Thiazolidindiony (pioglitazon)

Ale brzy rosiglitazonem byla stažena z prodeje z důvodu závažných nežádoucích účinků zjištěných. Takže dnes k dispozici pouze pioglitazon klinické praxe.

Mechanismus účinku TZD není zcela objasněn. Zlepšují účinku inzulínu, zvýšení citlivosti na inzulín-dependentní tkáně k ní. Primárním mechanismem účinku je přímé stimulace rodina receptorů na povrchu buněčného jádra, které jsou zodpovědné za modulaci lipidové homeostázy, diferenciaci adipocytů a působení inzulínu. Kromě toho, TZDs jsou aktivní a vysoce selektivními agonisty receptoru, peroxisomů proliferace aktivátor, Eng. Peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru, PPAR, typ y. On je jaderný regulační protein, měnit transkripci řady genů, které hrají důležitou roli v metabolismu tuků a glukózy. Také TZDs mají aktivitu a příčném receptoru PPAR-a a PPAR-5, což vysvětluje jejich různé účinky na metabolismus lipidů. Nicméně, PPAR-y je klíčovým mezi tři isoformy receptoru v antidiabetického účinku realizace TZD. TZDs stimulovat expresi genů odpovědných za produkci transportéru glukózy (GLUT1 a GLUT-4). Stimulace PPAR-y rovněž snižuje TNFa (tumor nekrotizující faktor alfa, Timor nekrotizující faktor-alfa) a expresi jaterní glukokinázy. Hlavním účinkem droga má na tukové tkáně, zvýšení exprese genů zodpovědných za akumulaci něm tuků (triglyceridů). Glitazony také iniciovat reprodukci adipocytů z stromatu progenitorů, zejména v podkožní tukové tkáně. TZD může snížit počet a velikost velkých adipocytů, který vede ke snížení hladin volných mastných kyselin a triglyceridů a zvýšení citlivosti na inzulín. Reliéf ukládání tuku v tukové tkáni vede ke snížení hladiny volných mastných kyselin (FFA) v krvi, a také pro pohyb v tukové tkáni tuku z jater, svalu a beta-buněk, který zlepšuje působení inzulínu a sekrece. Glitazony také vliv na expresi adipokinů, která může také zlepšit citlivost na inzulín. Metabolický účinek glitazonů se vyvíjí pomalu, v průběhu několika týdnů, dosažení maxima do 3-6 měsíců.
Glitazony nižší hladiny HbA1c o 1-2%, což výrazně snižuje hladinu glykémie nalačno a po jídle. Zvýšením citlivosti na inzulín, glitazony snížení glykémie bez významné změny, zejména na snížení sekrece inzulínu. Mají přímý vliv na funkci beta-buněk: normalizuje poměr inzulinu / proinzulinu, zlepšit dynamiku sekrece inzulínu a jeho reaktivitu. V multicentrické randomizované farmissledovanii PŘIJÍMAJÍ (cukrovky výsledek progrese Trial), ukázaly, že riziko zpožděné (sekundární) necitlivosti vůči hypoglykemického účinku rosiglitazonu nižší než metformin nebo sulfanilamides. Léčebné glitazony charakteristické pro diabetes typu 2 spadají nakonec funkce beta-buněk je pomalejší, než v průběhu léčby sulfonamidy nebo metforminem.

Farmakokinetika. Po obdržení maximální koncentrace v krvi pioglitazonu pozorované po 2 hodinách. Požití může zpomalit absorpci pioglitazonu, nikoli však rozsah absorpce, a proto mohou být podávány nezávisle na jídle. Pioglitazon dychtivě váže na krevní proteiny (>99%), jakož i jeho metabolity M-III a M-IV (>98%). Pioglitazon je metabolizován prostřednictvím mechanismů oxidace a hydroxylace, a jeho metabolity jsou převedeny na glukuronidové nebo sulfátové konjugáty. Metabolity M-III (keto deriváty), a M-IV (deriváty hydroxy) a pioglitazon s výhodou přítomny v krvi ve stavu rovnováhy. Věk neovlivňuje farmakokinetiku pioglitazonu, a proto nemá žádný věkový limit ve svém příjmu tam. Paul má rovněž malý účinek na kinetiku pioglitazonu.

Interakce s jinými léky. Neukazují jakékoliv změny farmakokineti-ki pioglitazon když jsou podávány v kombinaci s acarbosy, glimepirid, glipizid, glyburid, metformin, digoxinem nebo ranitidinem. Neodhaluje žádné interakce mírné množství alkoholu a pioglitazonu. Pioglitazon kombinaci s perorální antikoncepcí (estradiol / norethisteron) snižuje jejich obsah v krvi o 11%, ale klinický význam tohoto jevu je nejasný.

