Mimoděložní Cushingův syndrom

Počet ACTH dostačující pro rozvoj Cushingova syndromu, vylučován pouze malý počet takových nádorů. Zpočátku, ektopický Cushingův syndrom nalézt pouze v nádorech endokrinní tkáně (pankreatický ostrůvek rakoviny nebo feochromocytom), ale později bylo zjištěno, že tento syndrom může doprovázet různé nádory.
Ektopický ACTH syndrom byl popsán na začátku 1960 Grant a Liddle et al. u pacientů s maligními nádory (ovsyanokletochnym nebo NSCLC). Později se tento syndrom byl objeven a benigní nádory (zvláště karcinoid). Tyto nádory mohou zůstat skrytý několik měsíců nebo dokonce let. Postupný rozvoj příznaků Cushingova syndromu a relativně slabé biochemickým změnám, které významně komplikuje diferenciální diagnózy. Nádory se mohou vyrábět a kortikotropin uvolňující hormon (CRH), a v takových případech, paraneoplastický Cushingův syndrom je obtížné odlišit od hypofýzy Cushingovy choroby. Některé nádory vylučují CRH s ACTH. Ektopická výroba CRH nalezeny karcinoidu průdušek, medulární karcinom štítné žlázy, a metastatické rakoviny prostaty.

diferenciální diagnostika

Cushingův syndrom (příznaky a symptomy způsobené nekontrolovaným výrobu glukokortikoidů) může mít různé příčiny, určení, která je nezbytná pro úspěšnou léčbu. Jeho příčiny zahrnují hypofyzární sekreci ACTH (Cushingova nemoc), nadledvin nádor žlázy (nebo ACTH nezávislé Cushingův syndrom) a syndromu ektopickou ACTH. V 50-80% pacientů s příznaky Cushingovým syndromem způsobené patologického procesu v hypofýze, 5-30% - adenomů (a vzácných rakoviny), nadledvinek a 10-20% - ektopické sekrece ACTH.
Ektopická syndrom ACTH může být doprovázeno řadou nádorů. V prvních klasických popisů tohoto syndromu je ovládán maligních nádorů, zejména malobuněčný karcinom plic. Nicméně, většina případů ektopický ACTH syndrom spojený s benigní nádory, včetně plic mikrokartsinoidom, které jsou extrémně obtížné odhalit.
Diagnóza Cushingova syndromu jsou upraveny na základě klinických příznaků a biochemická data potvrzují: výrazný nárůst volné hladiny kortizolu v denním moči, a jeho nedostatek snížení v plazmě po celonočním supresivní testu s 1 mg dexamethasonu. Po zjištění zvýšenou koncentraci kortizolu je nutné stanovit úroveň ACTH v plasmě. V klasické formě ektopické syndrom ACTH (obvykle u pacientů s maligními nádory plic) významně zvýšené hladiny ACTH. Nicméně, výsledky svého určení v pomalu rostoucí benigní nádory hypofýzy a Cushingova překrytí onemocnění, které vyžaduje důkladné diferenciální diagnostiku biochemických studií. Pokud je to klinicky zjevné nádory ACTH úroveň stanovena radioimunologickým, obvykle zvlášť vysoké [390-2300 pg / ml (87 až 511 pmol / l)]. U pacientů s nádory stejný skrytý prakticky neliší od toho v hypofýzy Cushingova nemoc [42-428 pg / ml (9,3-95 pmol / l)]. Hladina ACTH v plasmě vyšší než 200 pg / ml (44,4 pmol / l), se obvykle označuje jako syndrom ektopický ACTH. Nicméně, v těchto případech, vizualizace nádoru.
Po detekci zvýšené hladiny kortizolu a ACTH testována míra potlačena ACTH exogenních glukokortikoidů. V klasickém Cushing dexamethasonu obvykle snižuje ACTH a kortizolu. Nicméně, nádory, doprovázené ektopické syndromem ACTH, obvykle nereagují na relativně malou dávkou dexamethasonu. V takových případech potlačující vzorek s vysokou dávkou dexamethasonu. Dexamethason je podáván buď 2 mg každých 6 hodin po dobu 2 dnů (s měřením volného kortizolu v moči, plazmě nebo séru hladiny kortizolu v den), nebo v dávce 8 mg (přes noc se stanovením kortizolu v plazmě 8 hodin). V obou případech by se měla snížit o nejméně dvakrát Cushingovy choroby volného kortisolu v moči a jeho koncentrace v plazmě. Nicméně, stejný je pozorována u 15-33% pacientů s ektopické ACTH syndromem (falešně pozitivní výsledky). Kromě toho, 10 až 25% pacientů s onemocněním sledovaných parametrů Cushingovou jsou redukovány v menší míře (falešně negativní). Noční vzorek, zřejmě konkrétnější a přesnější než klasické dvou-denní zkušební verzi.

