Antagonisty Leikotrienovyh receptorů při léčbě bronhialnoyastmy

Bronchiální astma - chronické zánětlivé onemocnění dyhatelnyhputey, je závažný zdravotní problém ve všech stranmira [2]. Astma je běžné ve všech věkových skupinách a chastoimeet závažné fatální. Více než 100 milionů. Lidská stradaetetim nemoc, a jejich počet se neustále zvyšuje.

Vedoucí úloha zánětu v rozvoji astmatu - uznávanou skutečností, že se část vvozniknovenii mnoho buněk: eosinofily, žírné buňky, T-limfotstiy [25]. U citlivých jedinců je to vospalenieprivodit k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže v grudnoykletke a kašle, zvláště v noci a časných ranních hodinách [3, 4] .Tyto příznaky jsou doprovázeny rozšířeným obstrukce bronhialnogodereva, který je alespoň částečně reverzibilní léčby spontannoili. Zánět také způsobuje nárůst otvetadyhatelnyh cest na různé podněty.

Při vývoji zánětu jsou důležité genetické faktory, jako atopie. Zároveň velká kolichestvodokazatelstv že faktory životního prostředí jsou faktoramiriska a může vést ke vzniku onemocnění.

Inhalační alergeny roztočů, pasivní kouření yavlyayutsyaosobenno důležité. Mezi rizikové faktory patří vozdeystvievybrosov automobily a profesní senzibilizátory. Razvivayuscheesyavospalenie vede k rozvoji bronchiální hyperreaktivity, jejich ucpání, který je podporován spouštěcí mechanismy [5].

Chronický zánět je charakteristická pro astma, bez ohledu na otee gravitace. Zánět je spojen s vývojem giperreaktivnostibronhov a bronchiální obstrukcí, což jsou dvě opredelyayuschimifaktorami přítomnou poruchou plicní funkce. Giperreaktivnostdyhatelnyh způsoby projevuje v nadměrném bronhokonstriktornoyreaktsii na různé podněty. Průdušky jsou důležité komponentomv tuto reakci. [5].

Bronchiální hyperreaktivita - povinný funkce bronhialnoyastmy a úzce souvisí s závažnosti onemocnění a frekvence vozniknoveniyasimptomov. Data ukazují, že existuje tesnayasvyaz mezi bronchiální hyperreaktivity a zánětu slizistoydyhatelnyh způsoby [22] a jejich infiltrací zánětlivých efferentnymikletkami stěn, které jsou ovládány žírné buňky, eosinofily a lymfocyty aktivivirovannye. Eosinophilic infiltratsiyadyhatelnyh cest je charakteristickým rysem astmatu a pozvolyaetdifferentsirovat toto onemocnění od jiných zánětlivých protsessovdyhatelnyh cest. [28]. Buňky uvolňují různé mediatoryvospaleniya včetně leukotrienů - LTC4, LTB4, tromboxan, kislorodnyeradikaly, bazický protein, eozinofilní kationický protein, kotoryetoksichny do bronchiálního epitelu [23].

V patogenezi astmatu zahrnuje různé mediátory jsou produkovány buňkami, které přispívají k povysheniebronhialnoy reaktivity a klinické projevy astmatu. Takiemediatory je histamin, prostaglandiny a leukotrieny neposredstvennoprivodyat snížení hladkého svalstva dýchacích cest povysheniyupronitsaemosti cévy, zvýšené sekrece hlenu v lumen dyhatelnyhputey aktivovat jiné zánětlivé buňky vysvobozhdayuschievtorichnye zánětlivé mediátory.

Jedním z mechanismů poruch respirační funkce je bronhialnayaobstruktsiya.

Podle P.Devillier et al. [17] na základě obstrukce je dyhatelnyhputey kontrakce hladkých svalů průdušek, sliznice edém, zvýšené sekrece hlenu a infiltrace dýchacích cest kletkamivospaleniya (převážně eosinofily).

V posledních letech se v patogenezi astmatu rolposrednikov identifikoval novou třídu zánětu, tzv leukotrieny.

