Primární hyperparatyreóza, příznaky, léčba, příčiny, příznaky

S rozšířením výukových kapacit, že bylo zjištěno, že primární hyperparatyreóza je často bez příznaků. Její výskyt je přibližně 42 100 000, a u žen starších než 60 let - až do 4: 1000. U žen, primární hyperparatyreóza vyskytuje 2-3krát častěji než muži.

Primární hyperparatyreózy (HPT-1) se projevuje generalizované vápník, fosfor a narušení kostní metabolismus (běžná příčina hyperkalcemie).

Příčiny primární hyperparatyreózy

Příčinou primární hyperparatyreózy je parathyroidní adenom (paraadenoma), často jednotlivé, s hmotností mezi 0,1 a 30-40 g v 3-4% pacientů s primární rakoviny příštítných tělísek. Adenomy jsou obvykle lokalizovány v dolních příštítných tělísek.

Primární hyperparatyreóza vyvíjí pomalu.

Přibližně 80% z příčiny primární hyperparatyreózy je jedním z adenomu příštítných tělísek a v 15% - primární hyperplazie žláz. Na onkologických účtů za ne více než 1-2% případů. Rakovina příštítných tělísek je často diagnostikován před operací, projevující se těžkou hyperkalcémií nebo hmatatelné v krku.

Sporadické adenomy mají klonální původ, tzn. E. Jsou založeny na onkogenní mutace jedné progenitorové buňky. Přibližně 25% sporadických adenomů zjištěných chromozom 11q12-13 dělení část, kde pravděpodobně lokalizován gensupressor Měnínskou růst nádoru. Absence genového produktu (protein Měnín) na výsledky MEN I syndrom nejen ve vývoji nádorů příštítných tělísek, ale také hypofýzy a pankreatu. Dalších 40% z adenomů příštítných tělísek nejsou alely na chromosomu 1p (1p32pter).

Dalším důležitým chromozómu 11 místo zodpovědné za přibližně 4% sporadické adenomu příštítných tělísek, zahrnuje cyklin D1 gen. V těchto nádorů odhalily chromosomální přeuspořádání. Mezera následuje inverze chromozomu části 11 vede k expresi cyklinu D1. Cyklin D1 reguluje buněčný cyklus a jeho syntéza je řízena promotorem genu PTH, které, jak se očekávalo, je zvláště aktivní v buňkách příštitných tělísek. Za normálních okolností, velké množství cyklinu D1 syntetizován v G₁-fázi buněčného cyklu a podpořit vstup buňky do mitózy. Tak, pro konkrétní porušení regulace příštitných buněčného cyklu vede ke zvýšené proliferaci buněk a nakonec - k nadměrné produkci PTH.

Když se tři dědičné syndromy - MEN I, MEN PA a izolovaný rodinný typ hyperparatyreózy 1 - primární hyperparatyreózy v 12-15% případů je způsobeno hyperplazií příštítných tělísek. Stejné je často pozorován u familiární typu zvýšená činnost příštítných tělísek 2. Všechny tyto podmínky jsou autosomálně dominantní rys.

Hyperplazie příštítných tělísek jsou tradičně vnímány jako polyklonální expanze buněčné hmoty, podobný tomu, který se vyskytuje v jiných endokrinních tkáních přesahující tropických hormonů (např., Bilaterální adrenální hyperplazie s přebytkem ACTH). Avšak molekulární analýza ukázala, že mechanismus hyperplasie příštítných tělísek podobný tomu, který při adenomy. Jedním příkladem je, že MEN syndrom, který je způsoben dědičným nepřítomnosti jednoho z alel MužiV genu kódujícího supresorovou proteinu růstu nádoru. Somatické mutace v genu pro zbývající vést ke ztrátě funkce a druhou alelu. V důsledku toho, ve tkáních, kde je gen exprimované nádory rozvíjet. Proto, na základě hyperplazií příštítných tělísek by měla být založena na multicentrických somatických mutací. U člověka na hyperplazie žláz je pravděpodobně způsobeno aktivační mutace v RET genu. To vše nenechává nikoho na pochybách, pokud jde o povahu monoklonální hyperplazie každého z příštítných tělísek.

