Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
Úvod.

Karcinogeneze - vícestupňový postup andother mutace akumulace genetických změn, které vedou k poruchám klyuchevyhkletochnyh funkce, jako je regulace proliferace a diferenciace, přírodní buněčné smrti (apoptózy) morfogenetický reaktsiykletki, a pravděpodobně i neefektivní operace faktorovspetsificheskogo a nespecifické protinádorové immuniteta.Tolko kombinace, jako změny získal, obvykle v důsledku poměrně dlouhého vývoje neoplastických klonů, ve kterých je selekce buněk s požadovanými znaky mohou zajistit rozvoj malignity. Veroyatnostvozniknoveniya ve stejné buňce více zvyšuje genetický izmeneniyrezko s poruchami systémů kontroliruyuschihtselostnost genomu. Proto mutace vedoucí ke genetické nestability, jsou také zásadním krokem v progresi nádoru. Nemocný, některé vrozené anomálie systémy genetický kontrolyayavlyayutsya faktor určující nevyhnutelný vznik nových útvarů: jsou tak zvyšují pravděpodobnost výskytu jednotlivých kletkeorganizma různých onkogenní mutace, které jednotlivec ransheili později v některé buňky proliferující klonů za davleniemotbora nutně hromadí potřebnou sadu izmeneniyi nádorů formuláře.

Významný pokrok v pochopení mechanismů první otvor a protonkogenov onkogenů karcinogeneze svyazans, a pak - opuholevyhsupressorov a mutátorových genů. Onkogeny - buňka nebo virus (virus zaveden do buňky) genů, jejichž exprese může privestik vývoj nádorů. Protoonkogeny - normální kletochnyegeny, zlepšit nebo upravit funkce, z nichž je vonkogeny dělá. Nádorový supresor (antioncogene, recesivní opuholevyegeny) - buněčné geny, jejichž inaktivace ostře uvelichivaetveroyatnost výskyt nádorů a obnovení funkce, naopak, může potlačit růst nádorových buněk. Je třeba poznamenat, že je označován tzv nádorových supresorů "mutator"geny, které geny dysfunkce, která v některých sposobomuvelichivaet tempu mutací a / nebo jiných geneticheskihizmeneny, může mít vliv na růst neoplastických buněk. Odnakoih inaktivace tak výrazně zvyšuje pravděpodobnost poyavleniyarazlichnyh onkogenní mutace, které vznik nádoru stanovitsyalish otázka času.

Příslušnost k onkogenů nebo nádorové supresory opredelyaetsyaneskolkimi kritéria: a) přírodní charakter mění strukturyi / nebo expresi genu v buňkách nebo určité razlichnyhnovoobrazovaniy- b) vzhled mladého nebo mladší vozrasteopredelennyh forem nádorů u jedinců s přenášen nasledstvugerminalnymi (tj. Došlo v sexuální buňka) mutatsiyamidannogo gena- c) prudký nárůst četnosti výskytu opuholeyu transgenních zvířat exprimujících gen aktivovaný formudannogo - v pouzdro onkogeny, nebo nesoucí inaktiviruyuschiemutatsii ("knokaut") Gen - v případě opuholevyhsupressorov- g) schopnost vyvolat v kultivovaných vitrokletkah v morfologické transformaci a / nebo neomezený růst (onkogenů) nebo potlačení růstu buněk a / nebo transformace vyrazhennostipriznakov (tumor supresorového).

V posledních dvou desetiletích byly charakterizovány rychlou otkrytiemvse více a více onkogeny a nádorové supresory. Tím nastoyaschemuvremeni známých o stovky potenciálních onkogenů (kletochnyhi virus) a asi dva tucty supresorových. Byliopisany genetické události, které vedou k aktivaci protoonkogenovili inaktivace nádorového supresoru [1-6]. Nalezeno chtomehanizm působení virových onkogenů spojené s aktivací kletochnyhprotoonkogenov (retrovirů) nebo inaktivace nádorových supresorů (DNA viry) [7-11]. Charakteristické pro iliinyh forem lidských nádorů a změn opuholevyhsupressorov onkogeny, včetně vysoce specifické diagnostiky abnormality ispolzuemyedlya [3.12] (tabulka. 1, 2).

