Syndromem mnohočetné endokrinní neoplazie, typ II (Maine 2): příčiny, příznaky, léčba, symptomy

Tento syndrom je rozdělena do dvou podtypů: MEN 2A (Sipple syndrom) a MEN 2B. Oba tyto syndromy zahrnují MTC a feochromocytom, ale MEN 2A - také hyperparatyreózy, zatímco muži 2B je charakterizován řadou dalších somatických projevů, ale hyperparatyreózy. Penetrace MAN 2 vyšší než 80%.

V obou syndromů MEN 2 MTC se vyskytuje častěji a dříve než u jiných značek. Pravděpodobnost jejího vývoje v průběhu života pacienta je 80-100%. Prekancerózní změny nastávají hyperplazie parafolikulární buňky štítné žlázy, které produkují kalcitonin. Vyznačující se tím multicentrické růst nádoru a je obvykle lokalizována v horní třetině laloků štítné žlázy (a tam, kde je mnoho normální C-buňky).

Téměř čtvrtina všech MTC má dědičnou povahu. Přibližně 45% těchto případů se vyskytuje u mužů PA, 50% - v izolované formě MTC rodiny a 5% - MAN PB. U pacientů s MEN 2B MTC se obvykle vyskytuje brzy (často před dosažením věku 5) a postupuje rychleji než v jiných případech.

Biochemické projevy (a diagnóza) závisí především na výrobu kalcitoninu hyperplastické C-buněk, které reagují na infuze pentagastrinu nebo vápenatý náhlém uvolnění tohoto hormonu. Zhoubné povaze nádoru potvrzuje imunohistochemické barvení špatně diferencované tkáně kalcitoninu. Charakteristickým rysem těchto nádorů jsou rovněž extracelulární amyloidu. Tento materiál byl obarven s protilátkami proti kalcitoninu, což dokazuje přítomnost agregátů hormonu uvolněného nádorovými buňkami. MTC se postupně šíří po celém těle, proniká do regionálních lymfatických uzlin a metastazující do jater, plic a kostí.

Přibližně 50% pacientů s MEN 2 rozvíjet feochromocytom. oni jsou obvykle umístěny v nadledvinkách, často bilaterální, ale jen zřídka - zhoubné. Projevují typické klinické symptomy a znaky (arteriální hypertenze, bolesti hlavy, bušení srdce, pocení) a jsou diagnostikovány zvýšenými hladinami katecholaminů a jejich metabolitů v plazmě nebo v moči. Hromadné tvorba v nadledvinkách jsou detekovány technikami záření. Stejně jako v případě MTC, vývoj feochromocytom s MEN 2 předchází hyperplazie dřeně nadledvin. Nicméně, na rozdíl od buněk, hyperplazie C štítné žlázy, onemocnění preneoplastických stupeň adrenální je obtížné diagnostikovat biochemickými studiemi.

Hyperparatyreóza s MEN 2 (stejně jako v MEN I), je vzhledem k hyperplazií příštítných tělísek. To se vyskytuje asi u 25% pacientů s MEN 2A a mnohem méně - s MEN 2B. Podle jejich toku, je to podobné se sporadickou hyperparatyreózy (tj. Méně agresivní než u mužů i) a úspěšně operovaných.

MAN 2 se vyznačuje tím, a další fenotypové vlastnosti, zejména papulární amyloidózy kůže (svědivá erytematózní vyrážka a splývající), který často předchází rozvoji MTC. Amyloidu v těchto papuly vytvořen z keratinu, místo kalcitoninu. Patogeneze těchto lézí není známa, ale jsou častější u některých genových mutací MEN2 [zejména vedoucích k nahrazení cysteinu (Cys⁶³⁴) V proteinového produktu pro tyrosin (Tyr)]. Druhé provedení MEN 2A rodiny izolované MTC, spojené s Hirschsprung nemoc (kongenitální megakolon), který je pomocí genových mutací RET nejčastěji detekována, což vede k substituci Cys v polohách 609, 615 a 620. střevní ganglioneuroma, slizniční neurom, marfonoidnaya a zesílení nervů rohovky MEN 2B spojené zřejmě s původním genetického defektu. Poruchy střevní motility může prasknout, což vede k závažným periodické zácpa a průjem.

