Signály Toll-like receptory. Úloha molekuly MyD88

Po rozpoznání souvisejícího TLR ligandy indukují expresi různých ochranných mechanismů efektoru vrozená imunita. Patří zánětlivé cytokiny a chemokiny, antimikrobiální peptidy, kostimulační molekuly MHC molekuly a další efektory nezbytná k ochraně hostitelských buněk před invazí mikroorganismů a spouštějícím adaptivní imunitní odpovědi.
Po reakci s ligand TLR dimerizace nastane, přičemž procházejí konformační změnu nezbytné pro signální molekuly přitahovat kaskádové reakce.

Téměř všechny signály aktivace Cílové geny pocházející z TLR zprostředkovaná inkorporace MyD88 adaptéru proteinu (protein myeloidní diferenciace primární odezvy 88) V tomto případě je aktivace jaderného transkripčního faktoru NF-kB, nebo prostřednictvím jiných rychle dráhy vytvořené ochranné odpovědi.
Většina TLR vyžadují MyD88- TLR4 může přenášet signály pomocí Tramvaj (TRIF související adaptér molekuly) a trif (TIR doména obsahující adaptér indukující IFN-B). Stejně jako MyD88, tato cesta může aktivovat NF-kB.

MyD88 se mohou rovněž podílet na aktivaci jiných zánětlivých signálních drah (např. IL-1 a IL, 18). Nicméně, TLR3 a TLR4 mohou používat alternativní adaptéry jako kakToN / IL-l receptoru rezistentní doména - TIR (/ odpor Toll receptor IL-1) - obsahující adaptér indukující IFN-B - TRIF (TIR obsahující doménu adaptér indukci IFN-B) a adaptér TRIF molekula podobná - tram (adaptér TRIF související molecule- použity TLR4).

data adaptéry může aktivovat reakci, vyznačující se tím MuD88-dependentní dráhy. Například, TLR4 použít MyD88 / TIR domény, obsahující adaptér protein (MyD88 / TIR obsahující doménu adaptér protein), nebo tramvaj / trif páru adaptér pro generování různé reakce. Poslední cesta hraje důležitou roli v indukci DC zrání. Je známo, že MuD88 nezávislá dráha vedoucí k LPS-zprostředkované zrání dendritických buněk (DC) a indukce proliferace T buněk.
MyD88 obvykle aktivuje nukleární faktor NF-kB, tramvají a TRIF IFN-aktivovaný regulační 3 IRF-faktory, IRF-7 a pozdní aktivace může indukovat NF-kB.

LPS To je hlavní složkou zevní membrány-pověření-negativními bakteriemi. V reakci na LPS v hostitelském organismu dochází k expresi prozánětlivých cytokinů: TNF-a, IL-6, IL-12, INF-b a proteiny (např., Indukovatelné NO-syntázy).

uznání LPS zprostředkované tři produkty různých genů CD14, TLR4 a MD2. Avšak první podílí na rozpoznávání LPS protein je LPS vázající protein (LBP), je produkován v játrech, jako protein akutní fáze. S LBP usnadněna interakce ternárního komplexu s CD14, a proto je možné přenést na LPS komplexu receptoru LPS (CD14-TLR4-MD2) a indukuje dimerizaci TLR4.

aktivuje TLR4 To přitahuje adaptér protein MyD88, spojené s IRAK (serintreoninovaya kinázy na IL-1 kinázy asociované s receptorem). IRÁK následně interaguje s autofosforiliruetsya a TRAF6 adaptéru proteinu (faktor 6 TNF receptorem asociované). Tyto kinázy fosforylují serin 1 kV, označení tedy 1 kV pro degradaci a uvolňování AP-1 a NF-kB a které se pohybují do jádra a stimulovat transkripční aktivaci genů, různých zánětlivých a imunitní odpovědi.

Existují důkazy, že Toll-like receptory rozpoznat endogenní ligandy kromě proteinu tepelného šoku HSP60, HSP70, dr96 ještě mnoho dalších, včetně fibrinogenu domény Tabulka fibronektin, b-defensinu 2 z různých zdrojů, což v konečném důsledku vede k tvorbě prozánětlivých cytokinů, chemokinů, monocyty, makrofágy a dendritickými buňkami.

signály spouštěné TLR2 ligandy Není-regulují expresi INF-genu indukovatelné, což ukazuje, že TLR2 používá MuD88-nezávislý způsob. Při MuD88 nezávislé aktivační systém hraje klíčovou roli IF-regulační faktor (IRF3), včetně pozdní fázi aktivace NF-kB. Výsledkem tohoto procesu je exprese IFN-indukovatelných genů a produkce IFN-B.