Tabulka 1.
Některé změny v proto-onkogeny charakteristiky novoobrazovaniycheloveka

protooncogen	funkce proteinu	změny	novotvary *
RET (GDNF-R)	receptor tyrosinkináza	a) aktivace bodová mutace vodičů; b) rekombinace ob tvořící chimérické geny Ret / PTC, kódují vroucí-trvale Acti-receptoru virovanny	syndromy vícenásobné endokrinní neop-líná (MEN2a, MEN2b), medulární a papilární rakoviny, * štítné žlázy
ErbB 1 (EGF-R)	receptor tyrosinkináza	Amplifikace a nadměrná exprese genu	glioblastom a jiné neurogenní nádory
ERBB2 (HER2)	receptor tyrosinkináza	Amplifikace a / nebo nadměrná exprese genu	rakoviny prsní
PDGF-Rb	receptor tyrosinkináza	chromozóm-translační katsii tvořící chi-dimenzionální genů TEL / PDGF-Rb, CVE6 / PDGF-Rb, Cody neustále ACTi-Al-receptory virovannye	chronická myelomonocytická leukémie, akutní myeloidní leukémie
SRC	non-receptor tyrosinkináza	mutace v kodonu 531, odstraňují negativní regulaci kinázové aktivity	část tlustého střeva nádory v pozdních stadiích
K-RAS, N-RAS, H-ras	zapojena do procesu přenosu mitogenních signálů a regulace morfogeneti-cal reakcí	mutace v kodonech 12,13,61, což způsobuje tvorbu trvale aktivovaného GTP-vázanou formu Ras	60-80% případů karcinomu pankreatu zhelezy- 25-30% z různých pevných nádorů a leukémií
PRAD1 / tsiklinD1	reguluje lepidlo cyklu přesné	Amplifikace a / nebo nadměrná exprese genu	rakovina prsu a slinné žlázy
C-MYC	Transkom faktor RTOC, regulátory liruet kletoch-tého cyklu, a aktivity telomerázy	a) umístění trans-chromozom, dopravní gen pod kontrolou regulační-imunoglobulinové genové regulačních prvků; b) amplifikaci a / nebo nadměrná exprese gena- mutace stabilizuje protein-ing	a) lymfom Berkita b) mnoho forem nádorů
CTNNB1 (b-katenin)	a) transkripční faktor-onny, reguliret c-myc a cyklin D1; b) vázání na cadherinu výuce existuje ve způsobu, jakým-vania lepených vládní kontaktů	mutace, která zvyšuje množství nenavázaného-vodivého-vázaného na E-cadherin b-katenin, který funguje jako transkripční faktor	familiární adenomatózní polypózy tlustého střeva kishki- různé formy sporadických nádorů
BCL2	inhibuje apo ptózy, regulaci propustnosti mitochondrií a jader-ial-ních membrán	chromozóm-translační katsii, dopravování gen pod kontrolou regulační-imunoglobulinové genové regulační elementy	folikulární lymfom
ABL	reguluje buněčný cyklus a apoptózu	chromozóm-translační katsii vede k Obra-mations chimérické geny BCR / ABL, toryh produktů, které stimulují buněčnou proliferaci a apoptózu podvlyayut	all chronická myeloidní leukémie, akutní lymfatické leukémie částečný blastické
MDM2	deaktivuje p53 a pRb	Amplifikace a / nebo nadměrná exprese genu	část osteosarkomu a sarkomů měkkých tkání

* Podtržené dědičné formy onemocnění vyplývajících z zárodečné buňky mutatsiyahv. V ostatních případech je mutace se vyskytují v somaticheskihkletkah které tvoří nádory.

Tabulka 2.
Formy lidských nádorů, vyplývající z inaktivace nekotoryhopuholevyh supresorů a mutátorových genů

