Imunitní odpověď střevního epitelu a bakterií aktivační dráhy apoptózy

Na začátku procesu rozpoznávání bakterií s epitelovými buňkami po dobu několika minut aktivním NFkB, MARK a IRF3. Vzhled v klíčových transkripčních faktorů DNA-vazebných vede k novým číslem trankriptsii efektorových molekul. Studie provedené pomocí rozsáhlé profilování genové exprese technologie umožňují identifikovat transkripci antibakteriálních peptidů, cytokinů, adhezních molekul, chemotaktické poslů antiapoptotických proteinů a metabolických enzymů, které se podílejí na ničení bakterií a hojení ran.

Téměř všechny promotory zánětlivých efektorových genů pro aktivaci NFKB vázající loci. Kromě toho, efektory zapojené v raných fázích zánětu, často promotorsvyazyvayuschie lokusy pro transkripční faktory MAPK aktivované (cJun, CREB / ATF). Zpočátku, tyto transkripční faktory zvyšují expresi neutrofilů specifických chemokinů a molekuly adheze leukocytů. Neutrofilní infiltrace vede k klasický histologický změní charakteristika akutního zánětu.

sekundární fázové efektory často nacházejí IRF-vázající loci Na svých organizací. Tyto efektory indukují vzhled chemokinů, růstových faktorů a adhezních molekul (intercelulární adhezní molekula 1, monocytový chemoatraktant protein 1), potřebných pro zapojení monocyty procesu.

To vše vede k histologických změn v podobě lymfocytární infiltrace a tvorba granulomů. Je pravděpodobné, že c-jun, CREB / ATF proteiny a IRF-pracují v kombinaci s NFkB v vhodným promotorem pro transkripci optimálních výsledků. Výsledkem je, že se vzhled fagocytů (někdy doprovázena účasti imunoregulačních a fagocytujících makrofágů a lymfocytů imunokompetentních) vede ke zničení „problém“ mikroorganismy a iniciuje adaptivní imunitní systém.

Vědci teprve začínají chápat mechanismy specifičnost imunitní odpovědi. Transkripční profilování techniky naznačuje, že bakteriální ligandy (LPS a PGN) hrát roli mediátorů v reakci, optimální pro antibakteriální aktivitu.

virové signály (DsRNA), modifikovaný TLR3 a TLR7, geny se extrahuje antivirovou aktivitou. „Výřez“ specifická transkripční odpověď z TLR-specifických signálů může být doplněno o adaptorové molekuly interagovat s TIR-domény specifické podskupiny TLR. Je třeba také připomenout, že v průběhu infekcí u konkrétního mikroorganismu vivo „Nabízí“ několik Mamre hostitelské buňky. Střevní mikroflóra má zástupce gram (LPS TLR4) a g (PHN TLR2). Mnoho z nich patří do bičíkového (TLR5), a všechny mohou mít CpG-DNA (TLR9).

Tyto komponenty, jak je navrženo, propuštěn na smrt v těle. Navíc v průběhu zánětlivé reakce je zvýšení endogenní exprese prozánětlivých mediátorů, jako je například IL-1 nebo TNF, které aktivují sekundárních složité vzory genové exprese.

Vzhledem k tomu, patogenů a jiné stresory vrozená aktivován prozánětlivý dráhu (např NFkB), podílející se na procesu buněčného zánětu, stimulují jak proapoptický dráhu (kaspáza zprostředkované), pravděpodobně vede k eliminaci infikovaných nebo nevratně poškozených buněk. Apoptóza má charakteristické morfologické rysy a vrozené geneticky řízený mechanismus, kterým mohou buňky autodestrukční určitý maximální při zachování okolní buňky.

Apoptóza se provádí pomocí různých efektorových arzenálu cystein aspartát-proteasy specifické (kaspázy), Který je v aktivním stavu se provádí limitovanou proteolýzou z množství strukturálních a regulačních proteinů, a tak účinně a neškodně (za okolních tkání) „demontáž“ klec a charakteristickou známkou apoptózy morfologických změn. Tento proces je pečlivě regulována. Efektorové kaspázy existovat v neaktivní formě zymogenu před zahájením kaskádu iniciační opačně působící kaspáz. Aktivace kaspáz může dojít několika způsoby.