Vzhledem k tomu, mutace Měnín genu v zárodečných buňkách řady propojených a izolovaných případů hyperparatyreózy rodinného typu 1. Toto onemocnění může být považováno to jako jeden z alelických variant MEN syndrom I. Rozdíl je nepřítomnost tumorů v dalších žláz s vnitřní sekrecí.

V jiných případech je rodina hyperparatyroidizmus typu 2, způsobená mutacemi v jiných genech. Nicméně, to není schopen identifikovat mutace v některých rodinách s izolovanou hyperparatyreózy.

Na rozdíl od MEN syndromy I a IIA neoplazie, nádory příštítných tělísek v familiární 2. typu hyperparatyreózy (HPT-JT) jsou buď benigní nebo maligní. Rodina hyperparatyreoidismus typ 2 je autosomálně dominantní onemocnění charakterizované primární hyperparatyreózy (90%) nádorů čelist (ossificans fibrom dolní nebo horní čelisti) (30%), cystické ledviny (10%) a méně často - ledvin hamartomy a nefroblastom (nádor Wilms). V roce 2002, v rodinách s familiární příštítných tělísek typu NRT2 byly detekovány 2 mutace v genu, lokalizovaný na chromozomu 1q24-q32 a kódující protein parafibromin. Mutace tohoto genu vede k syntéze neaktivního proteinu. Tak parafibromin jako Menino, které normálně působí jako nádorový supresor. Jeho funkce v buňce byl nedostatečně zkoumán.

Rakovina příštítných tělísek, detekovatelné v asi 15% případů hyperparatyreózy rodinného typu 2, potvrzují, že funkce redukce parafibromina hraje roli v rozvoji rakoviny. NRT2 somatické mutace genu jsou označeny jako téměř 70% pacientů se sporadickou rakovinou příštítných tělísek. Překvapivě se však, že přibližně 30% izolovaného rakoviny žláz vozík zárodečné NRT2 genové mutace není doprovázeno dalšími příznaky hyperparatyreózy rodinného typu 2 se nyní předpokládá, že většina případů sporadického rakoviny příštítných tělísek, je v důsledku somatických mutací v kódující oblasti NRT2 genu. V ostatních případech může být v důsledku mutací v nekódujících regulační oblasti genu. V poslední době ve studiu více než 50 případů rakoviny příštítných tělísek bylo prokázáno, že nepřítomnost immunoreak-tivní parafibromina - specifický a citlivý indikátor maligního nádoru. Jeho citlivost je 96% (CI 85 až 99%) a specifičnost - 99% (interval spolehlivosti 92-100%).

Symptomy a příznaky primární hyperparatyreózou

Za posledních 20 let se klinické projevy primární hyperparatyreózou prošla významnými změnami. Vzhledem k tomu, díky široké definice hladiny vápníku v séru, toto onemocnění je detekován v raném stadiu, četnost jeho klasické příznaky a symptomy (urolitiázy, snížení renální funkce, nefrokalcinóza, fibro- cystická osteitis) výrazně snížila. Ve skutečnosti, v současné době přibližně 85% pacientů s nějakého darebáctví kosti a ledviny jsou prakticky nevyskytují. Zároveň se však ukázalo, některé méně hrubé projevy primární hyperparatyreózy, který nutí přehodnotit vztah k chirurgické léčbě tohoto onemocnění.

1. kostní léze. Klasickým projevem kostních lézí v hyperparatyreózy je fibro-cystická osteitis. V současné době splňuje méně než 10% pacientů. Pro fibrocystické osteitida vyznačující se tím, bolest kostí, a (někdy) patologické zlomeniny. V laboratorní studii, obvykle nalézt zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, která odráží zrychlené metabolismus inertní látky. Histologicky detekován nárůst počtu osteoklastů, fibróza kostní dřeně, a cystické změny, ve které mohou být přítomny vláknité tkáně (hnědé nádory). Nejcitlivější a specifickou radiografická znamením fibrocystickou osteitida je subperiostální resorpce kompaktní substance kostí, to je nejlepší vidět na Phalanx snímků. Podobný proces v kostech lebky jim dává skvrnitý vzhled. Cysty, nádory nebo hnědá, podívat se na fotky osteolytických ložisek. Na zubech obrazy mohou být detekovány kompaktní látku resorpce alveolárních studní, ale je to charakteristické pro onemocnění parodontu.