gen	funkce proteinu	novotvary *
p53	transkripční faktor-liruet regulátory buněčného cyklu a apoptózy, monitoruje integritu genomu	Li-Fraumeniho syndrom a většina forem sporadických nádorů
INK4a-ARF	inhibice CDK4 **, aktivace p53 **	dědičné melanomu a řada sporadických nádorů
rb	Ovládací vstup do S-fáze, nastavení aktivitu transkripčního faktoru E2F	dědičné retinoblastom a mnoho forem sporadických nádorů
TBR-II	receptor pro druhý typ cytokinu TGF-b	dědičné a sporadické rakoviny tlustého střeva
Smad2 Smad 3	přenos signálu z aktivovaných TGF-b receptorů Smad4	rakovina tlustého střeva, plic, slinivky břišní
Smad4 / DPC4	transkripční faktor-OPOS-reduet účinek cytokinu TGF-B, což vede k aktivaci ingibito-příkopu Cdk - p21WAF1, p27Kip1, p15INK4b	juvenilní polypóza gamartomatoz-tý kishechnika- žaludku a různé formy sporadických nádorů
E-cadherin	podílejí na interakcích buňka-buňka, deystviyah- iniciuje přenos signálů, které aktivují p53, p27Kip1	dědičné rakoviny žaludku a mnoho forem sporadických nádorů
APC	váže a ničí tsitoplaz nematické-b-katenin, zabraňuje tvorbě a-transkripčně komplexů b-katenin / TCF	familiární adenom-tozny polypóza a sporadických nádorů tlustého střeva
VHL	inhibuje expresi VEGF genu (vaskulární endoteliální růstový faktor) a jiných genů, které jsou aktivovány v průběhu hypoxie	syndrom von Hippel-Lindau (vícenásobné hemangiomy) - karcinom jasných buněk renálních buněk
WT1	transkripční faktor vázající se na p53 moduluje tvorbu politiky geny Ex-Press p53-responzivní	dědičné nefroblas tomy (Wilmsův tumor)
PTEN / MMAC1	fosfataza- podporuje apoptózu inhibicí aktivity PI3K-PKB / Akt signální dráhy	Cowden nemoc (set-vládní hamartomy) - řada sporadických nádorů
NF1 (neyrofibromin)	Rodina proteinů GAP-ras onkogen transformace z aktivní do neaktivní formě	neurofibromatóza První typ
NF2 (Merlin)	podílejí na interakci s membránovým cytoskeletu	neurofibromatóza druhé typ- sporadické meningitida ohmů, mezoteliom a kol., Tumor
BRCA1	zvyšuje aktivitu p53 a jiných transkripčních faktorů, vazba na RAD51 se účastní učení a / nebo opravy DNA	dědičné nádory prsu a různé formy yaichnikov- sporadické nádory
BRCA2	traskriptsionny faktor s aktivitami histon acetyl transferazy- vazby na RAD51 se podílí na opravy DNA	dědičné nádory prsu a různé formy yaichnikov- sporadické nádory
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	nepárová opravy DNA místa (nesoulad oprava)	nonpolyposis rakoviny tlustého střeva a yaichnikov- mnoho sporadické nádory

* Podtržené dědičné formy onemocnění vyplývajících z zárodečné buňky mutatsiyahv.
** lokus INK4a / ARF kóduje dva proteiny: p16INK4a - inhibitor tsiklinzavisimyhkinaz CDK4 / 6 a p19ARF (Alternativní Reading Frame) - alternativnoyramki čtení produkt, který vazbu p53 a Mdm2, blokování jejich interakci zabraňuje degradaci p53 [13, 14]. Delece a mnoho tochechnyemutatsii lokus INK4a / ARF supressornyhaktivnostey způsobí současné inaktivaci obou proteinů [15].

Nicméně, dlouhá doba znalosti o každém z onkogenů nebo opuholevyhsupressorov prezentovány v oddělených, do značné míry nesouvisí. A až v posledních letech se stalo vyrisovyvatsyaobschaya obraz, což ukazuje, že převážná většina izvestnyhprotoonkogenov a nádorové supresory jsou komponentamineskolkih společné signalizační dráhy, které řídí buněčný cyklus, apoptózu, integritu genomu a morfogenetický reakce differentsirovkukletok. Je zřejmé, že změny v těchto signálních drah v kontsekontsov a vést k rozvoji maligního novoobrazovaniy.Dalee poskytuje informace o hlavních cílů akce onkogenovi nádorových supresorů.

1. Onkogeny a nádorové supresory v regulaci buněčného cyklu

Základem tvorby nádoru je nadměrný reprodukce opredelennyhkletok. Je přirozené, tedy, že porušení regulyatsiikletochnogo cyklus je nedílnou a základní priznakomneoplasticheskoy buňky. "motor" buněčný cyklus, jak je známo, jsou postupně po sobě drugdruga aktivita kináz závislých na cyklinu [16] (viz obr. 1). Každá tsiklinzavisimayakinaza (SDK) je katalytická podjednotka holofermentnogokompleksa, pro kterou činnost vyžaduje přítomnost aktivatornoysubedinitsy - cyklinu. Regulace aktivity skóre SDK osuschestvlyaetsyaza řízené úrovni měnit různé cykliny vopredelennye fázi buněčného cyklu. Kromě toho, aktivita mění Sdkreguliruetsya fosforylaci určitých aminokislotnyhostatkov. Aktivní forma cyklin-CDK komplexy fosforiliruyutregulyatornye proteiny, které řídí tok fáze.

