Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
2. Onkogeny a nádorové supresory v regulaci apoptózy

Dalším důležitým bodem aplikace činností onkogenů a opuholevyhsupressorov je regulace apoptózy (programované gibelikletok). Apoptóza je známo, že je způsobena různými signály :. Vazba na specifické receptory Killer ligandů nehvatkoyfaktorov růst / přežití, poškození DNA a zničení cytoskeletu, hypoxie a jiné nepříznivé podmínky (. Cm Hodnocení [49 až 52]) v regulaci apoptózy jsou dvě hlavní etapy : indukční fáze (rozhodování) a fáze provedení (provedení). Poslednyayaosuschestvlyaetsya aktivací kaspázy - rodinný tsisteinovyhproteinaz, že rozdělí své substráty o zůstatcích aspartatovoykisloty. Štěpení kaspázy 3, 6 a 7 (tzv "efektor"nebo "kaznyaschie" Kaspáza) řada klíčových substrátů vchastnosti DFF45 / ICAD - inhibitor nukleáza DFF40 / CAD (osuschestvlyaetsyakaspazoy 3), laminy - nukleární cytoskeletální proteiny (osuschestvlyaetsyakaspazoy 6), atd., Vede k fragmentaci DNA a degradaci buňky [52]. Kaspázy přítomné v cytoplazmě jako proenzimov aktiviruyutsyado a plně funkční proteáz štěpením proenzimana velké i malé podjednotky a další štěpení z nihN-koncových domén. Pak podjednotky skládají do tetramer sdvumya aktivních center [49,52]. Rozdělování procaspases mogutosuschestvlyat různé proteázy, včetně dalších kaspáz.

Předpokládá se, že existují alespoň dvě printsipialnoraznyh signální dráhy, které vedou k aktivaci kaspázy 3, 6, 7, [49,52] (obr. 5). Jeden spetsificheskihkillernyh zahájena vazbou molekul (Fas ligand, TNFa a další.), Na jejich receptory, což způsobuje nábor adaptorových proteinů a procaspases v chastnostiprokaspazy 8. Aggregation prokaspázu 8 molekul dostatečné chtobyinitsiirovat jejich autoprotsessirovanie (rozdělení) a kaspázy 8 tvoří obrazovanieaktivnyh který, podle pořadí, zpracovává"kaznyaschie" kaspázy. V alternativním mechanismem rasschepleniekaspaz 3, 6, 7 provádí kaspázy 9, vyznačující se tím, aktivace mitochondriální initsiiruetsyavyhodom proteázy AIF (apoptózu indukující faktor) a / nebo cytochrom c stimulační vazebné procaspases 9 belkomApaf1 (homolog CED-4 proteinu v C. elegans), a v důsledku toho, obrazovanieagregatov procaspases a 9 až jejich aktivní autoprotsessirovanie form.Pronitsaemost mitochondriální membrány AIF a cytochrom sreguliruetsya Bcl2 rodiny proteinů. Tato rodina proteinů zahrnuje strukturnoskhodnyh více než dvě desítky členů, chisleprodukty BCL2 protoonkogeny a Bcl-x, která má sposobnostyublokirovat apoptózu a nádorový supresor Bax naopak indutsiruyuschiyapoptoz [53-55]. Předpokládá se, že antiapoptogennye molekulyBcl2 a Bcl-x, lokalizované v mitochondriální membrány, uzavřené kanály, kterými uvolňování cytochromu C a / nebo AIF. Bax, obvykle umístěn v cytoplazmě určitých oddílů, pohybuje Signály priapoptogennyh mitochondriální membrány, kde spolupůsobí s vnějším mitohondrialnoymembrany integrální protein VDAC, stimuluje otevření kanálu, kterým prochází sekretiruetsyatsitohrom. Kromě toho, Bax tvoří heteromerní Komplex belkamiBcl2, Bcl-x, která může být uzavřena k otevření tohoto kanálu [54,55]. Ostatní proapoptotický BCL-2 proteinů (Bak, Bad, Bid, atd.) Zdá se, že mají podobné účinky [53,55].