Formulace, dávky a léčebné režimy. Tableta může obsahovat 15, 30 nebo 45 mg pioglitazonu, která se podává jednou denně v dávce 15, 30 nebo 45 mg. Typicky je počáteční dávka je 15 až 30 mg. pioglitazon Dávka se obvykle zvyšuje každé tři měsíce pod kontrolou hladiny HbA1c tak dlouho, dokud není dosaženo požadovaného výsledku (snížení HbA1c je obvykle nižší než 1,5%). Rezerva denní dávka pioglitazonu, označený jako monoterapii je 45 mg, a v kombinované terapie na snížení hladiny glukózy - ne více než 30 mg.

svědectví. TZD snížení hyperglykémie u pacientů s diabetem typu 2, ale účinnost u pacientů se značně liší v souvislosti s tím, co bylo dokonce navrženo, aby u pacientů „odpovídající“ a „zablokování“ léčbu TZD rozdělit. Hladiny HbA1c snížily v průběhu léčby TZD od 0,5-1,5% u většiny pacientů, a jsou proto méně účinné než metformin nebo sulfonamidy.
Pioglitazon má dostatečně vysokou afinitu k receptoru PPARa jaderné a v důsledku toho zlepšuje pacientům T2DM lipidový profil (snížení triglyceridů a zvýšení HDL), ale může zvýšit hladinu lipoproteinů o nízké hustotě.

Kontraindikace a omezení. TZDs byly pozorovány hepatotoxické účinky, které se v této souvislosti na cílové TZD nezbytné k vyšetření jaterních testů, a pravidelně monitorovat jaterní funkce v procesu léčby TZD. Nicméně nebyly nalezeny pioglitazon známky hepatotoxicity - na 0,26% pacientů mělo reverzibilní zvýšení ALT je více než třikrát ve srovnání s 0,25% u pacientů s placebem. Pioglitazon by neměl být podáván pacientům s onemocněním jater, pokud hladiny ALT v krvi vyšší než rychlost 2,5 krát. Pokud se během léčby s úrovní pioglitazon ALT zvýšila více než třikrát, musí být překontrolovány, a musí být přerušena při potvrzení těchto výsledků léčby pioglitazonu. U pacientů se zhoršenou funkcí jater koncentraci pioglitazon vrchol je snížen o 45%, i když stupeň sání zachována.
Řada studií bylo zjištěno zvýšené riziko zlomenin během léčby TZD, a aniž by se snížila densitometrických hustoty kostí. Předpokládá se, že pevnost kostní tkáně působením TZD klesá s tím, že aktivovaný PPAR receptoru podporují tvorbu kosti z mesenchymálních prekurzorových buněk převážně adipocyty, a nikoliv osteoblastů.
Léčba TZD doprovázet mírné zvýšení tělesné hmotnosti (5,1 kg), u některých pacientů. U některých pacientů je toto zvýšení spojeno s indukcí otoku TZDs, které jsou často zhoršuje kardiovaskulární funkce u pacientů s klinicky zjevné nebo skryté kardiovaskulárních onemocnění. Tento účinek je výraznější u pacientů užívajících inzulín. Retence tekutin, vyvolaná glitazony, klinicky projevuje periferní otoky obecně. V případě selhání srdce glitazony zvyšují jeho expresi, převážně ve formě zvýšení periferního edému, ale ne v plicním oběhu (plicní). Studie ukázala, že RECORD rozvoj edému během léčby glitazony riziko kardiovaskulární úmrtnosti zvyšuje významně. Proto léčba glitazony nežádoucí přítomnost otoků či s vysokým rizikem jejich rozvoje a jejich léčba by měla být přerušena a neobnovit pacienty, kteří glitazony příčinou otoku. Glitazony kontraindikován u pacientů se srdečním selháním, III nebo funkční třídy IV. Otok indukované glitazony odstraněny diuretika - thiazidová nebo spironolaktronami, které v tomto případě účinně furosemid.
I když u některých pacientů s otoky způsobené glitazony echokardiografické systolická dysfunkce myokardu byla zjištěna, ale většina - diastolický, což ukazuje, nediagnostikovaný premorbid stav.
Je-li pacient není doprovázena renální dysfunkcí, otokem, pioglitazon účelově bez omezení.
Zvýšení tělesné hmotnosti se snižuje, pokud jsou glitazony použitých na pozadí snížený kalorické stravy a pravidelné cvičení, nebo v kombinaci s metforminem. Naopak, přírůstek hmotnosti se zvyšuje v případě, glitazony v kombinaci s inzulínem nebo sulfonamidy.
Pioglitazon není předepsán pro pacienty T1D nebo s jakýmkoliv typem diabetu, který se vyskytuje ketoacidóza.
Hypoglykémie byla pozorována pouze u těch pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu pioglitazonem inzulínem nebo jinými antidiabetiky.
TZD mohou vyvolání ovulace u žen Premia pauze, protože pokles inzulínové rezistence. V tomto ohledu je možné těhotenství, pokud nechcete používat antikoncepci. TZDs se snažili aplikovat na sclerocystic ovariální syndrom, a jejich účinnost byla prokázána.
V průběhu léčby pioglitazonem došlo k poklesu hladiny hemoglobinu (< 4%) и гематокрита (< 1 г%), что, предполагается, обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4—8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.
Jmenování TZD kontraindikován u těhotných a kojících žen.
vedlejší účinky byly popsány také ve formě infekce horních cest dýchacích, zánět vedlejších nosních dutin, faryngitida, bolesti svalů, poruchy zubů, bolesti hlavy, počátek nebo zhoršení makulární edém, zhoršení cukrovky, přechodné fosfokinázy zvýšení kreatininu. V poslední době to bylo zjištěno, že na pozadí dlouhodobé léčbě pioglitazonem ve vysokých dávkách zvyšuje riziko rakoviny močového měchýře.