Obr. 1. Pohyb buněčného cyklu je určena posledovatelnoyaktivatsiey jiný cyklin - cdk. Většina z nich je cíl aktivační účinek inhibice onkogeny a supresorové deystviyaopuholevyh

Bylo zjištěno, že účinek mnoha protoonkogeny a nádor supressorovnapravleno regulaci různých cyklin komplexů - Produkty Cdk.Belkovye většina z nich zvýšit aktivitu tsiklinzavisimyhkinaz odpovědný za počátečních fázích presynthetic fazyG1 (komplexy cyklinů D1 - D3 c Sdk4 nebo Sdk6 podle ottipa buněk) přechod z fáze G1 do syntézy DNA (cyklin E - Sdk2) (Obrázek 1). Dále, některé protoonkogeny a nádor supressoryreguliruyut aktivita cyklinu A - Sdk2 (dlyareplikatsii požadované DNA) a cyklin B - CDK1 (také známé jako CDK1 - Cdc2, je pro přechod z G2 do mitózy potřeby).

Primární podklad cyklin komplexů D - CDK4 a cyklin D - Cdk6yavlyaetsya nádorový supresor pRb a Rb proteiny podobné a p105 r130.pRb defosforylován a jeho homology v nedělících se buňkách a vproliferiruyuschih buňky jsou v časné G1 fázi [17]. VTAK stav vážou a blokují transkripci kompleksyE2F - DP (E2F-1, -2, -3, -4, -5 a DP-1, -2, -3), aktivnostryada regulační geny, jejichž produkty jsou potřebné pro zahájení a prohozhdeniyaS- fáze. Zejména, E2F-DP regulaci genové exprese thymidinkinázy, dihydrofolát reduktázu, cyklin E, cyklin A, PCNA, DNA polimerazya a spol. [18]. Vazba E2F c pRb proteinů rodiny ingibiruetih transkripční aktivitu. Když mitogenní signály vyzyvaemyhrostovymi faktory, pRb ve střední G1 fázi fosforylovaný kompleksomtsiklin D - Sdk4 (nebo cyklin D - CDK6), což způsobuje vysvobozhdenietranskriptsionnyh E2F faktory - DP od komplexu s pRb a jeho aktivace [17]. Důsledkem toho je stimulace transkriptsiigena cyklin E, přičemž aktivované komplexy cyklin - Cdk2, rovněž fosforylují pRb. Tak voznikaetregulyatornaya závěs podpůrnou činnost transkriptsionnyhfaktorov E2F - DP a kontrolované geny poskytující replikatsiyuDNK (na obr.2.). Po ukončení S-fáze se stává pRb defosforilirovannoesostoyanie, ve které blokuje aktivitu E2F - DP a vstupu po S-fázi (pro její iniciaci vyžaduje nové mitogennyystimul aktivační komplexy cyklin D - Cdk4,6). To znamená, že nádorový supresor pRb hraje klíčovou roli v regulaci vhozhdeniyakletki v S-fázi.