Další závažnou komplikací hyperparatyreózy je osteoporóza. Na rozdíl od jiných stavů doprovázených osteoporózou, hyperparatyreózy s výhodou sníží, když kompaktní hmotu kosti. Hmotnost a mechanickou pevnost spongiózní kosti s mírnou primární hyperparatyreózy často přetrvávají. Osteoporóza obvykle nepostupuje, což je pravděpodobně způsobeno anabolický efekt mírného přebytku PTH na kosti. Osteoporóza je obecně považován za indikaci k chirurgické léčbě primární hyperparatyreózy, ale důsledky jsou těžké posoudit opertsii.

2. Poškození ledvin. Urolitiáza, předtím setkal v primární hyperparatyreózou často, nyní ukazují více než 15% pacientů. Kameny jsou obvykle složeny z oxalátu vápenatého. Je třeba zdůraznit, že primární hyperparatyreóza je pozorován pouze u 7% pacientů s urolitiázou. V těchto případech, reaguje špatně na medikamentózní léčbu a je považován za indikaci pro paratireoektomii. Klinicky zjevné nefrokalcinóza je vzácná, ale v mnoha případech se funkce ledvin zhoršuje. Paratireoektomiya vede ke stabilizaci jejich funkce. Vzhledem k riziku progrese selhání ledvin, to je také považován za indikací k chirurgické léčbě primární hyperparatyreózy. Soustředěním schopnosti ledvin přestávek a chronická hyperkalcémie, což má za následek rostoucí polydipsie a polyurie.

3. Nespecifické projevy primární hyperparatyreózy. Těžká hyperkalcémie může vést ke strnulosti a kómatu, ale porušení centrálního nervového systému u pacientů s primární hyperparatyreózou ne vždy dosáhnout stejného stupně. Paratireoektomiya odstraňuje ospalost, únava, deprese, snížená koncentrace a osobnostní změny pozorované u některých pacientů. Někdy zmizí a jasné psychóza. Chirurgická léčba primární hyperparatyreózou také uvolňuje svalovou slabost s typickými elektromyografických znamení. Dříve se předpokládalo, že zvýšený výskyt hypertenze v primární hyperparatyreózou, ale později se ukázalo, že tomu tak není, a paratireoektomiya u těchto pacientů není snížení krevního tlaku. Dyspepsie, nevolnost a zácpa spojené s hyperkalcemií a dojít bez ohledu na to žaludečního vředu. Přibližně 5% pacientů s primární hyperparatyreózy pozorováno chondrocalcinosis. Akutní ataky pseudodny dojít ještě vzácnější.

laboratorní údaje

Primární hyperparatyreóza je téměř vždy doprovázen hyperkalcémie, i když hladina kalcia v séru může mírně přesahovat horní hranice normálu. Pro detekci přechodné hyperkalcemie je někdy nutné znovu určit jeho obsah. Zvyšující se koncentrace celkové i ionizovaného vápníku a ve většině případů postačí pouze určit, první z těchto ukazatelů. Stále častěji u pacientů s primární hyperparatyreózou (který vyřadil mírných forem nedostatku vitaminu D), nalezeno normální hladiny vápníku v séru. Působením PTH fosfaturicheskogo obsahu fosforu je snížena (< 2,5 мг%). Возможен также легкий гиперхлоремический метаболический ацидоз.

Diagnóza primární hyperparatyreózy u pacientů s hyperkalcemii vyžaduje stanovení intaktní hladiny PTH (pomocí dvojité protilátky). Hyperkalcemii jiného původu hladin tohoto hormonu nezvyšuje. Z tohoto důvodu, pokud její koncentrace, a to i v blízkosti horní hranice normálu, diagnostika primární hyperparatyreózy, nebo jeho varianty (lithium SDGG nebo hyperkalcemie), není pochyb. Kdy zvýšené hladiny PTH není nutné hledat metastázy rakoviny nebo sarkoidóza. Často produkují břišní rentgen potvrdit urolitiázy. Pro vyloučení SDGG potřebné ke stanovení koncentrace vápníku v moči a vylučování kreatininu.