Historie leukotrieny otvor [15, 22] je spojena s issledovaniemmedlenno reagující látky anafylaxe (SAS-A), Broklekast 1960.

V roce 1983 B.Samuelsson indentifitsiroval LTC4, LTD4 a LTE4. V roce 1993, L.Laltlnen a kol. a v roce 1997 Z.Diamant et al. [19] popsali reakci při spoušť aktivací receptoru-cysteinyl leykotrienovv dýchacích cest zánětlivých buněk a účinek bronchokonstrikce, edém tkáně, sekreci hlenu v dýchacích cestách a stimulace kletokvospaleniya v plicní tkáni. Cysteinyl-leukotrieny byly mediatoramiobstruktsii dýchacích cest u astmatu.

Leukotrieny jsou tvořeny z kyseliny arachidonové zahrnující lipoksigenazy.Leykotrieny syntetizovat různými buňkami [31, 26] za vozdeystviemspetsificheskih podněty: IgE, IgJ, endotoxinů, fagocytózy faktory.

Hlavním místem syntézy leukotrienů v lidském těle - plic, aorty a tenkého střeva. Nejintenzivnější syntézy leykotrienovosuschestvlyaetsya alveolárních makrofágů, neutrofilů a eosinofilů.

Úloha leukotrienů v patogeneze bronchiálního astmatu zaklyuchaetsyav zvýšení sekrece hlenu, potlačení jeho clearance uvelicheniivyrabotki kationtové proteiny, k poškození epitelu kletki.Leykotrieny zvýšení příliv eosinofilů, je zvýšené pronitsaemostkrovenosnyh cévy. Vedou ke snížení bronchiálního hladkého svalstva, podporují migraci buněk zapojených do rozvoje vospalitelnogoprotsessa (aktivované T buňky, žírné buňky, eosinofily) [13, 35, 39]. Několik studií ukázalo, že u pacientů bronhialnoyastmoy detekovány v moči leukotrienů E4 [20].

LTC4 a LTD4 mají silnou bronchokonstrikční účinek. Effektbronhospazma, na rozdíl od histaminem vyvolané razvivaetsyamedlennee, ale je delší. Leukotrieny plavidla usilivayutpronitsaemost 1000 krát účinnější než histamin. Povysheniepronitsaemosti žilek je vzhledem k tvorbě trhlin v důsledku sokrascheniyaendoteliya. LTD4 aktivnější vliv na proces upevňování sekretsiislizi bronchiální sliznici.

Je zjištěno, že leukotrieny B4, C4, D4, E4 hrají důležitou Rolv mechanismy zánětu a způsobit změny charakteristické dlyabronhialnoy astma [6, 35]. Leukotrieny C4, D4 a rannimizmeneniyam vedení způsobit migraci buněk v zóně dyhatelnyhputey zánětu.

Klinické účinky leukotrienu B4 způsobuje chemotaxi leukocytů, neutrofilů přilnavost k endotelu a uvolnění proteáz obrazovaniesuperoksida neutrofily. Podporuje pronitsaemostikapillyarov. Leukotrieny D4, C4 a E4 vést ke křečím průdušek gladkoymuskulatury, rozvoj edému, přitáhnout eosinofily, zvýšenou sekreci hlenu a narušení jeho přepravě.

Bylo zjištěno, že receptory vážou leukotrienů, lokalizovannymina plasmatické membrány buněk, [7]. Přidělené tři osnovnyhtipa leukotrienové.

1. LTI receptoru pro leukotrien LTC / D / E4. Tento receptor oposreduetbronhokonstriktorny efekt leukotrieny.

2. receptor pro LT2 LTC / D / E4, že hraje důležitou roli v kontrolenad vaskulární permeabilitu.

3. LTB4 receptor zprostředkovává chemotaktický účinek leukotrienů.

Inhibitory leukotrienových receptorů

Vnímání leukotrieny jako mediátory zánětu, pozvolilirazrabotat koncepci vytvoření nové třídy léčiv, známý jako "antileukotriene substance" [7, 12].