Produkty mnoha protoonkogeny jsou signalnyhputey součásti odpovědné za aktivaci cyklinu D - CDK4 (6) a cyklin E - cdk2 v reakci na růstové faktory a / iliadgeziyu buněk do proteinů extracelulární matrix (obr 2). To znamená, že vazba receptorů růstových faktorů s jejich ligandy indutsiruetdimerizatsiyu autofosforylace a receptor (jeden subedinitsadimera fosforyluje další tyrosin). To zase způsobí, že interakce receptorů tyrosin kináz s mnoha signalnymibelkami obsahující SH2-vazebné domény, fosfotyrosinu. Například, aktivované receptory růstových faktorů krevních destiček (PDGF-R b) interagují s SH2 domén proteinů, jako je fosfatidylinositol-3`-kinázy (PI3K), fosfolipázy C (PLC) -G1, latentní formy transkriptsionnyhfaktorov STAT a adaptér protein Grb2, vysílacích signál belkamRas [19-21]. Vazba každé z těchto proteinů s překrývajícími se fosfotirozinamiretseptora způsobuje aktivaci signálních drah a následnou aktivací v jádru přepisovací sada faktorovi exprese specifických genů (Obr. 2). Zejména indutsiruemyyGrb2 přechod na aktivovanou Ras protein (GTP-vázaný) sostoyanievedet stimulovat některé jeho efektorů, včetně serinu treoninovyhkinaz Raf * a MEKK, čímž dojde k MAP (mitogenem aktivovaný protein) kinázy, kaskády [20,22]. Konečné produkty těchto kaskád, ERK (MAPK), p38 a JNK (SAPK), translokován z cytoplazmy do jádra, kde se fosforylují a aktivují mnoho substrátů, tomchisle těchto transkripčních faktorů, jako je, ELK1, Ets1 *, Ets2 *, Jun *, ATF2 , Tcf a další. To zase způsobí, aktivatsiyuryada jiné transkripční faktory. Tak Elk1, tvořící komplekss SRF (sérum Response Factor), iniciuje transkripci genů, které obsahují ve svých SRE promotorových elementů, jako jsou například FOS * genu.

Obr. 2. Produkty mnoha protoonkogeny a nádorové supressorovreguliruyut aktivita kináz závislých na cyklinu fosforylující pRb.Fosforilirovanie pRb, jakož i jeho vazbu na další virové onkoproteiny, což způsobí uvolnění a aktivaci transkripce kompleksovE2F - RP, zvýšení exprese genů, jejichž produkty neobhodimydlya průchod S-fáze

Podobné reakce jsou pozorovány po navázání integrinu (receptor zprostředkující adhezi buněk) s proteiny extracelulární interakce matriksa.Takoe způsobuje aktivaci a autofosforilirovaniekinazy FAK (fokální adheze kináza), čímž svyazyvaetsyas SH2 doménu protoonkobelka Src, který je zase vyzyvaetrekrutirovanie Grb2 adaptér proteinů, aktivace Ras a MAP kinaznyhkaskadov (obrázek 2).

Důsledkem změn v činnosti řady transkripčních faktorů indukované aktivaci MAP kinázy je zvýšení ekspressiigena cyklin D1 (předpokládá se, že je odpovědný za belkiJun, Ets1, Ets2 [21]). Kromě toho, mitogenní signály povyshayutekspressiyu myc, která také způsobuje zvýšení aktivity tsiklinzavisimyhkinaz působící v G1 (cyklin D - CDK4 a cyklin E - CDK2). Etosvyazano že Myc, za prvé, transactivates genu Cdc25a- fosfatázu, která odstraní inhibiční fosforylaci CDK2 a Cdk4po Thr-14 a Tyr-15, a za druhé snižuje expresi ingibitoraSdk2, p27KIP1a [23-26]. Myc mechanismy aktivace pod vlivem rostovyhfaktorov studoval až do špatné. Předpokládá se, že to může privoditkak Ras-nezávislé signálních drah aktivovaných onkoproteinu Src, nebo Ras-Raf-MAP kinázové kaskády způsobující aktivační Ets1i / nebo E2F (MYC gen obsahuje promotor responzivní elementy dlyaetih transkripčních faktorů [22,26]) ,

Mnoho účastníků v signálních drah zprostředkování deystvierostovyh v odezvě na aktivaci kinázy závislé na cyklinu faktorů, a proto, stimulaci buněčného dělení, jsou proto-onkogeny. Izmeneniyaih struktura (mutace), vyplývající z úniku vozdeystviyanegativnyh regulační faktory a / nebo trvalé povysheniyuekspressii převede protoonkogeny na onkogenů takové [1,3,5] .v produkt identifikován onkogeny jsou všech pater regulyatsiimitogennogo signál [5]: růstové faktory - PDGF-b (SIS), FGF1i dalších receptorů tyrosinkinázy - EGF-R (ErbB), HGF-R (Met), Ret a další rodinné proteiny Ras - K-Ras, H-Ras a N-Ras- effektoryRas - serin threonin kinázy Raf a Mos- transkripční faktory-Jun, Ets1, Myc, atd., a, nakonec, cyklin D1 (Prad1). Skladyvaetsyavpechatlenie, že podrobná analýza jednotlivých novoobrazovaniivyyavlyayutsya změny alespoň jedné z komponent (signalnyhputey protoonkogenů), který způsobuje trvalé stimulaci aktivnostitsiklinzavisimyh kinázy a iniciaci buněčného dělení je zavisimostiot působení růstových faktorů.