Obr. 5. Účast onkogenů a nádorový supresor v regulyatsiiapoptoza (vysvětlení v textu)

Pokud Bcl2, Bcl-x a Bax přímo řízené uvolňování apoptogenic izmitohondry molekuly, pak se několik dalších nádorové supresorové protoonkogenovi regulování aktivity těchto a jiných belkovsemeystva Bcl2 (viz obr. 5). Jedním z nejvíce silný jako regulyatorovyavlyaetsya nádorového supresoru p53. Je aktivován v reakci na samyeraznye nepříznivé účinky (poškození DNA, hypoxii, ztráta buněk kontaktu se substrátem, trvalé nereguliruemayastimulyatsiya mitogenní signálu a mnoho dalších [13,14,56-58], p53 nese na transkripční úrovni a současně aktivatsiyugena Bax a represe genové BCL2 [57,59]. Kromě toho, některé geny p53 povyshaetekspressiyu PIG, jehož produkty způsobují oksidativnyystress a v důsledku toho, poruchy mitohondrialnoyi jaderné membránovou permeabilitu [60], a také určité transactivates killernyeretseptory Zejména Fas a KILLER / DR5 [57,61,62]. Tak, aktivace p53 apoptotické poskytuje silný signál při provádění různých indukčních mechanismů kotorogozadeystvovany "kaznyaschih"kaspázy. Je důležité zdůraznit, že p53-závislé apoptosis eliminiruetiz organismus nejen poškozené buňky, ale také buňky v kotoryhnablyudaetsya neregulovanou stimulací buněčné proliferace způsobených například konstitutivní aktivace onkogenu MYC a / nebo transkriptsionnogofaktora E2F. Stabilizace p53 s aktivací onkogenů svyazanas indukované zvýšení E2F transkripční p19ARF genu produktkotorogo brání Mdm2 závislou degradaci p53 [13,14]. Samozřejmě, že inaktivační mutace p53 a p19ARF, rušivé etogozaschitnogo mechanismus výrazně zvýší pravděpodobnost poyavleniyapostoyanno proliferaci klonů buněk, a tím i iveroyatnost další vývoj těchto nádorů.

Je zajímavé, že konstitutivní exprese onkogenů Ras initsiiruetodnovremenno a apoptotické signály a antiapoptogennye. Pervyeobuslovleny aktivace signální dráhy Ras-Raf-MAPK-E2F-p19ARF-p53 [63]. Ty jsou spojeny jak na schopnost jednoho z effektorovRas - Raf protein - přímo fosforylovat a inaktivuje proapoptoticheskiybelok Bad (Bcl2 člen rodiny), a s působením dalších effektoraRas - PI3K (fosfoinositol-3-kinázy) [21,51,63,64]. PI3K Antiapoptoticheskieeffekty díky své schopnosti aktivovat serin treoninovuyuproteinkinazu PKB / Akt (první byl identifikován jako onkogenretrovirusa AKT8, což způsobuje T buněčného lymfomu myší AKR), který blokuje apoptózu v několika způsoby [65] (viz. Obr. 5) .Vo prvé, to je jako Raf, má schopnost inaktivovat protein fosforilirovati špatné. Kromě toho, potlačení funkce belkaDAF-16 - Forkhead transkripční faktor rodina - PKB / Aktmozhet inhibují produkci zabijáckých molekul, zejména Fas liganda.I konečně v poslední době zjištěno, že PKB / Akt aktivuje funktsiyutranskriptsionnyh faktory Rel / NF-kB rodinu [65 ] (homology virusnogoonkobelka v-rel- zesílení a nastavení jejich genů harakternydlya mnoha lidských nádorů [66]), které, podle pořadí, inhibují apoptózu v několika způsoby (viz obr. 5). Zejména ontransaktiviruet gen kódující protein A1 / Bfl1 - semeystvabelkov člen BCL2, inhibuje cytochrom uvolňování C a / nebo AIF [67]. Naryadus tyto, NF-kB exprese zvyšuje inhibitory apoptózy IAP1i IAP2, členy proteinové rodiny IAP (inhibitory apoptózy), blokovací funkce kaspáz 3, 6, 7, 8, 9, [66]. V souvislosti s izlozhennymstanovitsya jasně jedna z ochranných funkcí nádorového supressoraPTEN (jeho inaktivace se přirozeně vyskytuje v gliomů, rakahmolochnoy a prostaty, a vrozené mutace vedou k razvitiyusindroma vícenásobné hamartom [68] Tabulka 2) Protein PTEN, obladayuschiyaktivnostyami tyrosin fosfatáza, inhibuje antiapoptogennyeeffekty PI3K-PKB / Akt [69] signál.

