Receptor estrogenu. Struktura a funkce

Struktura na estrogenový receptor (ER) (nyní známý jako ERA) byla popsána v roce 1986 .. Skládá se z pěti složek nebo domén, které se dělí do 6 oblastí, označených písmeny A-F, místo obvyklých 5 oblastí, stejně jako většina steroidních receptorů. Oblast F představuje segment C-terminální 42 aminokyselin, což ovlivňuje konformační změny, ke kterým dochází po navázání na estrogen / anti-estrogen. Tak, to moduluje úroveň transkripční aktivitu, pravděpodobně ovlivněním interakce s koregulyatornymi proteiny.

Molekulová hmotnost receptoru estrogenu (ER) je 66000 Ano, skládá se z 595 aminokyselin. mRNA receptoru estrogenu (ER), obsahuje 6,8 kb (tisíc nukleotidů) a skládá se z 8 exonů odvozených gen je lokalizován na dlouhém rameni chromozomu 6. nedávno bylo zahájeno další formu ER, která se nazývá ERb- je kódován gen umístěn na chromozomu 14, v blízkosti genů souvisejících s Alzheimerovou chorobou.

tyto formy estrogenový receptor vysokogomologichny v DNA vazebné (97%) a ligand doménu vázající (59%), ale méně homologie v vazba (30%), regulační (17%) a F-oblasti (17,9%). Z toho vyplývá, že vazebné vlastnosti těchto dvou forem receptoru jsou vzájemně podobné, ale podstatně se liší v jejich schopnosti aktivovat transkripci genu v důsledku rozdílů v oblasti regulace, TAF-1, které je minimálně exprimován nebo chybí v erb.

Video: Fyziologie

pro normální funkce vaječníků Je nutné mít i estrogen receptor-a (ERA) a estrogen receptor-B (ERB), jak bylo prokázáno v pokusech na myších "vypnuto" ( "knockout") receptory. ERA poskytují hlavně estrogenní účinky v jiných tkáních, včetně dělohy.

17b-estradiol To se váže na estrogenový receptor s mnohem vyšší afinitou než estron nebo estriol. Kromě toho, estradiol vazbu na receptor, a následná aktivace také zvýšit „kooperativní účinek“ - jinými slovy, vazby estradiolu v jedné dávce se zvyšuje jeho vazebnou afinitu v druhé části, což umožňuje receptory reagovat na změny minutových koncentrace hormonu. Relativně dlouhodobý účinek estradiolu je částečně způsoben stav s vysokou afinitou dosaženo jeho receptory.

Ve stejné době, klomifen Působí jeho anti-estrogenní účinky v důsledku jevu „reverzní kooperativní efekt“, brání průchodu s nízkou afinitou estrogenové receptory ve vysoké afinitní stavu.

oba estrogenový receptor (EVP a ERB) rozdílně exprimovány v různých tkáních, což má za následek odlišné reakci na stejné podtypu hormonu. ERA převážně exprimován ve tkáních karcinomu prsu, vaječníků a endometria stromatu. Erb vyjádřené v ne zcela obvyklých cílových tkáních, včetně ledvin, střevní sliznici, plic, kostí, mozku, endotelových buněk, a prostaty. 17p-estradiol a estron mají vyšší afinitu k ERA, a proto účinkují hlavně v cílových tkáních, kde vyjádřené EVP.

Naopak, fytoestrogeny, jako je například genistein a kumestrolu, váží přednostně na estrogenní receptor-a (EVP), což znamená provádění svých účinků v cílových tkáních, kde jsou exprimovány.

konformační změny ligand vázající oblast na estrogen receptor-a (EVP) a estrogenní receptor-b (erb) se také liší v závislosti na tom, zda se ligand váže na receptor. Konformační změna - hlavním faktorem stanovení schopnosti receptorů interagovat s koaktivátory a korepresory. Například, vazba k ERA, estradiol aktivuje transkripci navázáním a Erb ji stlačuje. Naopak, raloxifen a tamoxifen inhibici transkripce když tvoří komplex s EVP a aktivovat ji, když v komplexu s erb.

rozdílný Exprese proteinu adaptéru v cílových tkáních a různým stupněm fosforylace také ovlivňuje transkripci genu. Vyšší koncentrace koaktivátory a korepresory v cílové tkáně může měnit odpověď buněk z tkáně s expozicí stejného ligandu. Fosforylace proteinkináz receptoru zvyšuje transkripční aktivitu receptoru, například růstové faktory, jako je EGF a IGF-1 může stimulovat fosforylaci protein kinázy, aktivace receptoru estrogenu i v nepřítomnosti estrogenu.

popsány Somatické mutace estrogenového receptoru-a (ERA), které se mohou stát příčinou některých chorob. Tak, pacient se sníženou kostní denzity, zvýšená intenzita kostního obratu a neúplného uzavření epifýz dlouhých kostí se ukázalo nonsense mutaci (předčasný stop kodon) genu ERA ERA prokazující roli v růstu kostí a homeostázy. Mutace estrogenového receptoru (ER) byly také identifikovány u pacientů s rakovinou prsu. Tyto deleční mutace byly ošetřeny 5. exon skládající se z vazebné domény ligandu, který vedl k syntéze konstitutivně aktivní receptor a deleci exonu 7 ospravedlnit dominantní negativní aktivitu, a inhibici funkce ER.