Zajímavé je, že signální dráha Cdk-Rb-E2F je řízena ne tolkopRB, ale také mnoho dalších supresorových proteinů (Obr. 2). Nekotoryeiz nich jsou inhibiční podjednotky cdk (CKIS - Inhibitory CDK), zprostředkování zastavení buněčného cyklu v odpovědi na razlichnyevnekletochnye a intracelulárních signálů [16]. Identifitsirovanodva CKIS family: Ink4 a CIP / Kip. Dřívější se skládá ze čtyř členů, včetně nádorových supresorů p15INK4b a p16INK4a. Proteiny Ink4obladayut dostatečně úzkou specifitu: sdružující CDK4 a CDK6, že brání tvorbě jejich komplexů s cykliny D [16,27] .Semeystvo Cip / Kip se skládá ze tří členů: p21WAF1 / CIP1, p27KIP1ai p57KIP2. Tyto proteiny se váží na a inhibují cyklin již plně sformirovannyekompleksy D - CDK4 (6), cyklin E - Cdk2 a cyklin A - Cdk2.Krome přidání, p21WAF1 / CIP1 je schopná blokovat a komplexní tsiklinB - cdc2, je zodpovědný za podporu G2-fáze a vstupu mitóza [16,27]. A p21WAF1 / CIP1 a p27KIP1a zprostředkovat vliv drugihsupressornyh proteinů. p21WAF1 / CIP1 je hlavní akční misheneytransaktivatsionnogo p53, a v důsledku toho potlačující podílí na regulaci stability / p53 aktivity (p19ARF, ATM, WT1 [13,14,28,29] nebo jeho transkripční aktivity (BRCA1 ip33ING1 [30-32 ]). (BRCA1 a WT1 schopné aktivace p21WAF1 / CIP1takzhe a dosud neznámé p53-nezávislé mechanismy [31,33]).

Spolu s r15INK4b, p27KIP1a je klíčovou součástí peredachiingibitornyh signály vyvolané vazbou TGF-B s svoimiretseptorami (obr. 2). V poslední době se zjistilo, že aktivovaný retseptoryTGF-b fosforylují konkrétní signalizační efektory belkiSmad2 a Smad3, což způsobuje jejich vazba na nádorové supressoromSmad4. Výsledné komplexy vyadro translokaci z cytoplasmy, kde regulují transkripci specifických genů v chastnostiingibitorov Cdk. Výsledkem je, že aktivovaný a p21WAF1 / CIP1 a r15INK4b [34-37]. Poslední p27KIP1a vytěsňuje z komplexu s CDK4 / 6 tvorbu ipodavlyaet svých komplexů s cykliny D, neobhodimyhdlya pokrok G1 (obr. 1). Uvolněný p27KIP1a, v svoyuochered váže a inhibuje cyklin E komplexy - Sdk2, otvetstvennyeza začátku S-fáze. Zvýšená exprese p21WAF1 / CIP1 vedetk rovněž potlačují aktivitu cyklin D - Cdk4,6 a tsiklinE - Cdk2. Výsledkem je, že buňka se zastaví v G0 / G1 a S-fázi vhoditv (obr. 3).

Obr. 3. Vazba TGF-b na jeho receptor způsobuje obrazovanietranskriptsionnyh komplexy Smad4 - Smad2,3, který translotsiruyutsyaiz cytoplazmy do jádra. To vede k aktivaci celé řady cílů, včetně zkresleny a cyklin-dependentní inhibitor kinázy p21WAF1 / CIP1, p15INK4b, p27KIP1a, což způsobuje potlačení aktivity Cdk4,6 a CDK2, otvetstvennyhza povýšení G1 a vstup do S-fáze (vysvětlení v textu)