Antileukotriene látky zahrnují antagonisty retseptorovk cysteinové leukotrienů a léčiva, která inhibují syntézu leukotrienů [24].

Video: Kardiovaskulární onemocnění a chronická nemoc pochek.Arutyunov GP MD, kardiologa.2014 School

Vytvoření léčiva ovlivňující syntézu leukotrienů se provádí následujícím způsobem. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Vytvoření antagonisty receptoru leukotrienu. Tyto otnosyatsyazafirlukast (akkolat, látka 1S1204219) pranlukast (substantsiyaONO-1078), pobilukast (látka SKF 104353), montelukastu (singulární, ML-0476 substance).

2. Vyhledejte inhibitory 5-lipoxygenázy. Je představitelem tohoto gruppypreparatov zileuton (F-64077 látka).

Experimentální studie ukázaly, že retseptorovleykotrienov antagonisté zabránil rozvoji bronchospasmu snížena kolichestvovospalitelnyh (lymfocytů a eosinofilů) v bronhoalveolyarnoyzhidkosti. Údaje z klinických studií naznačují, že antagonisté receptoru leukotrienů zabránit razvitiesimptomov bronchiální astma, zlepšení plicní funkce [40].

Je ukázáno, že in vitro antagonisty cysteinyl-leukotrieny konkuriruyuts leukotrienu D4, pro připojení k receptorům, které prisutstvuyutv plicní buněčné membrány morčat a lidí [16]. Jejich skhodstvos leukotrienu D4 je větší, než je přirozený ligand o dvaraza. antagonisty leukotrienu (zafirlukast, montelukast, pobilukast) blokování leukotrienů D4 a E4, což způsobuje kontrakci hladkého muskulaturyizolirovannoy průdušnice morčete, ale neblokují spasmu vyzvannyyleykotrienom C4. Pod vlivem jejich koncentrace snižuje mediatorovvospaleniya zónu v rozvoji zánětu, tormozitsyazaklyuchitelnaya fázi bronchokonstrikce antigenem indukované při různých obespechivaetsyazaschita provokaci. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Všechny inhibitory receptoru leukotrienu s různou aktivnostipreduprezhdayut LTD4 indukované bronchokonstrikce [30]. Oniblokiruyut časné a pozdní reakce na antigen effektyna vliv chladu a aspirinu, zvýšit FEV na umerennoyastme světlo a snížit použití beta-agonistů zvýšení efektu antigistaminnyhpreparatov.

Antileukotriene léky jsou dobře snášeny pacienty, je nesnížitelný k rozvoji závažných komplikací [38]. Yavlyaetsyato důležitý fakt, že se používají v tabletu formeodin nebo dvakrát denně.

Nedávné studie ukazují, že antagonisté leykotrienovmogut být použity jako alternativy kortikosteroidnoyterapii pod stabilním astma plic toku [21, 27]. Antagonistyleykotrienov snížit dávku inhalačních kortikosteroidů v obostreniiastmy.

Video: GP Arutyunov Aktuální doporučení pro diagnostiku a léčbu zaměření AF antitrombotické terapii

D4-leukotrienu, působící na hladké svaly průdušek bez vliyaetna syntézu DNA, RNA obsahu, kolagen, elastin, fibronektin biglykan [29]. Některé anti-leukotrieny aktivován pechenimikrosomalnuyu činnosti a aminotransferázy.

Antileukotrienes účinné pro indukci bronchospasmus alergenů, studený vzduch, cvičení, aspirin. Klinicheskienablyudeniya přeneseny co nejkratší a dlitelnogonablyudeniya [23].

antagonisty leukotrienu může snížit dávkování jiných léků používaných k léčbě průduškového astmatu, zejména, B2-agonisté [18]. V současné době je známo, že nejlepší protivovospalitelnymeffektom mají kortikoidy. Ve stejné době, kdy dlitelnomprimenenii může dojít k vážné vedlejší účinky [40]. Mnogiepatsienty potíže při použití zařízení dlyaingalyatsii, protože musí být provedeno několikrát v den.Otmecheny případech lokální a systémové tolerance kkortikosteroidam [18, 41]. Další zkoumání za účelem zjištění jejich účinnosti ve společné primeneniis IKS [14, 39].

