Genetické syndromy, assotsiirovannn s feochromocytomem a paragangliomu

Na základě údajů z rodinné anamnéze bázi, než to, že pouze 10% pacientů s těmito nádory jsou součástí genetických syndromů. Avšak se zavedením metody genetické analýzy bylo zjištěno, že 20 až 30% pacientů s feochromocytomem a paragangliomu jsou nositeli zárodečné mutace způsobuje rozvoj familiárních syndromů. Tak, asi 9% pacientů s jednostrannou feochromocytomem, ve kterém nádor zdá sporadické mutace detekované VHL (gen von Hippel-Lindau onemocnění). Proto je genetická analýza se doporučuje u všech pacientů s feochromocytomem a paragangliomu, zvláště když extraadrenal Paragangliomy, nádory multifokální, pokud se symptomy v mladém věku (50 let), nebo v přítomnosti nádoru v rodinné anamnéze. Genetické studie provedené jako u pacientů s jinými projevy dědičných syndromů, se snaží detekovat mutace protoonkogenu RET (II MEN syndrom) gen VHL (von Hippel-Lindau onemocnění), NF-1 (neurofibromatóza) a LDH genu (SDGV a SDGD SDGS).

Vícenásobné endokrinní neoplazie typ 2 (MEN II)

Základem autosomální dominantní syndromu MAN II (karcinom medulární štítné žlázy, feochromocytom, a řadou dalších patologických projevů) leží aktivaci pro-toonkogena RET mutace je lokalizován na chromozómu 10, kódující tyrosinkinázu transmembránový receptor, který je exprimován v tkáních pocházející z neurální lišty. Existují dva subtypy tohoto syndromu - MEN Pa (90%) a MEN lib (10%). U pacientů se syndromem MEN Pa charakterizovaných různými missense mutace, které vedou k substituci jedné aminokyseliny v extracelulární doméně tyrosin kinázy molekul, které jsou zodpovědné za jeho homodimerizaci a konstitutivní aktivaci. U pacientů se syndromem MEN lib detekován missense mutaci (kodon 918 exonu 16), které mění strukturu intracelulární tyrosinkinázové katalytické domény a také vede k jeho konstitutivní aktivaci. V obou subtypů syndromu obvykle rozvíjet feochromocytom v nadpochechnikah- extraadrenal paragangliomu jsou vzácné. Hypertenze je obvykle charakterizován paroxysmální přes. Každá mutace určuje druh fenotyp (věk při nástupu a agresivity medulární karcinom štítné žlázy).
Konstitutivní aktivace tyrosinkinázy mutace způsobují pouze několik exony RET. Obvykle vliv na exony 10, 11, 13, 14 a 15. Z tohoto důvodu, genetické studie může být omezena pouze na tyto exonů. Pokud nejsou detekovány mutace, pak se ve speciálních laboratořích sekvenovány Zbývajících 15 exonů. Když je mutace v rodině je předem známo, genetická analýza konkrétního pacienta z rodiny byla omezena na zjištění tuto mutaci.
Většina případů syndromu feochromocytomu MEN II Don v důsledku mutací v genu 634 RET. Pacienti s těmito mutacemi je nutné dodržet a zkoumat velmi pečlivě, aby zjistila feochromocytom. Vzhledem k tomu, v těchto případech tento nádor se vyvíjí v raném věku (cca 5 let), je třeba začít hledat pro dítě pravidelně měřit krevní tlak a stanovení hladiny Metanephrine plazmy.
Feochromocytomy jsou charakteristické pro všechny rodiny s muži syndrom II, s výjimkou spojené s mutacemi v genu RET v kodonech 609, 768, a 891. val804met pacientů s těmito mutacemi mohou být kontrolovány méně často.
Metastázy s feochromocytom MEN syndromu II nalezeno jen asi 4% případů, což je pravděpodobně spojen s časnou detekci těchto nádorů. Bilaterální feochromocytomy se nacházejí téměř 70% pacientů, ale dřívější zahájení průzkumu, tím častěji najdete jednostranný nádor. Poté, co dojde k jednostranné adrenalektomie nadledvin feochromocytom v druhé oblasti přibližně 50% pacientů (průměrný věk 12). Nadledvin feochromocytom na MEN syndromu II vylučují noradrenalinu a adrenalinu (a jeho metabolit metanephrine). Obsah katecholaminů v plasmě může být normální, ale hladina Metanephrine obvykle se zvyšuje. Z tohoto důvodu, to je postava je nejlepší značka malých feochromocytomů. V některých případech však, feochromocytom lze zjistit pouze v případě samostatném stanovení metanefrinů, katecholaminů a kreatininu v každodenním moči.

