
   Kardioselektivní koncept je ve skutečnosti zcela libovolný, protože všechny beta-blokátory, do jisté míry ovlivnit ANSP typ receptorů. Největší z nich je selektivní bisoprololu blokovací beta1 receptorů je 75 krát silněji než beta2 (atenololv 35, pouze 20 metoprolol). Nicméně, množství BAB má dopolnitelnoevliyanie na alfa-receptory). Tabulka. 8 ukazuje, že hlavní účinky realizované stimulaci různých typů katecholaminů receptorů a blokáda proto měly přerušit (blok) etieffekty.
Regulace beta- a alfa-receptorů v normální a CHF byla issledovanagruppoy M.Bristow (ris.53). Za normálních okolností, u zdravých jedinců miokardesuschestvenno dominuje (80-85%) beta-1-receptory, a tak tyto léky ovlivňují především tento typ receptoru, a získal uslovnoenazvanie "kardioselektivní", Účinek na typu beta retseptorypervogo definuje hlavní (včetně negativních dalších-a chronotropními účinků). Vzhledem k relativně slabou beta deystviyana₂-receptory v plicích a jiných periferních cévách organahtakie léky mají méně vedlejších účinků. Nicméně priHSN situace výrazně změní počet beta₁-receptory v myokardu u pacientů s dekompenzací snížen, a beta₂- To je prakticky beze změny. V důsledku toho je poměr beta₁: beta ₂ stanovitsya60: 40, a závažným CHF nebo méně. tudíž v CHF slabé vliyanieBAB beta ₂-receptorů je dána nejen a ne tak malé kolichestvopobochnyh reakce mnohem méně výrazný klinický efekt.
Jak je patrné z obr. 53, hustota alfa₁-retseptorovpri CHF byla významně zvýšena. Proto v závažným CHF nebo podávání dobutamin ovlivňuje všechny typy receptorů se mohou bytnepredskazuemym. Pokud jde o BAB, dále blokuje alfa receptory (např. Karvedilol), mají další vazodilatiruyuschimisvoystvami, přičemž v vazodilatačních vlastností CHF se zametnobolee výrazný, protože hustota alfa receptorů v dekompensirovannyhbolnyh zlepšila. Rozšíření periferních arteriol soprovozhdaetsyasnizheniem dotížení, které mohou usnadnit vyprazdňování levé komory, ale na druhé straně, tyto léky jsou nebezpečné, neboť sposobnostisilno snížení krevního tlaku (až kolaps), zejména v prvním dnilecheniya.
   5.4.3.4.Okonchatelnye důkazy o účinnosti a užitečnosti při léčení CHF bezopasnostiBAB
kontrolované studie, provedené s soblyudeniemvseh požadavky - na třetí a poslední fázi čtyři velké, placebem byla provedena <медицины доказательств>.
Výsledky ze dvou největších studií kardioselektivnymiBAB bisoprololu (CIBIS II, 2647 pacientů), a rozšířená forma metoprololu (MERIT-HF, 3991 pacientů), stejně jako s non-kardioselektivních BAB vnutrenneysimpatomimeticheskoy činnost a vazodilatačních vlastností bucindolol (BEST, 2708 pacientů), a výše zmíněná studie COPERNICUS(2289 pacientů) se karvedilol, prokázaly platnost použití různých BAB v komplexu lecheniiHSN. Obvykle se jedná o třetí fázi výzkumu léčby CHF BAB.
Obrovské chislopatsientov byly zkoumány v těchto protokolů (celkem více než 11.500 pacientů). Zkoumané gruppypredstavlyali jsou:
- Pacienti převážně mužské, ačkoli obsledovaniebolee 2,000 ženy nám umožňuje rozšířit výsledky obou pohlaví;
- pacienti s převahou chronickým srdečním selháním ischemické etiologie, ačkoli dostatochnoechislo pozorování pacientů s non-ischemické etiologie HSNpozvolyaet rozšiřování výsledků dekompenzace jakékoliv etiologie;
- pacientů mělo příznaky symptomatického srdečního selhání vbolshinstve III FC s nízkým (23-28%) v této studii FV- COPERNICUSs velmi nízká EF (průměr 19%);
- Pacienti, drtivá většina byla na terapiineyrogormonalnymi modulátory. Celková ACE inhibitor (nebo ARA) bylinaznacheny 96-99% pacientů;
- souběžnou léčbě diuretiky (více než 90%) a neobhodimostiserdechnymi glykosidy.