U nádorových buněk vyznačující se tím, dysfunkce a drugihopuholevyh potlačující výkonu upregulace apoptoza.Tak, rozvoji chronické myeloidní leukémie obuslovlivaetsyahromosomnoy translokace t (9-22), který vyústil v genovém obrazuetsyahimerny BCR / ABL. Taková restrukturalizace způsobuje odnovremennodva důležité důsledky: a) dramatické zvýšení tyrosinkinázy aktivnostibelka Abl, což vede k mitogenní stimulaci a antiapoptoticheskogosignalov zprostředkované Ras-regulované signální dráhy [70,71], stejně jako zvýšená syntéza integrinů poskytujících luchsheeprikreplenie k extracelulární matrix [72] a b) inaktivace apoptogennyhaktivnostey Abl [73-75], z důvodu, zdá se, že to uchastiemv zvýšena JNK (také nazývaný SAPK, stres ActivatedProtein kináza), který má schopnost potlačovat a ktivnostBcl2 a může aktivovat p53 (Obr. 5). Některé údaje ukazyvayuttakzhe že Abl protein se může vázat přímo sr53, změnu svého proapoptický funkce [57,65,75].

Výsledkem chromozomální translokace t (15 až 17), nablyudayuscheysyav převážnou většinu případů akutní promyelocytární leukémie, je sloučenina genu receptoru kyseliny retinové (RAR-a), c nádorový supresorový gen PML [3,12,76], kotorogoobrazuet produkt v jádru konkrétní matrice asociovaných teltsa.Predpolagaetsya, že fúzní protein PML / RAR-a inaktivuje dominantní negativnomumehanizmu apoptotické funkce normálního proteinu PML, obrazuyas mu heterodimery. Mechanismy indukce apoptózy v giperekspressiiPML není dosud zcela jasné. Údaje o své účasti na aktivatsiikaspaz 1, 3 a nábor Bax proteinu během apoptózy, indutsirovannomTNF-a, interferon 1 a 2, je aktivace Fas a poškození DNA [77,78]. Kromě regulace apoptózy PML také řídí reprodukční pravděpodobně diferenciaci myeloidních progenitorů. Proto se ukazuje, že transaktivační p21WAF1 / CIP1, je zodpovědný za ostanovkukletochnogo cyklu účinkem kyseliny retinové oposreduetsyaimenno PML [79]. Proto je exprese fúzního proteinu PML / RAR-a, což způsobuje inaktivace normální funkci proteinu PML, jako perestroykaBCR / ABL, vede současně ke změnám v regulační kletochnogotsikla a částečně blokovat indukci apoptózy (sleduetzametit, že na rozdíl od BCR / ABL přesmyku PML / RAR-a a blok vyzyvaettakzhe differentsirovki- cm. kapitola 8). V důsledku těchto opatření mnogonapravlennogoharaktera fúzní molekuly objeví buňky povyshennymproliferativnym potenciálu a současně odolné k negativnymregulyatornym signály a / nebo okolních nepříznivých podmínkách. Předpokládá se, že tyto změny mohou být již dostatochnymidlya vývoj alespoň některých forem leukémie. Ve skutečnosti, restrukturalizaci BCR / ABL nebo PML / RAR-a yavlyayutsyaedinstvennymi časté genetické změny detekovatelné sootvetstvennopri chronická myeloidní a akutní promyelocytární leukémie [3,12].