1. MEN IIa (Sipple syndrom). V tomto syndromu, medulární karcinom štítné žlázy je detekována v 95-100% pacientů, hyperparatyreoidismu (vzhledem k hyperplazií příštítných tělísek), - 35%, a feochromocytom nebo hyperplazie dřeně nadledvin - 50% (se pohybuje od 6% do 100% v různých rodinách ). Tito pacienti jsou často vyskytují jako lišej plochý a Hirschsprung chorobou. Pheochromocytoma se obvykle vyskytují ve středním věku, a není vždy doprovázen arteriální hypertenze. RET proto-onkogen analýza v rodinách s muži syndrom Pa by mělo být do 6 let věku. To vám umožní určit, že je třeba pro profylaktické štítné žlázy a pečlivého výzkumu zaměřeného na identifikaci feochromocytom a hyperparatyreózy.
2. MEN IIb. Tento syndrom obvykle obsahuje medulární karcinom štítné žlázy, více sliznice neuromy (viditelné na očí a úst), zahušťující nervy rohovky, ganglionitis-ROM střev marfanoidnuyu vzhled a feochromocytom nebo hyperplasie dřeně nadledvin. Medulární rakovina štítné žlázy se vyskytuje mnohem agresivnější a vyvíjí v mladším věku než u mužů syndromu Pa. Možnost rodina mutací nosičů RET proto-onkogenu u pacienta by měla být kontrolována ihned po zjištění feochromocytom. Při stanovení těchto mutaci je profylaktickým tyroidektomie. Všechny mediální vhodná mutace vyžadují pečlivou lékařskou kontrolu a vyšetření.

Von Hippel Lindau onemocnění (BGL)