} {Modul direkt4

Hypofýzy Cushingova nemoc kortikotrofy udržet citlivost na AWG, vzhledem k tomu, ektopické sekrece ACTH nebo ACTH adrenální úrovni Cushing geneze, když se podává CRH prakticky nezvyšuje. Vzorek se považuje za pozitivní v případě, že hladina ACTH v plasmě se zvýší o alespoň 50%, a koncentrace kortisolu v periferní krvi - ne méně než 20%. Zvýšení ACTH a kortisolu 100% více, než 50%, prakticky vyloučit diagnózu syndromu ektopický ACTH. Nicméně, v těchto případech, téměř 10% pacientů se vyskytují falešně pozitivní a falešně negativní výsledky tohoto testu. Kromě toho, falešně pozitivní výsledky byly pozorovány Když nádory sekrece CRH, což vede k chybnému diagnóze hypofýzy Cushingova nemoc.
Z těchto důvodů je mnoho klinik raději definovat ACTH v krvi nižších vedlejších nosních dutin (která se dostane krev proudící z hypofýzy) před a po zavedení KRG, a že takový pokus je v současné době považována za zlatý standard. Krev je odebrána současně z skalním dutiny a z periferní žíly a výpočet hladiny ACTH v plasmě těchto zdrojů. V Cushingova nemoc, tento poměr by měl být zpočátku nejméně 2,0, a po zavedení AWG - ne méně než 3,0. Když ACTH syndrom ektopický při vstupu do studie, je obvykle menší než 2,0 a ne po podání AWG zvyšuje. Ve vzácných případech ektopické CRH syndromu výchozí poměr může být 2,0. stimulační test s CRH umožňuje rozlišovat mezi hypofýzy a ektopické produkce ACTH v téměř 100% případů. Je pravidlem, že před radiologickým vyšetřením se snaží navázat biochemické diagnózy, který kombinuje různé vzorky.
Více než 70% pacientů s ektopický ACTH syndrom vylučovaný peptidových a nádorových markerů, jako jsou karcinoembryonální antigen, somatostatin, kalcitonin, glukagon, gastrin, VIP, bombesinu, pankreatický polypeptid, alfa-fetoprotein a mnoho dalších. Sekrece z těchto sloučenin ukazuje zdroj vnegipofizarny ACTH. Nicméně s ohledem na řadu takových peptidů, a vysoké náklady na jejich definice, příslušné studie pro podezření na syndrom ektopický ACTH je stěží oprávněné.
Zjistit lokalizaci nádorů zodpovědné za rozvoj tohoto syndromu typicky začínají rentgen hrudníku, což často umožňuje detekovat malobuněčného plicního karcinomu. Na druhou stranu, bronchiální karcinoid pro takovou studii obtížné odhalit. Někdy nádor je detekována pouze po 4-5 let po nástupu symptomů Cushingova syndromu. Ve všech případech se provádí CT hrudníku (se kterým je možné zjistit thymu karcinoidu). Použití CT břicha může potvrdit bilaterální zvětšení nadledvin (sinus projev ACTH hypersekrece) a identifikovat další nádor (např., Feochromocytom a pankreatických ostrůvků nádory), které mohou být příčinou syndromu ektopické ACTH. Pomocí technik záření je třeba připomenout, že k detekci hypofýza mikroadenomů MRI nevylučuje syndrom ektopický ACTH, protože takové mikroadenomů náhodně identifikovat a 10-20% zdravých jedinců.
Téměř 80% nádorů, ektopických produkující ACTH, expresní somatostatinových receptorů, a proto důležitou úlohu při jejich detekce může hrát skenování oktreotid. skenování s ¹²³já nebo ¹¹¹V-oktreotid může detekovat medulární rakovina štítné žlázy, rakovina nemalých plicních buněk, buněk Langerhansových ostrůvků nádory, feochromocytom a jiných nádorů.
Když je syndrom ektopický ACTH (prokázáno pomocí katetrizace nižší skalním sinusového) tsozitronno emisní tomografie s ¹⁸F-deoxyglukosa (PET-RDG) není vyšší než CT nebo MRI. Nicméně, skenování somatostatinový analog [¹¹¹In-dietilentriaminpentatsetat-D-Phe-pentreotidom (OktreSkan)] ve spojení s CT nebo MRI v tomto ohledu má vyšší citlivost.