To znamená, že objev nové třídy mediátorů zánětu -leykotrienov, identifikace vazby jejich receptory pozvolilisozdat nový směr v léčbě bronchiálního astmatu osnoverazrabotki léků, které jsou inhibitory leykotrienovyhretseptorov. Klinické použití léků této skupiny - montelukastanatriya, zafirlukast, pranlukast naznačují nesomnennoyterapevticheskoy účinnost. Zabraňují bronchokonstrikci (včetně, v noci), inhibovat vývoj zánětu, edému, snižují vaskulární permeabilitu, sekrece hlenu se snižuje, uluchshayutkachestvo spánku, snížené použití beta-agonisty. Preparatyeffektivny při léčbě pacientů s mírným astmatem umerennovyrazhennoy. Je extrémně vazhnyms podmínky prevenci progrese onemocnění a razvitiyatyazhelyh formy astmatu.

Video: Komplexní diuretika otázky v každodenní praxi. Arutyunov G.P.2014

literatura

1. Ado VA, Mokronosova MA, perla Yu Alergie a leukotrieny: revize // Clinical Medicine, 1995, 73, N2, 9-12
2. Aktuální problémy pulmonology (ed. AG Chuchalina) // M., "Nakladatelství Universum"2000
3. Babak C. L., Chuchalin AG Noční astma // rusky. med. Journal, 1998, 6 je N7, s 11080-1114
4. Babak SL Klinické aspekty léčení pacientů s sindromomobstruktivnogo apnoe-hypopnea použití neinvazivní ventilyatsiilegkih kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách .// Abstrakt Diss. cand. med. Sciences, Moskva, 1997
5. bronchiální astma. (Ed. AG Chuchalina). M.,"agar"1997
6. Bulkina LS Chuchalin AG Antileukotriene léky lecheniibronhialnoy astma // rusky. med. Ž., 1998, svazek 6, N 17, p 1116-1120
7. Kovalev VL Chuchalin AG, Kolganova NA Antagonisty a ingibitoryleykotrienov v léčbě bronchiálního astmatu // Pulmonologie, 1998.1, s 79-87
8. Kolganova NA, Osipov, GL, et al Goryachkina LA Akolat - .. Antagonistleykotrienov nové léčivo pro základní terapii bronhialnoyastmy // Pulmonologie, 1998, N 3, s 24 až 28
9. Mokronosova MA, Ado VA, perla Yu Leykotrienovv úloha patogeneze alergických onemocnění: // Přehled Immunology, 1996, N 1, str 17 až 28
10. Sinopalnikov AI "Akolat" - antagonisty leukotrienu, preparatnovogo třída pro základní terapii bronchiálního astmatu // Mosk.med. časopis, 1999, únor 28-29, s
11. Fedoseev GB, Emel'yanov AV Krasnoshchekova OI Terapevticheskievozmozhnosti antileukotriene bronhialnoyastmoy léky u pacientů: přehled // terapeut, knihovna, 1998, 78, N8, s 81-84
12. Tsoi Shore OA Novinkou v léčbě bronchiálního astmatu: ingibitoryleykotrienov: recenze // terapeuta, knihovna, 1997, 69, N 2, s 83 až 88
13. Busse W. Úloha a podíl leukotrienů v asthma.Ann Allerg. Astma Immunol., 1998, 81 (1), str 17 až 26
14. Chanes P., Bougeard Y., VACHIER I. a kol. Leukotrienu antagonists.A nový terapeutický přístup v astmatu // Presse Med., 1997, 26 (5), str 234-239
15. Chung C., Holgate S. Leukotrieny: proč jsou importantmediators u astmatu? // Eur. Resp. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss T., Rochette F. a kol. Montelukast causesprolonged, silný antagonismus leukotrienu D4-receptoru u pacientů s astmatem airwaysof // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61 (1), str 83 až 92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C Leukotrieny, leukotrienereceptor antagonisty a inhibitory syntézy leukotrienu u astmatu: aktualizace. Část 1: syntéza, receptore a role leukotrienesin astmatu // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), str 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrieny-leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), str 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvát M. a kol. Theeffect montelukastu (MK-0476), a cysteinyl leukotrienů receptorantagonist, na odpověď dýchacích cest indukovaných alergeny a sputa cellin astma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), str 42 až 51