BGL - autosomálně dominantní znak, předurčují k rozvoji nádory nosiče mnoha tkáních. Nicméně, feochromocytom je charakteristická pouze pro pacienty s diabetem LGL 2. Na rozdíl od sporadických feochromocytomů, v těchto případech, to je méně maligní, zřídka lokalizované mimo nadledvinek, nejčastěji se vyskytuje na obou stranách a v dřívějším věku. Průměrný věk jejích projevů u pacientů s typem LGL 2 - 28 let, a nejnižší - 5 let.
BGL vyskytuje s frekvencí 2-3 případů na 100.000 obyvatel. Pacienti se často vyvine multicentrické hemangioblastom (angiom) v sítnici, malého mozku a míchy cysty a jasných buněk rakoviny ledvin, více cysty a neuroendokrinních nádorů nefunkčnost slinivky břišní. Endolymphatic SAC tumory vést ke ztrátě sluchu, závratě a ataxii. Mnoho žen s BGL ve vaječníku, široké vazu dělohy, pochvy, děložního hrdla a stydkých pysků nalezeno cystadenom pravděpodobně mezonefralnogo původ. U mužů jsou ekvivalentem cystadenom z nadvarlete.
Pro genetické analýzy prvních týdnů dítěte života, krev (ve zkumavce s EDTA) je odeslána do laboratoře, kde je DNA lymfocytů vyšetřovat VHL genovou mutaci. Dítě narozené v rodině s BGL, hledá již známou mutaci. Pokud máte podezření, že dítě BGL z rodiny s neznámou mutací se provádí přímé sekvenování celé kódující oblasti genu VHL a míst sestřihu při hledání bodové mutace.
Klinická diagnóza LGL se nachází v těch případech, kdy se pacient z rodiny, která má známé mutace v tomto genu vyvinout jeden z jejich nádorů, která je typická onemocnění. Při absenci rodinnou anamnézou BGL jeho údajně určil jako když zjistí jeden ze dvou nebo více hemangioblastomy některý z nich ve spojení s feochromocytomem nebo rakovina jasně ledvin. BGL by měly být také podezření u pacientů s četnými nádory, které se projevují v relativně mladém věku (méně než 50 let pro feochromocytom nebo hemangioblastomu a méně než 30 let pro jasné buňky rakoviny ledvin). V takových případech, VHL gen sekvenování.
Gene VHL (nádorový supresor) lokalizován na chromozomu 3 (Zr26-25 segmentu) kóduje dva různé proteiny, skládající se z 213 a 160 aminokyselinových zbytků. Oba se podílejí na ničení faktorů vyvolaných hypoxií (HIF-1 a HIF-2), - domén těchto proteinů se váží na Elongin a domény - hydroxylovaný HIF (reakce vyžaduje přítomnost kyslíku). Tento komplex pak připojí ubikvitin, který usnadňuje intracelulární proteolýzu HIF. Proto je přítomnost kyslíku je zničena HIF. Kyslík hladovění buněk nebo nepřítomnosti funkčních produktů VHL genových podporuje akumulaci HIE HIF jsou transkripční faktory, které indukují syntézu vaskulární endoteliální růstový faktor (EDF) erytropoetin receptorem erytropoetinu, GLUT-1 a od destiček odvozený růstový faktor-B. Všechny tyto proteiny jsou přizpůsobeny buněk na hypoxii, ale jejich výskyt se předpokládá, že přispívá k rozvoji nádorů.
Pacienti s vývoje BGL hemangioblastomy, cyst a rakovina zřejmé obvykle vyžaduje somatickou mutaci zbývající divoké alely genu VHL (ztráta heterozygotnosti) nebo hypermetylace jeho promotoru ledvin (takzvaný „druhý hit“). Jinými slovy, postačuje pro vývoj těchto nádorů akumulace HIF dochází pouze při obou alelách vady VHL gen. Feochromocytomy BGL u pacientů s typem 2 rozvíjet v normálním stavu druhé alele genu. Proto bylo navrženo, že některé missense mutace v tomto genu vývoji příčinou feochromocytomů, při ovlivňování jiný mechanismus, a to - přerušením vazby syntetizovaný protein fibronektin.
Dědičné (klíčků) VHL genové mutace se nacházejí ve většině rodin s BGL. Přibližně 60% z těchto mutací jsou ztrátu funkce (30% zkrácených proteinů se syntetizují, a 30% - byly hlavní dělení gen), který způsobí, že zařízení BGL typu 1. Asi 40% pacientů jsou nositeli chybných mutací vedoucích k aminokyselinové substituce v proteinu, která je syntetizována. V těchto případech se vyvíjí BGL 2 diabetes.

} {Modul direkt4

V 53% z 36 pacientů s LGL pozorované ve Francii, první detekce nádorů byly jen feochromocytom, které se často projevuje v raném věku, a v 42% případů jsou dvoustranné. Zároveň bylo zjištěno u 11% pacientů paragangliom. Maligní feochromocytom došlo ve třech ze 36 bolnyh- 18% z feochromocytom byl jediným projevem onemocnění. Přibližně 9% pacientů s jednostrannou feochromocytomem (zdánlivý sporadické) se ukázal dopravcům zárodečné VHL genové mutace. V některých oblastech Evropy je počet pacientů je 20%, což odpovídá „účinku zakladatele“ (nahrazení Tir98Gis v VHL genového produktu, takzvaný „Černý les mutace“ společné rodiny německého původu).
Feochromocytom na BGL vyrábět pouze noradrenalin a jeho metabolit - normetanefrin, jehož hladina v plazmě v takových případech obvykle zvyšuje. Proto BGL u pacientů typu 2 (missense mutace genu VHL), by měla pravidelně normetanefrin stanovení koncentrace v plazmě.
Největší nebezpečí pro život pacientů s LGL je karcinom jasných buněk ledvinových buněk. Každý pevný nádor ledvin, diagnostikována CT břicha, které mají být odstraněny. Dokonce cysty v ledvinách těchto pacientů jsou považovány za prekancerózní, a odstranit je lepší. V případě takových útvarů každých 6 měsíců je nutné provést s vysokým rozlišením CT odhalit příznaky zhoubného bujení: zvýšení velikosti cysty nerovné stěny nebo příčky vzhled v nich. mutace v genu pro nosiče VHL vyžadují pečlivé sledování.