Léčba primární hyperparatyreózou

Radikální léčba primární hyperparatyreózy - paratireoektomiya. Vytěsnění operace závisí na schopnosti předoperační lokalizaci patologického procesu (např skenování Sestamibi) a stanovení intraoperační PTH (pro určení, že zdroj odstranění hormonu). Zvýšením počtu příštítných tělísek, že s největší pravděpodobností jde o jejich hyperplazie nebo double adenomu. Hyperplazie obvykle vyžaduje odstranění 3,5 zbytek zhelez- tkáň je postačující pro zabránění hypokalcemie. odstraní a to jak na dvojité adenomu. Histologicky normální prsní tkáni je obtížné odlišit od adenomu nebo hyperplazie. V podstatě to chirurgické diagnózy, v závislosti na velikosti a tvaru žláz. Když hyperplazie (zejména u MEN syndromů, alelické varianty, MEN I nebo typu 2 rodina hyperparatyreózy) hyperkalcemie často opakuje po operaci, je uložen jako růstového potenciálu buněk. V takových případech odstranit všechny rakovinu, a rozdrtil část jednoho z nich bezprostředně implantuje do svalů předloktí. Při relapsu hypercalcemia tato tkanina je snadno odstranit.

V rukou zkušeného úplného vyléčení v jednom kmitočtu adenomu je 95%. Když hyperplazie je nižší, jako u pacientů s muži syndromy není vždy možné odstranit všechny rakovinu. Hyperkalcémie přetrvává nebo se vrací v 20% případů. Operace je technicky obtížné. příštítných tělísek hmotnost je asi 40 mg, a to může být umístěna kdekoliv v krku nebo do horní části mezihrudí. Je proto nezbytné nejen k určení lokalizace adenomů, ale také najít další žlázy, kontrola jejich velikost. Komplikace operace zahrnují zvratného poranění nervů, procházející skrz zadní povrchu kapsle štítné žlázy, a neúmyslnému odstranění příštítných tělísek, což vede k trvalé hypoparatyreózou. Při operacích prováděných zkušený chirurg, četnost těchto komplikací je menší než 1%.

Pro minimálně invazivní postupy, je nanejvýš důležité pro stanovení lokalizace příštítných tělísek a definici hladiny PTH v průběhu operace. Pokud jste nainstalovali pouze jeden patologie žláz, a pak se odstraní jednostranném přístupu. Zjišťuje žlázy lokalizace není méně důležité, při zachování nebo recidivující hyperparatyreoidismus po operaci. Nejspolehlivější metody - skenování ^99mTc--sestamibi (metoksiizobutilizonitrilom), CT, MRI a ultrazvuku. Citlivost každého z těchto metod se dosahuje 60-80%, a v kombinaci proces lokalizace před dalším provozu, mohou být stanoveny v ne méně než 80% případů. Invazivní studie (jako je například angiografie a selektivní katetrizace žil) se provádí pouze v těch obtížných případech.

Radikální hyperparatyroidizmus farmakoterapie neexistuje. U žen po menopauze estrogen s vysokou dávkou (1,25 mg konjugované estrogeny, nebo 30 až 50 mcg ethinylestradiolu) snížení hladiny vápníku v séru v průměru 0,5-1 mg% a zvyšují kostní minerální hustotu (BMD). Estrogeny modulují účinek PTH na kosti. Hladina PTH není snížena. Tam jsou některé údaje o účinnosti perorální bisfosfonáty (např. Alendronát), a selektivní modulátor receptoru estrogenu, (SERM), raloxifenu. Alendronát léčba 1-2 let snižuje hladinu biochemických markerů kostního metabolismu a, soudě podle výsledků dvoufotonové rentgenové absorpciometrie (DXA), hustota kostního minerálu zvyšuje, zejména páteře a, v menší míře, v krčku femuru. U postmenopauzálních žen s mírnou primární hypertyreózou, podávání raloxifenu v několika týdnů také významně snížil obsah markerů kostního metabolismu. Avšak ani jeden z těchto látek nemá významný vliv na koncentraci vápníku v séru, nebo hladinu intaktního PTH. V současné době do klinických studií, které kalcimimetikum aktivaci auto v příštítných tělísek a v budoucnu mohou být alternativou k chirurgické léčbě. Jedna z těchto sloučenin, cinacalcet, schválen FDA pro léčbu sekundární hyperparatyreózy u pacientů na dialýze. Podle malých klinických studiích cinakalcetem terapii po dobu až 3 let normalizované koncentraci Ca²⁺ a mírně snižuje hladinu PTH u pacientů s mírnou asymptomatických primární hyperparatyreózy. Nicméně, ani BMD ani obsah markerů kostního metabolismu nebyly změněny.