V případě vnitřní cestě počtu buněk stresových faktorů (metabolickým stresem, zničení DNA, Ukončení růstové faktory nebo hormony), vede k pronikání mitochondriálního cytochromu c do cytosolu. Tento proces je řízen rovnováhy mezi pro- a anti-apoptotických členů rodiny Bcl-2. Tyto proteiny by mohly heterodimerizovat s sebou, a předpokládá se, že relativní množství proapoptotických členů (ve srovnání s antiapoptotických) umožňuje tvorbu mitochondrie-ciální „čas“, která vede přes cytochrom-c.

Přítomnost cytochromu-c v cytoplazmě To určuje tvorbu komplexní struktury nazvané apoptosome, který je nutný pro aktivaci iniciátoru kaspáza-9 a následné efektorové kaspázy. V případě událostí vnější cesty extracelulární vazebnou ligandy, což vede k aktivování těchto komplexů receptorů buněčné smrti. Obvykle se jedná o členy rodiny receptorů TNF (TNF-R, FAS, TRAIL, atd), které zprostředkují komplexní protein nesoucí motiv domény smrti.

Jedním z nich je TRADD (Spojené s domény smrti protein TNF-receptor), který interaguje s homotypické sekundární adaptér proteinu, také obsahovat doménu smrti (např., S přidruženým domény proteinu Fas death). TRADD obsahuje doménu smrt efektorovou (á), který se dále nechá reagovat s proteiny nesoucí DED, jako je pro-kaspázy-8. Sestavit pro-kaspázy-8 se předpokládá, že vede k autokatalytické aktivaci kaspázy-8 (podle „modelu indukované blízkosti“) a následné rozpadu dále působících efektorových kaspáz.

Díky nedávné studie, ale vyšlo najevo, že TLR a NOD-proteinů může aktivovat vnější cesty apoptózy a používat mnoho stejných signálových obvodů. Tyto objevy položen základ pro vznik vzoru, jehož podstata spočívá v tom, že, když je buňka čelí některé potenciálně zničující pro její vliv (mikrobiálního nebo fyzikální, jako je hypoxie), současně aktivuje prozánětlivé a proapoptický způsobem. Je důležité zjistit, tentokrát k tomu, že aktivace NFkB (a MAPKK) je přežití buněk cestou. Studie na genetických modelech na myších potvrdily klíčovou úlohu NFkB v antiapoptotickým kontrolou.

Mutant myší ztratil podjednotku p65 NFkB, zemřít v děloze vzhledem k masivní apoptóza v jaterní tkáni. V chovu myší, které mají pouze nulové alely v IkKb Ente-ROCIT střeva, která za normálních okolností nebyly zjištěny žádné abnormality, ale v systémovém napětí (tranzitorní ischemická střeva) uznávaných masivní apoptózu enterocytů. Farmakologická inhibice NFkB, potenciální proapoptotický stimulující faktor se použije jako chemoterapeutické akci. Proč je aktivace NFkB je nezbytný pro přežití buněk?

Kromě indukce NFkB prozánětlivých mediátorů jeho aktivace současně způsobuje indukci antiapoptotických efektorových proteinů (například členové rodiny Al, cFLIP, Bcl, jakož i inhibitory apoptózy proteinů), které jsou nezbytné pro blokovat apoptotickou signálu v mnoha fázích řízení procesů a přerušení aktivace kaspasy. Za takových okolností, apoptózy a zastaví proces buněčné zánětu.

Na druhou stranu, v případě Signál útlum prozánětlivý pod vlivem určitých stresových faktorů aktivace kaspázy může být výhodné: aktivované kaspázy může působit na principu negativní zpětné vazby na způsoby, jak přežít zničením signalizační mediátory zánětu. Za těchto podmínek buňky vystaveny zdůraznit, apoptózu, který autodestrukci (bez lýzy) zabíjet cizí bakterie nebo způsobuje sekundární zánětlivou reakci.

početný mikrobiální a virové patogeny vylučují efektorové proteiny, které inhibují aktivaci NFkB a MAPK. Působí jako mechanismus imunosuprese a indukci apoptózy v regulačních buňkách. V rámci buněčného stresu příčiny uvedených dat je třeba být opatrný při přiřazování protizánětlivé léky.