Jak je patrné z tabulky. 9, výsledky dvou studií kardioselektivnymiBAB bisoprolol a metoprolol, jsou v těsné blízkosti. Oba léky dostovernosnizhayut obecně, kardiovaskulární úmrtnosti a náhlé letalnostiz progrese srdečního selhání. Rozdíly mezi těmito dvěma léky okazalisminimalnymi. Bisoprolol poněkud výrazněji snížila vnezapnyhsmertey rizik a metoprolol - smrt pacientů vzhledem k neustálému progressirovaniyaHSN. Počet vedlejších účinků s pomalým titrační preparatovne vyšší než 14-15% a významně nelišily od placeba. Studie Bisoprololv CIBIS II byl titrován od 1,25 do 10 mg v období, DO6 podání zpráv metoprolol protokol MERIT HF - od 12,5 do 200 mg perioddo 4 měsíce. Získané výsledky umožňují jednoznačně rekomendovatkardioselektivnye blokátory metoprolol a bisoprolol (zamedlennymvysvobozhdeniem formulář s léčivem) pro použití při léčení pacientů s HSNdopolnitelno ACE inhibitorů.
Jak je patrné z tabulky. 9, výsledky bucindolol v issledovaniiBEST významně nižší účinek kardioselektivní preparatov.Suschestvuyut několik vysvětlení tohoto jevu.

• Negativní role může igratnalichie vnitřní sympatomimetické aktivity, i když etisvoystva bucindolol vyjádřeny mírně.
• Konečně, rozdíly mohou být vgruppe si žák.

   BEST studie, pouze 70% pacientů patřila k bílé rasy a 23% - v černé barvě. Podschetypokazali, že mezi posledním aplikace bucindolol soprovozhdalosuhudsheniem prognózou a zvýšení rizika úmrtí o 17%, zatímco bílá kaku bucindolol snížené riziko úmrtí o 18%.
Uvedeny v tabulce. 9 Výsledky ukazují, že pro celý bucindolol skupině významně snižuje riziko úmrtí na srdeční selhání o 12,5%, riziko smrti plus transplantaci srdce - o 10,3% a frekvenci exacerbací gospitalizatsiyiz CHF - 16,7%. Riziko celkové úmrtnosti byla snížena, i když ne významně (z 33,0% ve skupině s placebem na 30,2% v roce gruppebutsindolola) jako celkový počet hospitalizací. To znamená, že výsledky potvrzují jen ty nejlepší nové pravidlo otselesoobraznosti společnou žádost Báb a ACE inhibitory v léčbě CHF bolnyhs.
Obr. 54 ukazuje závislost snížení rizika úmrtí v léčbě CHF patsientovs jiný BAB gravitací (roční úrovně letalnostipatsientov ve skupinách užívajících placebo). Jak je patrné, v otnositelnonetyazhelogo pacientů s jednoroční úmrtnosti asi 8% z maximálního účinku karvedilolu v americkém programu (USCP). U pacientů s mírnou úroveň CHF godichnoyletalnosti o 11- 12%, kardioselektivní beta - blokátor bisoprolol (CIBIS II) a metoprolol (prodloužený tvar, MERIT-HF) zanimayutpromezhutochnoe polohy. Ve skupině pacientů s rizikem smrti téměř 17% ročně nekardioselektivnyyBAB bucindolol má minimální dopad na snížení riskasmerti. Zdálo se, že, na rozdíl od ACE inhibitory, které sposobnostsnizhat riziko úmrtí výrazně zvyšuje s zhoršení srdečního selhání (viz. Tabulka. 5, s. 67), BAB ztrácejí schopnost prodlevatzhizn pacientů s chronickým srdečním selháním s nárůstem závažnosti dekompenzace (pokazanostrelkoy na obr. 54).
Je však důležité poznamenat, že schopnost snížení rizika smertiBAB použít navíc ACE inhibitory, nepochybně prevoskhodyatsami inhibitory ACE. Procento snížení rizika úmrtí za použití IAPFkolebletsya od 8 do 31, a aplikace se BAB - v rozmezí 12,5 až 65 (dannyekontroliruemyh výzkum).
