Nukleární receptory pro steroidní hormony: estrogen, progesteron, androgen

Nukleární receptory pro steroidní hormony (estrogenový receptor - receptory ER, receptoru progesteronu a androgenu) jsou ligand-indukovatelné transkripční faktory, které regulují expresi cílových genů odpovědných za metabolismus a reprodukčního procesu. Patří do superrodiny jaderných hormonálních receptorů, a jsou velmi podobnou strukturu a funkci. Další členy této superrodiny zahrnují receptory pro glukokortikoidy, mineralokortikoidy, hormonu štítné žlázy, 1,25-hydroxyvitaminu D3, retinové kyseliny, a sirotčí receptory, které jsou všechny výše zvyšuje, ale s podobnou strukturou ligandu se dosud nalezeny.

uvnitř superfamily jaderné receptory jsou tři hlavní skupiny na základě jejich funkce a vlastnosti rozpoznávání: Typ 1 (receptor steroidních podtřídy), typu 2 (podtřída štítné / retinoidní / D3-receptor) a typ 3 (podtřída sirotčí receptory).

Receptoru typu 1 (steroidní nebo klasický). Patří mezi ER a progesteronové receptory, androgenní, glukokortikoidní a mineralokortikoidní. Nemohou se vážou na DNA v nepřítomnosti ligandu, a tak zůstává funkčně tichý. Receptory jsou prezentovány cytoplasmatic / jaderné multidimenzionální komplexy spojené s proteiny tepelného šoku (např., HSP90, HSP70 a HSP56). Pro aktivaci receptoru vyžaduje vazbu na něj ligand a disociaci proteinů tepelného šoku.

Receptoru typu 2. Mezi ně patří receptory pro hormony štítné žlázy, vitamin D3 a retinové kyseliny, a retinoid-X-receptor. V nepřítomnosti ligandu jsou tyto receptory jsou schopné vázat se na DNA a mají vliv na represoru nebo inhibici příslušné promotory. Naproti tomu, steroidní receptory, receptor typu 2 se váží pouze na prvky reakce a schopný tvořit heterodimery s retinoidním-X-receptor. Takové interakce mohou modulovat intenzitu transkripční reakce na ligand.

Většina našich pochopení mechanismu účinku steroidní hormony vytvořena na základě studií in vitro a in vivo, který byl použit jako ligand značený radioaktivním estradiolu. Úloha ER ve vývoji karcinomu prsu byl také zkoumán v průběhu posledních 40 let-ER byl první receptoru steroidu je popsáno na začátku 1960. Tyto studie ukazují, že mnoho společných mechanismů působení steroidních hormonů. Obecně řečeno, všechny protein jaderné receptoru má podobnou strukturu - se skládá z pěti funkčních domén, jak je znázorněno na Obr. 2-10, stejně.

Doména N-terminální transaktivační (A / B oblast). Tato doména rodiny jaderných receptorů, nejvíce je variabilní, pokud jde o sekvenci a délky. Může obsahovat 20 (receptor vitaminu D3) a 600 aminokyselinových zbytků (na mineralokortikoidní receptor). Typicky to zahrnuje tzv (TAF-1) funkci aktivace transkripce, který interaguje s dalšími složkami jaderné transkripčním aparátem (například koaktivátory) pro spuštění transkripce cílového genu.

Centrální DNA-vazebné domény (P-region). Region, je nutné aktivovat transkripci. To kóduje dva motivy „zinkového prstu“ a vyznačuje se velmi vysokým stupněm homologie mezi všemi jaderných receptoru. hormonální receptor vazebné příčiny specifické konformační změna v této oblasti, aby kontakt s receptorem prvek gormonspetsifichnym cílového genu. Aminokyselinová sekvence se nachází mezi první a druhou „zinkového prstu“ (tj šroubovice rozpoznávání), který je zodpovědný za vytvoření konkrétního kontaktu s DNA. Druhý „zinkového prstu“ stabilizuje tento kontakt a zvyšuje afinitu na receptor pro DNA.

Upevňovací oblast (D-region). Jiný název pro tento region - „pantová oblast“ - poukazuje na to, že v tomto místě je rotace, což umožňuje, aby byl protein změnit konformaci po navázání na ligand. Tato oblast vytváří radarový signál důležitý receptor pro pohyb do jádra v nepřítomnosti ligandu, a obsahuje doménu jádro lokalizační (glukokortikoidní a progesteronové receptory) a / nebo transaktivační doména (receptor pro hormonů štítné žlázy nebo glukokortikoidů).

C-koncová doména vázající ligand (e region). Tato oblast je zodpovědná za vazbu na odpovídající ligand a receptor dimerizaci nebo heterodimerizaci, To také obsahuje vazebné místo proteinů tepelného šoku a funkce transaktivační (TAF-2), které jsou schopné iniciovat transkripci aktivitu. Na rozdíl od TAF-1 transkripční aktivita je závislá na vazbu na hormon. Konformační změny, které nastaly po navázání na ligand, pro interakci s koaktivátory, nebo korepresory.