Skutečnost, že v současné době většina primární hyperparatyreózy u pacientů bez závažných projevů, zpochybňuje nutnost chirurgické léčby tohoto onemocnění. Když deset let sledování pacientů ve většině z nich bylo v hladin vápníku žádné změny v séru a vývoj kosti a renální poruchy. Že se tím nezvýší stupeň osteoporózy. Na druhou stranu, chirurgický zákrok obvykle vede k úplnému uzdravení a jen zřídka způsobuje komplikace. I když tyto operace jsou nákladné, jejich dlouhodobý účinek může být výhodnější než finančně sledování života pacientů. Navíc, po operaci nejméně pět let, což představuje nárůst BMD. Někteří lékaři tvrdí, že operace a eliminuje nespecifické symptomy primární hyperparatyreózy, ale je možné, že je to v důsledku účinku placeba.

National Institutes of Health doporučení k nám v roce 1990 na chirurgickou léčbu mírné asymptomatické primární hyperparatyreózy byly revidovány v roce 2002

Operace se doporučuje:

1. když hladina vápníku v séru vyšší než horní hranice normy o více než 1 mg%;
2. V život ohrožujících epizod hyperkalcémie v historii;
3. při clearance kreatininu, Nina nejméně 70% normálu;
4. v přítomnosti urolitiázy;
5. na výrazně zvýšené hladiny vápníku v moči (> 400 mg / 24 hodin);
6. s výrazně sníženou kostní denzity bederní páteře, krčku stehenní kosti a distální průměru stopy (< 2,5 SD от максимальной массы костной ткани);
7. na věku pacienta < 50 лет;
8. když není možné dlouhodobé sledování pacientů.

Postupem, který je také znázorněn na průvodních onemocnění komplikujících léčbu hyperkalcemie.

Co se týče porušování duševního stavu pacientů, blížící se menopauze, biochemických markerů kostního metabolismu a non-klasické příznaky primární hyperparatyreózou (například gastrointestinální a kardiovaskulární příhody), odborníci se shodli, že doporučená chirurgická léčba na základě těchto faktorů sám o sobě nemůže , Přesto, že je třeba vzít v úvahu při rozhodování o nutnosti chirurgického zákroku.

Provedení primární hyperparatyreózy

Familiární benigní hyperkalcemie gipokaltsiuricheskaya

SDGG je autosomálně dominantní znak a vyznačuje se celoživotnímu asymptomatické hyperkalcemie, která je zaznamenána již v pupečníkové krve. Typicky je hladina zvýší na mírné [10.5-12 mg% (2,7 až 3 mmol / l)]. Hyperkalcémie je často doprovázen mírným hypofosfatémie a gipermagnie-Mia. Hladina PTH je normální nebo mírně zvýšené, což ukazuje, že PTH závislé formu hyperkalcemii. Příštítná tělíska mohou být mírně zvýšena. Obsah vápníku v moči denně, obvykle nižší než 50 mg, a poměr vápníku a kreatininu vůlemi - méně než 0,01.

Důvody spočívají v gipokaltsiurii ledvinách. Zachránila po totální paratireoek-tomii, kdy hladiny kalcia v séru klesne pod normálem.