20. Drasen L.M. Účinky cysteinyl-leukotrienů o lidských Airways // SRS-A na leukotrieny. Svítání nová léčba Proceedingof vědeckém zasedání se konala v Oakley Coury, Londýn, 8-10 October1996, str 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. a kol. Nové drogy v treatmentof dýchacího - alergické discases. Nuovi farmaci nella terapiadelle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), str 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. Z pomalu reagující látky, která má leukotrienu: svědectví o vědecké úsilí a úspěch // toLeukotrienes SRS-A. Svítání nová léčba postupuje části scientificmeeting konala v Oakley Coury, Londýn, 8 až 10 10 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene zásah: je tam deguate informationfor klinické použití při astmatu // Respir. Med., 1996, 90 (10), str 575-586
24. Izrael E. leukotrien Inhibitory // astma, 1997, sv. 2, p1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et al Má zánět playa roli nočního astmatu? // Am. Rev. Resp. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. Nové léky v léčbě astha. Leukotreienereceptor blokátory a inhibitory syntézy leukotrienu // Nord, Med., 1997, 112 (4), str 122 až 125
27. S. Marr Ruolo Degli antagonisti di un singolo Mediatore nellaterapia dell Asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers a kol. Zánětlivé mediátory cellnumber a m tekutině získané bronchoalveolární laváží a peripheralblood u pacientů s astmatem se zvýšenou noční airwaysnarrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), str 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V. a kol. Účinky LTD4 onhuman dýchacích cest proliferace buněk hladkého svalstva matrice expressionand kontrakcí in vitro diferenciální sensitiviti na cysteinylleukotriene antagonistů receptoru // Am. J. Resp. Cell. Mol.Biol, 1998, 19 (3), str 453-461
30. Pauwels R. Treayment astmatu s anti-leukotrieny: currentand budoucí trendy // SRS-A na leukotrieny. Úsvit NewTreatment pokračováním vědeckého setkání se konalo v Oakley Coury, Londýn, 8-10 10. 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., J. Kips Leukotrieny jako therapentic Targetin astma // Allergy, 1995, 50, str 615-622
32. Reiss T., Chervinsky P., Dockhorn R. a kol. Montelukast, antagonisté receptoru leukotrienu aonce-denně v léčbě astmatu ofchronic: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), str 1213-1220
33. Reiss T., Sorkness S., Stricker W. et al. Účinky montelukastu (MK-0476): účinný antagonista receptoru leukotrienu systeinyl, na bronchodilatace u astmatických sybjects zpracuje a withoutinbhaled kortikosteroidy // Thorax, 1997, 52 (1), str 45 až 48
34. Samuelsson B. Objevení leukotrienů a StructureElucidation SRS-A // SRS-A na leukotrieny. Svítání ofa New Léčba Jednání vědeckém zasedání se konala v OakleyCoury, Londýn, 8-10 10. 1996, p 39-49
35. Smith J. leukotrieny u astmatu. Potenciální therapeuticrole ofantileukotriene agenty // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), str 2181-2189
36. Spector S. léčbě astmatu s zafirlukust. Clinicalexperience a snášenlivosti Profily // Drugs, 1996, 52, Suppl6, s 36 až 46
37. Tan R. Tyto role ofantileukotrienes ve vedení astmatu // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), str 25 až 30
38. Tan R., S. Spector Antileukotriene činidla // Curr. Opin.Pulm. Med., 1997, 3 (3), str 215-220
39. Taylor L.K. Měření leukotrienů u astmatu // SRS-Ato leukotrieny. Svítání nová léčba postupuje OFA vědeckém zasedání se konala v Oakley Coury, Londýn, 8-10 October1996, str 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wiewirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch.Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. Nové přístupy k protizánětlivé léčby forasthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), str 287-300