Úpravy byly výsledky dokončena v roce 2000. StudieCOPERNICUS (2289 pacientů) se carvedilol. Studie lék byl podán v kontingentabolnyh CHF III - IV FC (mortalita jednoroční v platsebookolo 19%). Studie byla předčasně ukončena z důvodu dostizheniyapozitivnyh výsledků. Snížení rizika úmrtí u pacientů s extrémně tyazhelogokontingenta CHF bylo 35%.
Tudíž, na základě již dokončených studií B2000 BAB oprávněně lze doporučit ispolzovaniyuv jako primární prostředky léčby městnavého srdečního selhání, kromě inhibitoru ACE, diuretika a srdeční glykosidy, pokud je to nutné, v každém hmotnosti bolnyhs dekompenzace.    5.4.4. Praktické otázky aplikace BAB v CHF
5.4.4.1. Obtíže Bab terapii. Zcela přirozeně, bez ohledu na absolutní indikace k žádosti BAB v léčbě srdečního selhání, protože tyto léky zlepšit prognózu nemocných s dekompenzací, v cestě praktickém provádění této taktiky řada problémů.
Za prvé, počet pacientů s CHF mají absolutní protivopokazaniyak léčbu Bab:
- pacienti s nemocemi bronhospasticheskimi (edinstvennymvyborom v tomto případě může být nejvíce kardioselektivní beta blokatorbisoprolol téměř neruší bronchiální propustnost);
- Pacienti s přítomností AV bloku není nižší IIstepeni;
- U pacientů s klinicky významnou bradykardie (srdeční frekvence< 48 в1 мин);
- Pacienti, kteří nemohou tolerovat léky v této skupině.
Za druhé, v závislosti na kontrolovaných studií, do 15% CHF bolnyhs netolerují léčbu BAB z jiných důvodů. Tento takzvanýrelativní kontraindikace Pro aplikační BAB na HSN.K Jsou to především u pacientů s:
- HR < 60 в 1 мин;
- nízký krevní tlak, systolický krevní tlak < 85 мм рт.ст. (некоторыеавторы приводят цифру не ниже 90 мм рт.ст., а наиболее аккуратные- даже 100 мм рт.ст.). Не вдаваясь в дискуссию, следует порекомендоватьтем, кто только начинает пробовать этот метод терапии, как контрольнуюцифру, 100 мм рт.ст. Помните, что после применения маленькой стартовойдозы оптимально, если пациент сможет 2-3ch ležet ladem s možností vzít gorizontalnoepolozhenie. Se získáním zkušeností hranici přípustného tlaku krve pro nachalalecheniya BAB může být snížena. Na našem pracovišti jsme ostorozhnoprobuem jmenování BAB ještě před zahájením léčby BP 85 mm Hg.
- závažné dekompenzace a nevybraný optimální dozoymochegonnyh léky. Je velmi důležité mít na paměti. BAB - ne sredstvaskoroy podporu v CHF. Naopak, jsou léky určené k zastavení dlitelnoyperspektive remodelace cílových orgánů, prezhdevsego srdce a obnovit jejich normální fungování. Poetomusnachala nutné <компенсировать> гипергидратированногопациента, затем подобрать ему поддерживающие дозы мочегонных иИАПФ и только потом добавлять БАБ.
Za třetí, BAB ne vždy vést k symptomatické CHF uluchsheniyubolnyh, a pokud FC a zlepšení nastane, obychnone dříve než po několika měsících léčby. Příklady sluzhitissledovanie RESOLVD, ve kterém je jeden z komponentovkompleksnoy léčby u 426 pacientů se srdečním selháním spolu s ACEI enalaprilomi ARA II kandesartan použité metoprolol (pomalá vysvobozhdayuschayasyaforma) v dávkách až do 200 mg / den. Výsledkem bylo dosaženo snizhenieriska smrti o 54%, ale množství se výrazně zvýšilhospitalizace z důvodu exacerbace HSN.V Australian - studie novozélandského karvedilolem, nesmotryana snížení 26% snížení rizika úmrtí navíc hospitalizace, autoři soobschily velkém počtu případů akutního srdečního selhání (zvýšení rizika o 12%, není významný) v Aplikace BAB. Studie Bhat propranolol po OIMna 27% snížení rizika úmrtí u pacientů, kteří měli příznaky srdečního selhání, nové prvních 30 dnů léčby, počet exacerbací v etihbolnyh dekompenzací byl 2,6krát častěji než u placeba. Tyto příklady mozhnoprodolzhit.