1. Typ BGL 1. U typu BGL 1 feochromocytomy nevyvíjejí. VHL genové mutace, které obvykle vedou ke ztrátě jeho funkce (vypouští se posune čtecí rámeček nebo syntézu zkrácených proteinů).
2. BGL diabetes 2. typu. V těchto případech, v důsledku missense mutace v genu VHL, feochromocytom obvykle rozvíjet. diabetes BGL 2 je rozdělena na 3 subtypy:

• BGL typu 2A (hemangioblastom a feochromocytom, ale nízké riziko vzniku rakoviny ledvin jasných);
• BGL typu 2B (hemangioblastom, feochromocytom a vysoké riziko vzniku rakoviny ledvin jasných);
• Typ BGL 2C (bez hemangioblastomy feochromocytom nebo rakoviny ledvin).

Typ Neirofibromatoz 1 (Recklinghausenu choroba)

Feochromocytomy charakteristika 0,1-5,7% pacientů Recklinghausen neurofibromatóza s typu 1 (NF-1). Většina z těchto nádorů se v průběhu života nejsou zjištěny, protože při pitvě u pacientů s NF-1, jejich frekvence 3,3-13%. Jsou podobné sporadickou feochromocytom: v 84% případů zjištěn jeden nádor v jedné nadledvin, 10% - oboustranným nádoru u 6% pacientů identifikovaných extraadrenal paragangliom a 12% - metastázy nebo invaze do okolních tkání.
Feochromocytom nalézt v 20-50% pacientů s NF-1 s arteriální hypertenzí. Proto se ve všech těchto případech je třeba předpokládat přítomnost feochromocytomu. Vhodné výzkum by bylo vhodné, výroční valná všichni pacienti NF-1, a v intervalech měřit krevní tlak a zjistit přítomnost příznaků charakteristických feochromocytomem (bolesti hlavy, pocení, palpitace). Vyhledávání feochromocytomu u pacientů s NF-1 by měl být také před velkým chirurgickým výkonem a těhotenství.
Pheochromocytoma s NF-1 se může vyvinout v jakémkoli věku - od dětství až starosti- průměrný věk pacientů v době diagnózy je 42 let. Tyto nádory často dosahují obrovských rozměrů. Je překvapivé, že mnoho pacientů, i přes zvýšenou sekrecí katecholaminů a krevní tlak zůstal normální. Při SF-1 často pozoruje koarktace aorty a renální dysplazii tepen, které mohou způsobit hypertenze, feochromocytom simulujících.
Základem Recklinghausen mutace onemocnění leží NF-1 (nádorový supresorový), který se nachází na chromozomu 17 (segment 17q11.2) a kódování neyrofibromin (protein o 2818 aminokyselinových zbytků), který inhibuje proteiny Ras. Neyrofibromina nepřítomnost vede ke vzniku nádorů. NF-1 je autosomálně dominantní onemocnění, (i když 50% případů se zdají být sporadické) - jeho frekvence se pohybuje kolem 300-400 na 1000 obyvatel 000. Diagnóza je obvykle nastavena v dětství nebo adolescenci na základě kliniky, i když možné a genetické analýzy.
SF-1 dítě obvykle projevuje gliomy zrakového nervu, což vede k poškození zraku a jako teenager - Plexiform neurofibromy. Pacienti objevit podkožní neurofibromů a schwannomů kořeny hlavových a míšních nervů. Často existují abnormality skeletu. Hypotalamu hamartomy může způsobit předčasný pohlavní vývoj. Někdy jsou duhovky hamartomy (Lisch uzlíky). Zvýšené riziko vzniku dalších nádorů (zejména maligní nádory periferních nervových membrán) a leukémie (zvláště juvenilní chronická myeloidní leukémie). Charakterizované pihy podpaží a záhyby kůže. Existuje mnoho skvrny barvu kávy s mlékem, na počtu a velikosti, které zvyšují s věkem. Většina pacientů s více než šest takových skvrny s hladkými hranami a 1,5 cm v průměru.
Nosiče NF-1 genové mutace vyžadují pečlivé sledování.