Nicméně, pro rozvoj maligních formy pevných nádorů (karcinomů, sarkomů, atd), Samozřejmě, že vyžaduje další změny v pervuyuochered podmíněných narušení buněčných interakcí s svoimisosedyami a extracelulární matrix, a zejména ztrát imizavisimosti z inhibici substrátu a kontaktů reprodukce zvýšenou pohybová aktivita odpovědný za napadení tkáně a další-vokruzhayuschie schopností stimulirovatprorastanie neoplastických vaskulárních buněk (neoangiogeneze) v nádorové tkáni na dodávky obespecheniyaee atd V tomto ohledu není překvapivé, že počet detekovatelných nádorů kletkahsolidnyh mutace a jiné geneticheskihizmeneny obvykle podstatně vyšší než v buňkách leykozov.Chislo genetické přestavby často dosahuje neskolkihdesyatkov něm. Je zřejmé, že na základě běžného rychlosti mutace, harakternogodlya normální buňky, nemohou vysvětlit vzhled jednoho kletketakogo počtu genetických poruch. Takže před chempereyti na analýzu role proto-onkogenů a nádorových buněk supressorovv regulace morfogenetické reakcí a patologické angiogenezi, zvažte mechanismy genetického nestabilnosti- dalším důležitým rysem neoplastických buněk.

3. protoonkogeny a nádorové supresory v kontrolních geneticheskoystabilnosti

Pozorováno v nádorových buňkách vyvolat potlačení životaschopnosti apoptozapovyshaet buněk procházejících DNA povrezhdayuschimvozdeystviyam, a tím, samo o sobě zvyšuje veroyatnostsohraneniya genetických poruch. Nicméně, v buňce suschestvuyuti jiné, více specializované selhání systému řídicí tselostnostigenoma který je také charakteristická opuholevyhkletok.

integrity genomu monitorovací systém lze rozdělit do dvou skupin: 1), reparační systémy, které detekují a ispravlyayuschieoshibki, které vedou ke změnám v sekvenci nukleotidovv DNA a 2) buněčný cyklus řídící systém proliferace predotvraschayuschiedalneyshee buněk, které se již vyskytly, nebo mogutproizoyti narušení struktury nebo počet chromozomů ,

Systémy změny opravy jsou charakterizovány, zřejmě pro otnositelnonebolshoy nádorů. Nicméně, oni mohou hrát zásadní roli v rozvoji nádorů nekotoryhform. Tak vrozhdennyedefekty geny, jejichž produkty jsou zodpovědné za excizi reparatsiyuDNK způsobit xeroderma pigmentosum - syndrom harakterizuyuschiysyarazvitiem více kožních nádorů v místech podvergayuschihsyasolnechnomu ozařování [80]. Je zajímavé, že ačkoli opravy uchastieekstsizionnoy oprava závady způsobené tím, že tolkoUF zářením, ale také různými mutageny / karcinogeny [81,82], četnost výskytu dalších forem nádorů kserodermepochti pigment se nezvyšuje. Transgenní myši analogichnymidefektami excizní opravy systém je tedy označen povysheniechastoty vyvolání nádorů chemických karcinogenů vnutrennihorganov [82]. Preferenční výskyt u pacientů s nádory kůže pigmentnoykserodermoy může odrážet menší rolhimicheskih faktory znečišťujících razvitiinovoobrazovany u lidí [83].

Vrozené defekty další opravy systém, ispravlyayuscheyoshibki replikace DNA, což vede k tvorbě nesparennyhosnovany ("Neshoda opravy") Příčina Lincha.Glavnoy rysem tohoto syndromu je vývoj nádorů syndromu tolstogokishechnika (tzv "dědičná nonpolyposis kolorektalnyyrak") A / nebo rakovina vaječníků [83-86]. (Preferenční vozniknovenieimenno střevní nádory s vadami systému oprav může být spojen s nejvyšší proliferační potenciál kletokna spodní střevních krypt, což přirozeně vede k více chybám replikace chastomupoyavleniyu.) Identifikovány čtyři geny - MSH2, MLH1, PMS1 a PMS2, inaktivační mutace které vedou ketomu z [84-86]. Marker deaktivovat některé z těchto genovyavlyaetsya snadno zjistitelné mikrosatelitní nestabilita posledovatelnosteyDNK [83,87]. Porušení systému opravy nepárové osnovaniyharakterny a pro některé formy sporadické (non-dědičné) nádorů: že se nacházejí v 13-15% nádorů tlustého střeva, karcinomů žaludku a karcinom endometria, ale mnohem méně často (<2%) в другихновообразованиях [83].