Příčiny a patogeneze syndromu vícenásobné endokrinní neoplazie, typ II (MEN 2)

Patogeneze 2 muži syndromy zkoumán v detailu. Vazba analýza umožnila lokalizovat defektní geny s MEN 2A, MEN 2B a izoluje rodiny MTC v pericentromeric oblasti chromozomu 10. V dále ukázalo, že defektní gen se nachází v blízkosti nebo totožná protoonkogenu RET. RET protein obsahuje jedinou transmembránovou doménu vykazuje aktivitu tyrosinkinázy a receptor je součástí gliálního původu neurotrofního faktoru (GDNF). Tento receptor (GDNFR -1) je membránový protein (spojený s glykosylfosfatidylinositolu), jejichž ligandy jiné než GDNF, neurturinu jsou také, persephin a artemin. Nejvýraznější rys jeho struktury je přítomnost velkého množství Cys zbytků v extracelulární části RET bezprostředně před transmembránového segmentu. Předpokládá se, že za normálních okolností toto místo inhibuje intracelulární tyrosin kinázovou doménu Ret. RET extracelulární část také obsahuje kadherinopodobny doménu. RET syntetizován v různých buňkách odvozených z neurální lišty a zdá se, hrají důležitou roli ve vývoji. Gene Knockout u myší vede k absenci RET intermuscular ganglia submukózy tenkého a tlustého střeva, jakož i různé abnormality močových cest.

RET genové mutace u pacientů s MEN 2A vedou k substitucí Cys zbytků soustředěných v extracelulární části RET-membránových kódovaných sekvencemi a 10. a 11. exony. Některé z těchto defektů jsou missense mutace, zatímco jiní - malé delece nebo inzerce, ale ve všech případech se týkají jednoho nebo druhého nad zbytky Cis. Společně tyto vady představuje více než 97% všech mutací genu RET, spojené s MEN 2A. Ve většině případů (84% případů) se nahrazuje cis⁶³⁴ arginin (APR), fenylalanin (vlasů), řady (Ser), glycin (Gly), tyrosin (Tyr) a tryptofan (Trp). Výměna cis⁶³⁴ dne IV spojené s vývojem hyperparatyreoidismu, a jakékoli další z těchto aminokyselin - s rozvojem feochromocytom. Na náhradní podíl cis⁶³⁴ Na Dub účet pro 64% všech změn tohoto kodonu. Zajímavé je, že vložení čtyř aminokyselin mezi Cys⁶³⁴ a dubna⁶³⁵ MTC a způsobuje vysokofrekvenční hyperparatyreózy, ale ne feochromocytom.

Je paradoxní, že u pacientů s izolovanou MTC rodiny má mnoho stejných mutací, které jsou charakteristické pro MEN 2A. Zdá se, že v této nemoci má některé faktory omezují rozsah RET mutaci pouze parafolikulární buňky štítné žlázy. Kromě nahrazující cis⁶³⁴ dne IV, izolované rodina v MTC a jiné mutace detekovat více specifické pro onemocnění. Výměna cis⁶³⁴ To má velký potenciál pro transformaci buněk, než výměnou jiných aminokyselin. Ve skutečnosti, 60% izolovaný rodiny MTC RET mutace ovlivňují cis a nejsou spojené s pozdějším transformací štítné žlázy C-buněk. Nicméně, jiné klinické projevy (velikost nádoru, bilaterální léze a výskyt metastáz do lymfatických uzlin), pokud mutace ovlivňující nemají vliv cis stejné.
Na rozdíl od MEN 2A a izolované MTC rodiny, MEN 2B zatímco mutace postihující Cis, chybí. Více než 95% PB MEN najít náhradní Met⁹¹⁸ threonin (Thr). Někteří pacienti našli jiné vady - výměnu Ala⁸⁸³ Pracovní stůl na a Ser⁹²² Pneumatik, jakož i mono-alelické nahrazení hřídele⁸⁰⁴ na Met a Ser⁹⁰⁴ CIS. Přibližně 50% mužů 2B se vyvíjí v důsledku mutací de novo. Z jakýchkoli důvodů, tyto mutace se nacházejí téměř výlučně v otcovské alely genu.