Inhibiční účinek TGF-b, nebo překonat onkogenovMYC zvýšené exprese MDM2 [38]. A v případě, že akce související s aktivací Myc razlichnyhCdk zvýšením exprese cdc25A [23] a stimulace degradatsiip27KIP1a [24], proteinu MDM2 navíc degradaci p53 [13,14] vyzyvaeti inaktivaci pRb [39], čímž se uvolní aktivní transkriptsionnyekompleksy E2F - DP. V důsledku toho, zvýšená exprese protoonkogenovMYC nebo MDM2 a inaktivující mutace v nádorových supressorahSmad4, p15INK4b, pRb mají jeden společný důsledek - buňky uskolzayutot inhibiční účinek TGF-B, který se objeví velmi vazhnymdlya epiteliálních nádorů, zejména rakoviny slinivky kishechnikai [40,41] ,

Jedním z nejvýznamnějších úspěchů v posledních dvou letech yavilasidentifikatsiya další důležitou signální dráhy, velmi chastonarushayuschegosya v různých lidských nádorů a provádí je pravděpodobně regulace buněčného cyklu, v závislosti na sostoyaniyamembrannyh submembrane struktur a buněk [42] (viz. Obr. 4) .Okazalos, která nesouvisí s E-cadherinu stavu b-kateninmozhet funkce jako transkripční faktor. Cytoplazma onsvyazyvaetsya s jiným transkripčním faktorem Tcf4, po chegokompleksy b-katenin - Tcf4 do jádra a aktiviruyutgeny které mají ve svém složení specifický výkon citlivý elementy.Odnimi hlavní cíle transaktivační působení kompleksab-katenin - Tcf4 je cyklin D1 geny [43] a MYC [44]. Opuholevyysupressor APC, vrozené mutace, v níž způsobí vývoj střevní adenomatoznogopolipoza váže cytoplazmatickou volný b-katenin, který způsobuje degradaci druhé [45,46]. Tak, stimuluje tvorbu komplexů inaktivatsiyaARS b-katenin - Tcf4, povyshaettranskriptsiyu cyklin D1 genu, MYC a v důsledku toho vede k aktivatsiitsiklinzavisimyh kináz odpovědné za prosazování vhodv G1 a S fáze (obrázek 4). Stejný efekt vede mutatsiib-katenin, který zvyšuje jeho stabilitu v cytoplasmě (takiemutatsii se vyskytuje u pacientů s familiární polypózou, ne APC imeyuschihmutatsy [43,47] - většina z těchto míst ovlivňuje b-katenin, fosforylován glykogenu syntetázy kinázy-3b, GSK 3b). Shodnayakartina také pozorován, když je aktivována onkogen WNT1 (Wingless / INT1) (Obrázek 4). Vazba to produkt Wnt1 (člen rodiny cysteinu bogatyhglikozilirovannyh signálních proteinů) na jeho receptor (Frizzled) způsobí, že cytoplazmatický protein DSH na membránu, kde se inhibuje kinázovou aktivitu GSK-3b, který fosforiliruyab-katenin a APS, stimuluje jejich vazbu a degradace b -katenina.Takim způsob Wnt1 indukovanou inaktivaci GSK-3bprivodit ke stabilizaci a zvýšení intracelulární kontsetratsiitsitoplazmaticheskogo b-katenin, který zvyšuje pravděpodobnost transkripčních komplexů obrazovaniyaaktivnyh s b-katenin s semeystvaTcf / Lef1 faktory [48]. Je možné, že mutace v E-cadherinu takzhemogut odpovídá za stimulaci signálních drah oposreduemyhtranskriptsionnymi aktivity b-katenin.

Obr. 4. Mutace nádorového supresoru APC a b-katenin, kaki aktivace onkogenu wnt1, stimulovat tvorbu b-katenin transkriptsionnyhkompleksov - Tcf4, regulační geny MYC a cyklinu D1.V výsledkem zvýšené aktivity řady cyklin - cdk (vysvětlení v textu)

Pro shrnutí této části lze konstatovat, že většina izvestnyhprotoonkogenov a nádorové supresory jakkoli reguliruyutaktivnost cyklin dependentní kinázy odpovědné za vstup do S-fazukletochnogo cyklu. Produkty některé buňky (Mdm2) nebo virové (antigenu viru SV40 T, E1A adenoviru, E7 HPV a kol.) A onkogenovsvyazyvayut hlavní inaktivaci substrát, Cdk - pRb. Zdá se, že v rozporu s signálních drah > Cdk2,4 / 6 > pRb > E2F / DPyavlyayutsya nezbytné pro výskyt neustále proliferiruyuschihneoplasticheskih buněk.