Rodina syndromy paraganglia / feochromocytomů: genové mutace suktsinatdegidrogenaznogo komplex

Členové některých rodinách často vyvinou Multicentrický Paragangliomy hlavy a krku, sympatické paragangliomu a nadledvin feochromocytom. Základem těchto syndromů jsou tři ze čtyř mutací genů kódujících mitochondriální komplex II, obsahující SDGV a SDGS SDGD. V holandské rodiny se syndromem objevil mutaci genu se nachází na chromozomu 11.
U všech pacientů s mutací genů SDGV SDGS a SDGD (otcovské alely) predispozice k rozvoji paraganglia zděděné autosomálně dominantním způsobem. Při mutace genů vyvíjet SDGD SDGV a také nadledvin feochromocytom. U jedinců s mutací genu vznikají SDGD paragangliomy pouze v případech, kdy je mutovaný gen zděděné po otci. Nositelé mutace zárodečné LDH genu je přibližně 12% pacientů s těmito syndromy.
Frekvence paraganglia hlava / krk je 10-33 případů na 1 milion obyvatel. V sérii pozorování, která zahrnovala 34 pacientů s těmito nádory, genové mutace zárodečné LDH byly nalezeny u 41% případů. U pacientů s těmito mutacemi v 79% případů mělo genových mutací SDGD, a zbytek - genové mutace SDGV.
Jak již bylo uvedeno, jsou všechny tyto syndromy jsou způsobeny mutacemi v jaderných genů, které kódují tři ze čtyř podjednotek, které tvoří mitochondriální komplex II (SDH), která se v Krebsově cyklu oxiduje sukcinát na fumarát. Oligomerní LDH zahrnuje SDGA (flavoprotein, který má molekulovou hmotnost 70 kDa) SDGV (Fes Protein, 30 kDa), SDGS (podjednotka cytochromu b, 15 kDa) a SDGD (další podjednotku cytochromu b, 12 kDa). Komponenty LDH gen obsahuje b (SDGS a SDGD) lokalizované v mitochondriální membráně, a je připojen podjednotky SDGA SDGV kde tento řetězec transportu elektronů v přenosu elektronů koenzym Q (ubichinon). SDG je nezbytné pro cyklu a energetické produkce kyseliny citrónové v aerobních podmínek. Genetické defekty SDG porušují mitochondriální funkce, což způsobuje hypoxické buňky. Tím se zvyšuje sekreci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (ERF) požadované pro progresi nádoru. (Embryonální SDGA mutace způsobit vývoj chromafinní těla není, a zda nemoci - fatální neurodegenerativní onemocnění, dětství způsobené mitochondriálních patologií).