V 30-40% případů sporadické MTC a asi v 10% případů jsou sporadické feochromocytom somatické mutace, identické zárodečné mutace v MEN PA a izolovaný rodiny MTC, stejně jako typické MEN 2B výměna Met⁹¹⁸. Tyto mutace jsou téměř nikdy nalezeny v sporadické hyperparatyreózy. Náhrada Met⁹¹⁸ RET proteinu je spojena s nepříznivému klinického výsledku sporadické MTC.

Úzce souvisí loci detekovány RET na Hirschsprung nemoci, vyznačující se tím, poruchou vývoje intermuscular ganglionu zadního střeva. V závažných případech to vede k megakolon (fenotyp podobný tomu, který u myší gen knockout RET). Pacienti z rodin s Hirschsprung chorobou mnoho mutací, které porušují stavební jak intra a extracelulární doménu Ret. Některé z nich (např. Delece) neinterferuje se genové exprese. Společně s daty získanými u myší s knockout RET, naznačuje Hirschsprung nemoc je důsledkem úplné ztrátě jeho funkce ( „nulový fenotyp“). Je zajímavé, že u některých pacientů, existují projevy, jak se člověk 2 a Hirschsprung nemoc. Nachází se v těchto případech RET mutace jsou odpovědné za nahrazení Cys dne IV v polohách 609, 618 nebo 620. To přispívá nejen k dimerizaci RET a zvýšení jeho tyrosinkinázové aktivity, ale zdá se, a porušuje jeho dopravu na buněčné membráně. Lze předpokládat, že převážná část jednoho nebo jiného mechanismu v různých buňkách vede buď v aktivaci (jako v MEN 2), nebo k potlačení RET (jako v Hirschsprung nemoc).

Když MEN 2A zvyšuje RET aktivita, pravděpodobně kvůli odstranění inhibičního účinku cysteinů extracelulární domény fragmentu, která podporuje dimerizaci RET a autofosforylace a tím zvyšuje jeho aktivitu tyrosinkinázy. Je-li MEN 2B změněn zdá se, že substrát specifičnost tyrosinkinázy RET, a určí, že tento fenotyp. Kromě obvyklých substrátů (substráty podobné epidermálního růstového faktoru), že fosforyluje a ty proteiny, které jsou normálně fosforylované rodiny Src cytoplazmatické tyrosinkinázy a Ab a jsou zapojeny do signální dráhy regulující růst buněk. Tak, jen jedna změna v substrátové specifitě mutované tyrosinkinázy RET s MEN 2B dostatečnou pro amplifikaci mitogenní podněty. Kromě toho, když je RET MEN 2B aktivní než na MAN PA fosforyluje Tyr¹⁰⁶², která slouží jako vazebné místo (dokingsaytom) mnoha efektorových proteinů, včetně ona a fosfatidylinositol 3-kinázy. To znamená, že když RET MEN 2B silně aktivuje následné vazby signálních drah v buňce než v PA MAN a samotě rodiny MTC.

Vyšetření syndromem mnohočetné endokrinní neoplazie, typ II (MEN 2)

K identifikaci specifické mutace v RET genu MEN 2A, MEN 2B a izolovaný rodina MTC pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). V 95% případů založena MAN 2 jsou známé mutace genu (např, MEN 2A pro nejtypičtější mutací vedoucí k nahrazení Cys⁶³⁴ Na IV). U pacientů s nedostatkem všech známých mutací může být prováděna analýza haplotypového (s informačními genetických markerů a dalších pacientů v rodině).