Proto lékař potřebná důvěra v sdelannogovybora a vytrvalosti při zachování terapie blokátory u pacientů s CHF. Neobhodimopomnit, že i při absenci klinické zlepšení (obzvláště první týden), dlouhodobá léčba BAB obostreniyadekompensatsii snižuje riziko a prodlužuje život pacientů s CHF.
Za čtvrté, zahájení léčby může být doprovázen Bab razvitiemtipichnyh nežádoucích účinků, což komplikuje další zpracování. Naiboleetipichny a nebezpečné tři komplikace v léčbě pacientů s CHF BAB: - symptomatické hypotenze;
- CHF exacerbace vyžadující zvýšené diuretiky;
- bradykardie a atrioventrikulární blok vývoj.
V případě, že první dva komplikace jsou obvykle v pervyedni léčbě, při použití počáteční dávka BAB pak razvitieatrioventrikulyarnoy blokáda může dojít také ve vzdálených periodeterapii, po zvýšení dávky BAB, který vyžaduje periodicheskogokontrolya pro EKG.5.4.4.2. Volba léku
První praktická otázka, která vyvstává hned kakoyBAB raději k léčbě chronického srdečního selhání? Jednoznačná odpověď na tuto voprosnet. Alespoň účinek tří léků carvedilol (Dilatrend), bisoprolol (Concor) a metoprolol (forma s pomalým vysvobozhdeniempreparata - betalok KRC) potvrzeno v klinické issledovaniyah.V prezentujeme jako doplněk při zvláštní tabulky. 10 svoystvaneselektivnogo BAB s vlastnostmi antiarytmik třídy III sotalol (sotaleks). Tento lék se úspěšně používá u pacientů perenesshihOIM, z nichž někteří měli srdeční dekompenzací deyatelnosti.V řadu klinických situacích, sotalol může být drogou.
Tam jsou dvě hlavní charakteristiky BAB že mnogomopredelyayut ve svých vlastnostech. První z nich - kardioselektivní, jak jsme již uvedli, a to ještě není známo. Za druhé - to rastvorimostv tuk nebo lipofilní, který identifikuje důležité farmakokineticheskiesvoystva BAB a které, bohužel, lékaři vědí jen málo. Treteyvazhnoy charakteristika může být přítomnost vnitřního simpatomimeticheskoyaktivnosti ale proti BAB používána v léčbě CHF, etaharakteristika irelevantní. Žádná ze čtyř rassmatrivaemyhpreparatov nemají tuto vlastnost. Existují samozřejmě i drugieharakteristiki definování vlastností různých blokátorů, ale imeyutmenshee hodnotu.
Výhody selektivních blokátorů (při zohlednění preparatoveto bisoprolol a metoprolol Concor = = betalok KRC) jsou ihbezopasnost a menší riziko mimosrdeční (např plic) komplikace. Například, kuřák pacient nebo pacient s projevy metabolismu sacharidů soputstvuyuschimnarusheniem obliterans aterosklerozanizhnih končetin nejvíce oprávněné přiřazení bisoprolol, kotoryymaksimalno selektivně blokuje Beta1 - receptory. Ačkoli Kakmo je uvedeno výše, vyšší stupeň bezpečnosti, není ve vzájemném vztahu k účinnosti léčby BAB, a to zejména v CHF. Například v spetsialnyhissledovaniyah bylo prokázáno skupina M.Bristow, že po naznacheniyakardioselektivnogo blokátory hustota vozrastalana metoprolol beta-receptor 46% vyšší než v chronické hyperaktivace CAC realizovalosesche větší stimulaci střídavého systému. Při použití stejného karvedilolaetogo nenastala a není poskytována BAB <рикошетного> негативногодействия.
Rozdíly mezi převážně lipo a hydrofilní preparatamitakzhe jsou zásadní a velmi důležité. Schematicky se predstavlenona Obr. 55. Jak je možné vidět, tyto léky rozpustné v tuku (klassicheskiypredstavitel - metoprolol a karvedilol se k ní), na základě výsledků těla metabolizovány v játrech (první tah účinek), přičemž jejich účinek se velmi liší od pacienta k pacientovi (vzhledem k odlišnému metabolické aktivity a funkce jater) .They váže dobře na proteiny, projít do orgánů a tkání, orgánově chtoopredelyaet svůj významný vliv. To obyasnyaetsyaih schopnost spolehlivě zablokovat přestavbu serdtsa.S druhou rukou, mohou snadno překonat gematoentsefalicheskiybarer, který detekuje přítomnost typických vedlejších účinků storonyTsNS (letargie, deprese, rozptýlení). LipofilnyeBAB z těla gastrointestinálním traktem, a to především ve formě metabolitů.