klinické projevy

Cushingův syndrom se projevuje obézní mužský typ, ukládání tuku na obličeji (měsíc tváře), krku a ramenního pletence (buvolí hrb), fialová strie, hypertenze, únava, zhoršené tolerance glukózy, osteopenie, svalová slabost, poruchy krvácení, deprese, nadměrné ochlupení a otoky. Pokud syndromu ektopické ACTH, v závislosti na typu nádoru může dojít všechny z těchto příznaků, a některé z nich jsou. Někdy jsou přítomny. Ve skutečnosti se za první popis tohoto syndromu zdůraznil jeho projevy, jako je myopatie, ztráta hmotnosti a metabolismu elektrolytů poruch, spíše než klasické známky pomalu se rozvíjející Cushingovou chorobou. Hyperpigmentace je také častější u mimoděložního syndromu ACTH než u Cushingova nemoc. Nadbytek kortizolu u starších mužů často dána syndromem mimoděložním ACTH, zatímco mladí a středního věku to ve větším počtu případů spojených s ACTH-produkující adenomy hypofýzy. Mezi typické projevy ektopický ACTH syndromu snížená tolerance glukózy (explicitní nebo diabetes) a hypokalemické alkalóze. U těchto pacientů, hladiny kortizolu jsou obvykle se zvyšuje do značné míry, a proto jsou předmětem různých oportunní infekce (často plísňové).
Pomalu a rozvoj latentní produkující ACTH nádory mohou mít přesně stejné symptomy jako klasický Cushingova nemoc, což značně komplikuje diferenciální diagnostiku těchto podmínek.
Stále zjištěna případy, ve kterých je příčinou zvýšené hladiny kortizolu (i klasické projevy Cushingova syndromu), je ektopická exprese receptorů pro jiné hormony kůry nadledvin buněk. Cushingův syndrom je v tomto ACTH-nezávislý, protože sekrece glukokortikoidů, jiné hormony stimulují řádky. V srdci těchto případech ležet s mutací genu „nabytí funkce» (zisk funkce), podmíněná na konstitutivní aktivaci receptorů spojených s G-proteinem. Popsaný ektopická exprese receptory GIP vasopresinu (V₂ a V.₃), Serotonin (5-HT7) a-adrenoceptor. Pro zvýšení sekrece kortizolu způsobuje i zvýšení aktivity nebo zvýšení počtu eutopic receptorů serotoninu (5-HT₄), LH a vasopresinu (V,), na buňkách kůry nadledvin. Když ektopická exprese receptory GIP způsobuje kortizol hypersekrece jídlo. Exprese LH receptoru v adrenální hyperplazie doprovázena makrouzelkovoy těchto žláz. Během těhotenství u těchto pacientů pozorovány lehké Cushingoid funkce, a po menopauze se postupně vyvíjí jasný Cushingův syndrom. Je důležité zdůraznit, že mnoho pacientů s Cushingovým syndromem, zprostředkované ektopických nebo eutopic receptory jiných hormonů, je makrouzelkovaya adrenální hyperplazie.