Vzhledem k tomu, familiární MTC často projevuje jako sporadické, a téměř 6% pacientů se sporadickou MTC jsou nositeli mutace zárodečné RET, genetická analýza by pravděpodobně měla provádět u všech pacientů s tímto nádorem. Podle dostupných údajů, 40% takových nosičů mutací MTC není klinicky projeví až 70 let. Na základě toho někteří autoři navrhli přehled těchto pacientů ročně utratit tyreodektomií a jen při výskytu klinické nebo biochemické (vzorek pentagastrinem) podepíše MTC. Výjimkou je u pacientů s MEN 2B nebo agresivními forem MTC izolované rodiny (což ukazuje profylaktické tyreoidektomii ohledu symptomů nebo biochemické příznaků choroby).

Nicméně, většina autoři doporučují tyroidektomie nést všechny nosiče mutací RET, spojené s MEN 2. Tento pohled umožňuje vysoké celkové penetrace MTC, která (včetně klinických a preklinických stadiích nemoci), je téměř 100% citlivosti a specifity genetické analýzy (za použití PCR) obtíže dlouhodobé sledování pacientů a časté opakované biochemické studie, a možnost falešně negativní a falešně pozitivní test s pentagastrinu. Ve prospěch tohoto přístupu je demonstrována řadou klinických dat, podle něhož u pacientů s genetickým defektem v tkáni štítné odstraněn, ale výsledky testů s normální pentagstrinom, nalezeno hyperplazii C-buněk a časného stádia MTC. To vše naznačuje, námitky proti insolvenčnímu rané chirurgie může spolehlivě zabránit rozvoji MTC.

Léčba syndromu vícenásobné endokrinní neoplazie, typ II (MEN 2)

V dědičné MTC vyžaduje celkovou tyroidektomii s lymfadenektomie, radikální přístup, protože méně (v souvislosti s růstem nádorů multicentrická) směřující relapsu onemocnění. Úplnost provozu se kontroluje stanovením úrovně bazální a stimulované sérového kalcitoninu. Většina lékaři se domnívají, že operace by měla být provedena bezprostředně po zjištění genetické vady u pacienta. Je-li MEN 2B Tyreodektomie obvykle provádí až 6 měsíců, a při MEN 2A - až na 5 let. U pacientů s MEN 2B, provozovaných v prvním roce života, se velmi často vyskytuje mikroskopických ložisek MTC v odstraněné tkáně, a někdy i jeho metastázy. Před operací na šíji všech pacientů by měly být kontrolovány na přítomnost feochromocytomu. Když metastazující operace MTC určuje nevyléčí pacienta, ale pouze snížení hmotnosti nádorové tkáně. Lokalizace ložisek rakoviny zjistit pomocí MRI nebo selektivní žilní katetrizace, s následným stanovením kalcitoninu v krevních vzorcích. Ozařování a chemoterapie jsou neúčinné, a tato léčba se uchýlili v podstatě pouze v pokročilých stadiích onemocnění.

Léčba feochromocytomu Man 2 se neliší od pacientů s sporadických nádorů. Před chirurgická resekce nádoru použít - (a někdy i -) tori jednotku pro zmírnění hypertenze a normalizovat intravaskulárního objemu. S ohledem na časté selhání obou nadledvin v takových případech, někteří autoři doporučují právo provádět bilaterální adrenalektomií. Nicméně bilaterální feochromocytomy se nalézají ne všichni bolnyh- Navíc, tyto nádory jsou zřídka maligní. Proto většina z uvedených zaručeno odstranění první operaci pouze zvyšuje nadledvin a následně pečlivě monitorovat pacientů pro nevynechat vývoj nádoru ve druhém žlázy. Tento přístup eliminuje mnoho pacientů z trvalé nedostatečnosti nadledvin, zahrnující ohrožení života.