Hydrofilní beta-blokátory (jeden z nejnápadnějších predstaviteleysotalol a populární v Rusku, ale neúčinné při lecheniiHSN atenolol) není metabolizován v játrech, se neváže na Byelkamit vylučuje v nezměněné formě ledvinami. Tyto preparatyhuzhe proniknout do tkáně a mají menší orgánově effektv ve srovnání s léky, rozpustných v tucích, ale na druhé straně způsobuje minimální počet centrálních nežádoucích účinků. Tyto preparatyimeyut relativně dlouhý poločas rozpadu organismu.
Bisoprolol zaujímá střední pozici, který je rozpustný v tucích sochetayavse klady (vysoká účinnost na úrovni itkanevom orgánů) a rozpustné (dlouhý poločas, nízký výskyt nežádoucích účinků) BAB. Kromě toho dva z putivyvedeniya organismu může být také považována za výhodu, protože preparatmozhno bezpečně přiřadit funkce v rozporu jak játra a ledviny.
Tak, metoprolol, bisoprolol a carvedilol dobře pronikayutv orgánů a tkání lidského těla, které určuje jejich dlouhou efektní procesu remodelace. Bohužel, tito preimuschestvlishen atenolol, který účinnost při léčbě CHF není podtverzhdena.S druhou stranu, pozitivní vlastnosti metoprolol lecheniiHSN prokázat pouze pro pomalé uvolňování, krátkého dosahu rezultatyprimeneniya metoprololu smíšené.
Carvedilol v očích mnoha kardiologů má své výhody pereddrugimi Bab díky celé řadě Další svoystv.Osnovnoe z nich - je to receptor blokáda, doprovázené sistemnoyvazodilatatsiey. Za prvé, je to výhodné v CHF s gemodinamicheskoytochki pohledu (snížení dotížení a úleva oporozhneniyaLZh). Za druhé, umožňuje se Vám carvedilol klinicheskihsituatsiyah obtížné, například dolní končetiny arterioskleróza obliterující, vysokou hypertenzi.
Významnou roli může hrát rovněž antiproliferační a antioksidantnyeeffekty, že je třeba, pro který v dekompenzované bolnyhuvelichena. Antiproliferativní aktivita karvedilolu může dopolnitelnoblokirovat hypertrofii a přestavbu CMC a antioksidantnyesvoystva může zpomalit vývoj oxidační stres (viz obr. 52 na str. 145). Proto carvedilol vlastní a další (v porovnání s <обычными> вазодилататорами) антиишемическаяи антиаритмическая активность. Не исключено, что уникальные свойстваэтого препарата могут определить его особое место в лечении больныхименно с ХСН.
Na druhou stranu, na úkor stejný vazodilatace karvedilolmaksimalno nebezpečný z hlediska snížení krevního tlaku, takže je obtížné rekomendovatpatsientam s CHF a hypotenze. Kromě toho, jak vyplývá z itogovissledovaniya COPERNICUS, karvedilol účinný u pacientů s CHF samoytyazheloy IV FC.
Zájem je srovnávací studie karvedilolu neselektivnogoBAB a protokol selektivní metoprolol (COMET).Výsledky našeho výzkumu, zejména ukázala, že neselektivnyyBAB sotalol výrazně lepší klinické a gemodinamicheskoyeffektivnosti kardioselektivní lék atenololu. Takže nesmotryana velký počet studovaných pacientů s chronickým srdečním selháním, dnes odnoznachnootvetit otázku o výhodách jediného BAB nemožné.
Tradičně se ve Spojených státech větší preference pro carvedilol v Evropě - bisoprolol a metoprolol.
V případě těžkého srdečního selhání, v přítomnosti nebezpečného komory srdce narusheniyritma může být použita neselektivní blokátory sotalol(D, - l, - sotalol) mající současně vlastnosti antiaritmikaIII třídy. Droga je dobře zaveden v léčbě pacientů s infarktem myokardu. Je však třeba mít na paměti, že aktivní kaklyuboy třída antiarytmika III sotalol má proaritmicheskimisvoystvami a může vyvolat vývoj komorových tahikardiis měnící se vodivost (až do 4% pacientů).