Předpokládá se, že poruchy opravy DNA systému dvunitevyhrazryvov prováděné pomocí homologní rekombinace, mohou také vést k vývoji některých forem nádorů. Zdá se, že dokonce ukazuje, že supresorové proteiny BRCA1 a BRCA2, germinální mutace, které jsou odpovědné za formyraka dědičné rakoviny prsu a rakoviny vaječníků [85,86,88], mají sposobnostyuobrazovyvat komplex s proteinem RAD51 - homolog bakterialnogobelka REC, zodpovědný za homologní rekombinaci a inaktivaci ("knokaut") Genů BRCA1 a BRCA2 vede k prudkému povysheniyuchuvstvitelnosti pro g-záření [89-91]. Nicméně, zatímco okonchatelnoneyasno, též v rozporu s karcinogeneze funkce BRCA1i BRCA2 způsobená těmito, a ne nějaké jiné jejich aktivnostyami.V Zejména by mělo být poznamenáno, že oprava dvojvláknových razryvovDNK se vyskytuje v určitých obdobích buněčného cyklu, ostanovkav což výrazně zvyšuje účinnost procesu. Je možné, že schopnost BRCA1 proteinu zvyšuje expresi p21WAF1 / CIP1 cherezr53 závislých a p53-nezávislé mechanismy [30,31], a naopak, na schopnost inhibovat transaktivační Myc protein [92] napravlenaimenno k zástavě buněčného cyklu v poraněných buněk.

V případě porušení opravy systémů a souvisejících "nukleotidnayanestabilnost" že se účastní vzniku určitých forem relativně nebolshogochisla nádorů, poté "chromozomální nestabilita"Vyplývající z porušení normální regulaci buněčného cyklu, je charakteristické, zdá se, že pro velkou většinu solidnyhopuholey. Buněčný cyklus se předpokládá, existenci tzv"přechody" (Kontrolní body), procházející kotoryhvozmozhno pouze v případě normálního ukončení předchozího etapovi bez poškození. Zapíší alespoň čtyři takové body: v G1, S, G2 a "bod Zkušební sestava vřetena"v mitóze [27,93-95].

Checkpoint v G1. Hlavním požadavkem na buněčné vstupayuscheyv S-fázi - neporušenost DNA, protože replikace poškozené DNKprivedet pro přenos genetické abnormality potomstvo. Proto se buňky vystaveny mutagenních vlivů, které způsobují DNA zlomů (UV a G-záření a další alkylační činidla.) Ostanavlivayutsyav G1 a vstup do S-fáze [95,96]. Doraz v G1 nablyudaetsyane pouze po účinky poškozující DNA, ale také s drugihsostoyaniyah, včetně vedou k porušování chromosomálních zatímco předchozí buněčného cyklu mitóza (raskhozhdeniemhromosom) [97], ne-li vremyamitoza v segregaci chromozomů, což vede k tvorbě mikrojader [ 98], a také na razrusheniimikrotrubochek který se následně může způsobit nežádoucí mitózy [99]. Doraz v G1 mohou být nevratné, jako v případě nablyudaetsyav g-zářením [100] nebo reverzibilní, zalije se okonchaniemdeystviya faktoru, jeho spouští, například, když je zásoba nukleotidů vosstanovleniinormalnogo [56,101] nebo obnovy sistemymikrotrubochek [98].

Checkpoint v S-fázi monitoruje správnou replikatsiiDNK. Zejména zastávka v určitém období v S-fázi nablyudaetsyapri chybí nukleotidy v buňkách, nezastavil v žádném silukakih důvodů G1 [102].