Vzhledem k tomu, SDGG příznaků a benigní, nejdůležitější věc, kterou se odlišuje od primárního hyperparatyreoidismem, odstranit zbytečné paratireoektomiyu. Brzy poté, co mezisoučtu paratireoektomii vápníku v séru vždy vrátí do iskhodnomu- zachování fungovat parathyroidní tkáně brání jakékoliv pokusy o snížení této úrovně. Pacienti rovněž po totální paratireoektomiyu třeba substituční terapii s vápníku a vitaminu D.

na biochemické ukazatele základě SDGG diagnóza je obtížné stanovit, jak je obsah vápníku v séru a moči jako PTH, nemohou lišit od těch, které v primární hyperparatyreózy. Definitivní diagnóza vyžaduje sekvenční CaR gen, pro které jsou k dispozici speciální sady. Penetrance fenotypu SDGG dosáhne 100% a hyperkalcémii přetrvává po celý život. Z tohoto důvodu, je pravděpodobnost hyperkalcémie každý nejbližší příbuzný probanda je 50%.

Základem většiny případů SDGG mutací jsou jedním z ztráty alely genu CaR funkce. To vede k tomu, že sekrece PTH inhibována na vyšší než normální koncentrace vápníku v séru (offset „spínací“ receptor vpravo). Stejný receptor je exprimován v ledvinách, který reguluje vylučování vápníku. SDGG fenotyp může být výsledkem různých bodových mutací v různých exonů CaR genu. V poslední době popsal „získání“ hypo-kaltsiuricheskaya hyperkalcémie způsobená protilátkami auto-, které zabraňují „cítit“ receptoru z ionizovaných změny hladiny vápníku.

Když SDGG oba rodiče dítě může zdědit jednu mutovanou alelu od každého z nich. To způsobuje závažné neonatální hyperparatyreózy - život ohrožující stav, který vyžaduje celkovou paratireoektomii krátce po narození.

MEN syndromy

Jak je uvedeno výše, primární hyperparatyreózy je jedním z projevů člověkem a člověkem I IIA. Ve věku 40 let, se vyvinula více než 90% pacientů s muži I. Pacienti s tímto syndromem zděděné inaktivující mutace MužiV geny (nádorové supresorové) lokalizovaným na chromozomu 11q12-13. Jaderná kódovaný tímto genem reaguje s Menin proteinu Jund, patřící do API-rodiny transkripčních faktorů. Delece genu během mitózy paratireotsita vede ke ztrátě zbývajících alely, což vede k narušené regulaci buněčného růstu a nekontrolované expanzi buněk dojde, tj vývoj nádoru. Podobný mechanismus je, zdá se, že základ a některé sporadické příštítných adenomů s delecemi chromozomu 11q12-13.

Penetrace primární hyperparatyreózy u mužů v je přibližně 30%. Jak je uvedeno v části o MTC, toto onemocnění je způsobeno aktivujících mutací v genu RET, kódující receptor tyrosin kinázy růstový faktor. Regulace růstu příštítných tělísek genový produkt I-T hraje zřejmě méně důležité než v regulaci růstu štítné žlázy C-buněk, protože penetrance primární hyperparatyreózy jsou mnohem nižší než MTC, zatímco MAN PA aktivaci RET mutace způsobují MTC a feochromocytom, a pouze velmi vzácné - primární hyperparatyreóza. Léčba hyperplazie příštítných tělísek u mužů I a II se redukuje na MAN mezisoučtu paratireoektomii. Rychlost opakování vyšší než sporadické hyperplazie žláz a MEN I dosahuje 50%.

terapie lithium

Stejně jako v in vivo a in vitro extracelulární lithia paratireotsitov snižuje citlivost na inhibiční účinek vápníku na sekreci PTH (posunutí vpravo „požadované hodnoty“). Klinicky se projevuje hyperkalcemií a významné snížení hladiny PTH v séru. Lithium terapie je doprovázen gipokaltsiuriey, t. E. tvořil typický fenotyp SDGG.

Přibližně 10% pacientů užívajících lithium na maniodepresivní psychózy, je pozorováno mírné hyperkalcemie když hladina v horní hranice normálu nebo mírně vyšší PTH. Příjem lithium se také mohou projevit latentní primární hyperparatyreózy, který za těchto podmínek je velmi obtížné diagnostikovat, a to zejména pokud je možné zrušit terapii lithia. Nicméně, když je koncentrace vápníku v séru nad 11,5 mg% primární hyperparatyreózou pravděpodobnost je velmi vysoká, a paratireoektomii rozhodnutí je třeba vzít na základě klinických kritérií. Bohužel, paratireoektomiya zřídka vede ke zlepšení psychického stavu pacientů.