Stanovení podlaha (spy jako určovací faktor varlete)

Tento gen byl klonován, izolovaný a tzv SRY. Sry (analog lidského genu SRY u myší) je vyjádřena v genitální tyazhah myši mezi 10,5 a 12,5 dnů embryonálního vývoje, právě před a během diferenciace varlat. Kromě toho, delece nebo mutace genu lidského SRY detekován u 15-20% žen s karyotypem 46, XY a XY s úplnou gonadální dysgenezí. Nejzřejmější důkazy, že SRY - je faktor ve vývoji varlat, je skutečnost, že myš Sry genové transfekce do embryí s genotypem 46, XX vede k tvorbě varlat a mužské diferenciace u těchto zvířat.
SRY gen kóduje protein vázající DNA, která obsahuje doménu kyseliny 80-amino podobné těm, které byly nalezeny ve skupině proteinu s vysokou pohyblivostí (high mobility group - HMG). Tato doména se váže na DNA v určité specifické sekvence (A / CAAT-TAA). To se ohýbá DNA a tím usnadňuje interakci mezi proteiny, DNA-vazebných, který aktivuje transkripci podkladové genové sekvence ( „downstream“ geny). Mechanismus účinku SRY a jeho následné cíle nejsou zcela objasněny, ale SOX9 - kandidátských genů umístěných dále. V současné době určené 4 základní buněčné funkce SRY protein. Patří k indukci diferenciace buněk, migraci Sertoliho primárních ledvinových buněk v genitální nádoru, nádor proliferaci pohlavních buněk, tvorba cév v gonád samců vzor zahrnující velký počet endoteliálních buněk z mesonefros. Myši Sry podporuje přímé regulace Sox9 a vytváří smyčku kladné zpětné vazby, který aktivuje a potlačuje Fgf9 Wnt4, které trvale přispívá k tvorbě varlat. V nepřítomnosti exprese genu sry u myší vede ke snížení Wnt4 Sox9 projevu a Fgf9, což vede k tvorbě vaječníků. Doposud nejsou popsány FGF9 mutací u lidí, takže její role při formování varlat u lidí je třeba ještě zjistit. Většina mutací popsaných doposud u žen s karyotypem 46, XY gonadální dysgeneze reprezentovat porušování nukleotidovou sekvencí SRY genu kódujícího DNA-vazebná doména (box HMG) SRY protein. Nicméně mutace, které ovlivňují DNA ohyby a transport molekul, z jádra, rovněž za následek poruchy v testikulárního vývoje.
Identifikované jiné geny odpovědné za diferenciaci lidských varlat. Heterozygotní mutace a delece v genu Wilmsova nádoru (WT1), lokalizované v oblasti 11p13, vedou nejen k rozvoji Wilmsova nádoru, ale i na vrozených urogenitálních abnormalit. Deaktivace Gen WT1 u myší vede k apoptóze primární renální blastema, což vede k nedostatku ledvin a pohlavních žláz. Tak, WT1 - transkripční regulátor, který působí na blastema primární ledvin v časných stadiích vývoje urogenitálního traktu. Heterozygotní mutace, které vedou k lidské syndromy Denys-Drash a Fraser, zatímco nejdelší delece gen a sousedící DNA vede ke vzniku Wilmsova nádoru, aniridia, genitálních poruchy, mentální retardace - WAGR syndromu.
Steroidů faktor-1 (SF-1), - nukleární receptor spojený s regulaci transkripce mnoha genů, včetně katalyzátorů steroidogenních genů P450. V poslední době, IN Krylov et al. publikované údaje, že fosfolipidy mohou být mezi ligandy SF-1 a jadernými receptory cílových orgánech a regulují jejich činnost. SF-1 je produkován v mužských a ženských genitálií nádoru a v tkáních, odpovědných za steroidogeneze, kde se požaduje tento faktor pro syntézu testosteronu. Formulace SF-1 se vyskytuje v Sertoliho buňkách, kde faktor reguluje antimyullerova hormonu gen (AMG). SF-1 je kódován savčího genomu gen homologní k Drosophila FTZ-F1. Homozygotní ztrátu genu kódujícího SF-1 u myší vede k sexuální kabelu apoptózy, která dává vzniknout nadledvinkách a pohlavních žláz, v důsledku porušených morfogeneze pohlavních žláz a nadledvinek, jako jsou ženy a samčí druhů. Tak, tento gen hraje rozhodující roli při tvorbě steroidních vylučujících orgánech (jako nadledvinek, varlat a vaječníků). WT1 a SF-1 jsou aktivní v časných stadiích vývoje sexuálního a návrší určení jako vaječníky a varlata. Heterozygotní a homozygotní mutace SF-1 u lidí vede k tvorbě ženského fenotypu u pacientů s karyotypem 46, XY, který je doprovázen adrenální nedostatečnosti, a gonadální dysgenezí. Popsaný heterozygotní nonsense mutace SF-1 u pacientů s vnitřním fenotypem, genotyp 46, XY, gonadální dysgenezí a normální funkci nadledvinek. Tedy, pro všechny geny zapojené do sexuální diferenciace, zásadně důležité pro formování fenotypu je počet opakování genů v buňce (dávkování genu).
Gonadální dysgeneze u pacientů s genotypem XY ženského fenotypu s vývojem lézí v nepřítomnosti SRY-funkce byl identifikován u lidí s zdvojnásobení Xp21, toto místo obsahuje DAX1 genu na X chromozomu. Mutace nebo delece DAX1, který kóduje transkripční faktor, což má za následek X-vázaná kongenitální adrenální hypoplazii hypogonadotropním hypogonadismem u mužů s genotypem 46, XY. Delece nebo mutace genu DAX1 nevede k porušení diferenciace varlat u mužů. Podobně zdvojnásobení DAX1 gen Nezdá se, že vliv na morfogenezi a funkce vaječníků u žen s karyotypem 46, XX. Myši s genotypem 46, XY (homologní k myší), nebo zdvojení deleci genu Dax1 vede ke změně v sexuální diferenciace. K tomu dochází tím, že snižuje aktivitu sry, částečně v důsledku deaktivace SOX9 prekursory Sertoliho buněk. Tak, v myším modelovém čísle Dax1 hraje klíčovou roli ve vývoji vaječníků.
Gene DHH (doslovný překlad „pouštní ježek“) kóduje signální molekuly, které jsou na chromosomu 12q13.1 u lidí. Homologního genu u myší (DHh) začíná být vyjádřen v prekurzorech Sertoliho buněk krátce po sry expresi v Leydigových buňkách. DHh je esenciální gen pro vývoj a provoz varlat u savců. V jedné studii bylo zjištěno, že 3 z 6 pacientů s karyotypem 46, XY, gonadální dysgeneze a měla normální exprese genu SRY DHh homozygotní mutaci.