Checkpoint v G2. poškození DNA a jiné poruchy vyzyvayutostanovku buněk nejen v G1 a S-, ale v kletochnogotsikla G2-fáze. Takto zjištěných lézí byl zmeškán prohozhdeniipredyduschih kontrolních stanovištích nebo přijaté v následném stadiyahkletochnogo cyklu. Kromě toho, v G2-fáze je detekován polnotareplikatsii DNA a buněk, ve kterých je DNA nedoreplitsirovana není vhodyatv mitózy [103].

Sverochnaya montáž bod vřetena (vřeteno montáž checkpoint) .Vo se zabránilo nesprávnému přidělování chromozomu buněk v metafázi zaderzhivayutsyav, až se všechny kinetochores jsou prikreplenyk mikrotubuly. Zničení nepřipojené kinetochores lazernympuchkom iniciuje anafáze nástup [104], při kterém chromozómy proiskhodyatotstavanie není připojeno ke dělicí hřídel a obrazovanieiz je mikrojader. Rozhodující roli v indukci metafazeigrayut zastavit měnící se interakce spojené s kinetohoramibelkov BUB1, BUBR1, MAD1 a MAD2 [105,106].

Ukázalo se, že nádorové buňky jsou charakterizovány změnami komponentovsverochnyh body buněčného cyklu, změny jsou buď snímače nebo efektory zprostředkování buněčného cyklu. Tak, inaktivace kontrolního bodu Vřeteno svyazannayas MAD1 narušení a MAD2 funkce pozorované v některých karcinomu sluchayahraka prsu a leukémie T způsobené virusomHTLV-1 (MAD1 je přímým cílem onkoproteinu Tax Tento virus) a BUB1 a genové mutace identifikované BUBR1 sluchaevraka v malé části tlustého střeva [83.105]. Nicméně, významně zvyšuje hodnotu pro inaktivaci supresorový disfunktsiyanekotoryh protoonkogenů a kontrolními body buněčného cyklu, v chastnostir53, pRb, Myc a Ras (obr. 6).

Obr. 6. "kontrolní bod" (Kontrolní body) kletochnogotsikla a podílejí se na regulaci některých nádorových supressorovi onkogenů (vysvětlení v textu)

p53 je klíčovým prvkem některých sverochnyh tochek.Kak výše uvedených (viz bod 2) je aktivována v reakci řadu nežádoucích účinků, včetně genetických poruch privodyaschiek - zlomy DNA [28,59], nedostatkem pulanukleotidov [56], zničení mikrotubuly [98], v nepřítomnosti mitotický segregatsiihromosom [97] nebo její nesprávné ukončení, privedsheek tvorby mikrojader [98]. V tomto případě se senzory poškození DNKyavlyayutsya očividně DNA protein kinázy a / nebo ATM protein (Ataxia-TeleangioectasiaMutated), mají schopnost, na jedné straně, konců raspoznavatsvobodnye DNA a druhý - fosforylovat p53 na Ser-15, čímž se zabrání jeho vazby protein Mdm2, posleduyuschemutransportu a degradace jádra [14,28]. Senzory ostatní vysheupomyanutyhanomaly a vysílací cesty, když se signál p53 nimi jsou stále nejasné.