1. Mutace SDGD gen. SDGD gen lokalizovaný na chromozomu 11 (blok Q23). Mutace tohoto genu bylo zjištěno, že u většiny pacientů s familiární paragangliomu. V rodinách s predispozicí k takové mutace rozvoje paraganglia feochromocytomů a registrovány pouze v případě dědičnosti mutovaného genu z otce ( „mateřský genomický imprinting“). Dětí mužského pohlaví, kteří dostávali mutovaný gen od SDGD matky, nechápu špatně, ale oni mohou předat gen (a tím i náchylnost k rozvoji chromafinní těla), aby své potomky. Ženy, které obdržely mutovaný gen od otce, paragangliomy vyvíjet, ale jejich děti - no. U jedinců s zárodečné mutace v genu SDGD zejména často vyvinou nádory, parasympatické ganglia (embryonální spojena s sympatického chromafinní těla) v oblasti hlavy a krku (angioneuroma). Protože se jedná o paragangliom téměř nemají vylučovat katecholaminy, které se nazývají „non-chromafinní“. Angioneuroma rozvíjet, obvykle od ospalé glomus tumorů u rozvětvení krční tepny (chemodektomu), nebo na bázi hlavy a jsou jedna nebo více, jedno a dvojité. Všichni tito pacienti vyžadují pečlivou studii oblasti krku, skenování a pravidelné celoživotní sledování. Přibližně 74% pacientů s paragangliomu způsobeny mutacemi SDGD genu detekován Multicentrická nádory, a 50% pacientů s zdánlivě izolovaných feochromocytomových a zárodečné mutace v genu jsou skryté SDGD paragangliom. Tak, ve všech těchto případech je třeba hledat jiné paragangliomu pomocí MRI a / nebo pozitronové emisní tomografie (PET). V rodinách holandského původu detekovány dva „zakladatel mutace“ genu SDGD: Ley95Pro a Asp92Tir. „Mutace zakladatele“ (Gln109H) také nalezen v rodinách italského původu. Pravděpodobnost vzniku chromafinních těleso (penetraci) v nosiči mutovaného genu SDGD otcovské rostoucím věkem z 33% ve věku 30 až 83% za 60 let. Paragangliom, způsobená mutacemi v genu SDGO jsou zřídka rakovinné. Nicméně, krční paragangliom může metastazovat do regionálních lymfatických uzlin, plic a kosti- někdy i po mnoho let neprojevuje klinicky. Možná, že vývoj chromafinní těla a na jiných místech, stejně jako feochromocytomů, která vyžaduje celoživotní sledování těchto pacientů.
2. Mutace SDGV gen. SDGV gen je mapován do chromozomu 1 (segment 1r36). Mutace tohoto genu jsou spojeny s paragangliomu méně než SDGD mutace genu. Nádory v těchto případech se může vyvinout kdekoliv na parasympatických a sympatického systému - od krku do pánve, jakož i v nadledvinkách (feochromocytomových), ale ospalý glomus v krku přijde méně často, než s mutacemi SDGD genu. V embryonální genové mutace SDGV paraganglia metastáz v době diagnózy jsou detekovány častěji (35% případů), než v zárodečných SDGD genové mutace. Vypočítaná SDGV penetrance mutovaného genu je přibližně 31%. Tito pacienti mají větší pravděpodobnost vzniku jiné typy rakoviny. Z 53 pacientů s mutací tohoto genu mají byla detekována dvě karcinom jasných buněk renálních buněk a jeden - papilární rakoviny štítné žlázy.
3. Mutace SDGS gen. SDGS gen je umístěn na chromozomu 1 (blok q2). Při mutace tohoto genu paragangliomu detekován pouze v jedné evropské rodiny, a všichni pacienti se nacházely mimo nadledvinek. Tak, všichni pacienti s paragangliomu a feochromocytomem by měl převzít přítomnost zárodečných mutací genů kódujících SDH komplex. Genetická analýza je obzvláště v případě, paraganglia krku (ve kterém jsou zárodečné mutace jsou více než 15% pacientů), nebo multifokální paraganglia feochromocytomy, chromafinní tělo nebo v rodinné anamnéze feochromocytomů a pacientů paraganglia holandského původu.

Další genetické syndromy, včetně feochromocytom

1. Carney trojice. Multicentrických paragangliomy vyskytnout u pacientů s Carney triády (nezaměňovat s komplexem Carney!). Tento syndrom se obvykle vyskytuje u žen mladších 40 let a zahrnuje paragangliom skryté leyomiosar-koma žaludku a plic chondrom.
2. Beckwith-Wiedemann syndrom. Feochromocytom (včetně obou stranách) byly pozorovány u pacientů s BWS. U pacientů byly pozorovány a další porušování, zejména - hypoglykemie novorozenců, pupeční kýla, kýla pupečníkové, makroglosie a gigantismus, jakož i zvýšené riziko zhoubných nádorů.