Důsledkem je změna aktivace genu p53 ekspressiireguliruemyh je, například Bax BCL2 et al., Kontroliruyuschihapoptoz (viz. Předchozí část) a p21WAF1, GADD45 (Růst Arrestand poškození DNA indukované), jehož exprese vede k ostanovkekletochnogo cyklu [56,57 , 59]. V důsledku toho je buňka, ve které uzheproizoshli nebo může dojít pouze genetické změny libogibnet výsledek indukce apoptózy nebo zastavení vG1- nebo G2-, a někdy i v S-fázi buněčného cyklu. Vyberte si mezi dvumyavozmozhnymi reakce buněk na aktivaci p53 - apoptózy a ostanovkoykletochnogo cyklu - závisí na mnoha faktorech: gistogeneticheskogotipa buněk (například u normálních fibroblastů, jako pravidlo, je zastavení buněčného cyklu, zatímco limfotsitah- apoptózy), stupeň aktivace p53 (s rostoucí jeho úroveň pravděpodobnosti ekspressiipovyshaetsya apoptóza), úroveň funkční aktivnostisignalnogo cesta p21WAF1-pRb-E2F, který je zodpovědný za ostanovkuv G1 (ve fibroblastech inaktivovaných nebo p21WAF1 nablyudaetsyaapoptoz pRb) a t. d. [56,57,59] a místa zastavení buněčného tsiklaopredelyaetsya především ty, ve které fázi buňky, když buňka tsiklanahoditsya zvýšení exprese p53 [107] a kakimfaktorom způsobil jeho aktivaci [56]. Porušení funkce p53, harakternyedlya nejvíce různých lidských nádorů, znachitelnooslablyayut kontrolních funkcí kontrolních bodů buněčného tsiklai současně inhibují indukci apoptózy [106,108], že naryadus některé jiné následky p53 dysfunkce, chastnostiutratoy mechanismus omezující tvorbu dopolnitelnyhtsentrosom [109], což výrazně zvyšuje pravděpodobnost proliferiruyuschihkletok s samovolně vznikající nebo indukované geneticheskimianomaliyami - změny v počtu chromozomů [110-112] a roztržení irekombinatsiyami chromozómy [110,112,113] nebo amplifikace otdelnyhgenov [112,114-116]. Je důležité zdůraznit, že normalnoyfunktsii rekonstituci p53 v buňkách, které ji ztratily, naopak vede k výskytu genetických poruch umensheniyutempa [111].

Destabilizace genomu pozorovány v rozporu s drugihopuholevyh supresorů, zejména pRb. Nicméně, v tomto rozmezí sluchaechastota vzhledu a genetických změn v delyaschihsyakletkah výrazně nižší než v buňkách s p53 dysfunkcí. To je pravděpodobně způsobeno tím, že se inaktivace pRb zeslabuje bodu G1 pouze rabotusverochnoy (obrázek 6), ale významně neovlivňuje sverochnuyutochku v G2, a co je nejdůležitější - neblokuje apoptózu p53-závislé anomalnyhkletkah.

Aktivace některých protoonkogeny mohou oslabit rabotusverochnyh body buněčného cyklu (Obr. 6), a v důsledku toho, uvelichivatgeneticheskuyu nestability. Například nadměrná exprese Myc pozvolyaetpreodolet p21WAF1 inhibiční účinek na cyklinu D-CDK4 a cyklinu E - Cdk2, a tím zrušení zastávku v G1, způsobuje aktivaci p53. Hyperfunkce Ras může také fungovat vyzyvatoslablenie kontrolní body G1 a G2 a indukovat geneticheskuyunestabilnost, avšak tyto účinky se může projevit pouze v buňkách, které mají určité anomálie p53 reguluje signálních drah [117].

Tak, společné maligní onemocnění v humánní izmeneniyaopuholevyh supresoru (inaktivaci p53, pRb a vozmozhno, p16INK4a-p19ARF) a / nebo protoonkogenů (aktivace myc, Ras, a případně další) vede k dysfunkci kontrolními body buněčného cyklu a nestabilnostigenoma. Kromě toho, nádorové buňky přirozeně vyyavlyayutsyaizmeneniya a jiné geny zodpovědné za podderzhanietselostnosti genomu. Kromě toho, kongenitální mutatsiine pouze inaktivaci p53 nebo pRb, ale i některé geny reparace sistemneizmenno vedou k rozvoji určitých nádorů. Etosvidetelstvuet klíčovou roli genetické nestability vgeneze nádorů a / nebo jejich dalšího vývoje. Ačkoli povyshennayanestabilnost genom pravděpodobně není striktně neobhodimoydlya tumorigeneze, že je prakticky nemožné, aniž by došlo k dostatečného počtu vodných buněčných mutací, které definují růst zlokachestvennyyharakter solidních nádorů. Vytvoření kletochnyhpopulyatsy různorodost, genetickou nestabilitu neustále predostavlyaetmaterial pro odběr více autonomní a agressivnyhkletok.