} {Modul direkt4

Kampomelicheskaya dysplazie je varianta dysplazie kostry spojené s inverzí podlahy v důsledku gonadální dysgenezí u pacientů s karyotypem 46, XY. Gen zodpovědný za kampomelicheskuyu dysplazie (CMPD1), který se nachází v 17q24.3-q25.1. Mutace jedné alely SOX9 genu spojeného s SRY (nazvaný SOX, protože to má HMG box, který je více než 60% homologní k tomu SRY genu), může vést jak k kampomelicheskoy dysplazie, a na XY gonadální dysgenezí a inverze podlaze , Zdvojnásobení SOX9 genu jak u lidí tak u myší vede k inverzi pohlaví karyotyp u osob s XX. Je možné, že SOX9 pouze po SR Y genu nezbytném pro normální samčí diferenciace. V XY jedinců s 9r- a 10Q-delecí detekovaných úplným nebo částečným absenci varlat, z Wolfova vývodu potrubí a zevního genitálu. Haplo-selhání DMRT1 gen - gen spojený s «doublesex» Drosophila a „maz“ háďátka - mohou být zodpovědné za abnormality v organogeneze varlat u pacientů s delecí 9P. Popsáno více než 22 pacientů s karyotypem 46, XY a monozomie 9P. U těchto pacientů, jsou vždy stigma 9P syndromu, jako je například vágní zhenskie- nebo vnějších genitálií, přítomnost Müllerian struktur spolu s vláknitým disgenetichnymi pohlavních žláz a varlat. Nedávná data ukazují, že ženy s karyotypem 46, XX a 9p syndromu ovariální funkce může být normální nebo narušena. U těchto pacientů, u 10q lokusu nebyl identifikován jediný gen zodpovědný za obrácení pohlaví.
Bylo uvedeno, že pacienti s zdvojnásobení 1r31-35 oblast zahrnující WNT4 duplikací genu, mohou být vytvořeny s vnitřním fenotyp karyotypu XY. Očekává se, že vývoj varlat je narušena v důsledku aktivace genu zdvojnásobením DAX1 Wnt4, což blokuje aktivaci SF-1 a SOX9. Naproti tomu výzkumná činnost Wnt4 (myší homolog) v transgenních myších prokázaly, že nadměrná exprese tohoto genu je spojen s potlačením syntézy testosteronu a snížení prokrvení varlat, ale nevede k obrácení pohlaví, jak je popsáno u lidí. Kromě toho, u pacientů s 46, XY exprese WNT4 klinicky heterogenní fenotyp: od izolovaného kryptorchizmu do ženských vnějších genitálií. In vitro studie prokázaly, že snížení Wnt4 steroidů podle dominující SF-1 zprostředkovanou transkripci. WNT4 vyjádřené ve vaječnících a identifikována jako důležitý signál stanovení vaječníků. Exprese Wnt4 vaječníky zabraňuje migraci steroidů (androgenů) produkující buňky uvnitř vaječníku, inhibuje vývoj specifických testikulárních cév (coelomic nádoby), je pro rozvoj kanálu Mullerian a zachování zárodečných buněk velmi důležité. U samic myší s nulovou mutací Wnt4 stanovena Mullerian hypoplazii zárodečných buněk, ale poznamenat, vývoj Wolfova vývodu kanálu v důsledku androgenní sekreci ovariálních buněk steroidy produkující. Wnt4 je také nezbytný pro normální vývoj myši pochki- s mutacemi null Wnt4 umírá krátce po narození ze selhání ledvin.
V literatuře se popisuje ženy s 46 genotyp, XX a nedostatek konstrukce rozvíjení Müllerian kanálu (atypická syndrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser), který měl ztrátu funkce mutací v genu WNT4. Jeho fenotyp byl podobný tomu, který je popsán u myší s mutací Písma. Pacient měl jednostranné ageneze ledvin a známky hyperandro, projevující se těžkou akné, kteří potřebují anti-androgenní terapii. Vývoj Wolfova vývodu potrubí nebyla stanovena. Nicméně vyšetření velké skupiny žen s syndromu Mayer-Rokitansky WNT4 neodhalilo žádné mutace.
Přibývá důkazů naznačuje, že mnoho genů odpovědných za vývoj yaichnikov- vaječníky nejsou tvořeny „default“ způsobem. Gen kódující follistatinu pravděpodobně působí podobný WNT4 v organogenních vaječníků. FoxL2 Předpokládá se, transkripční faktor, že myši, postnatální inhibuje genovou expresi ve varlatech, zodpovědný za diferenciaci mužského typu. FoxL2 mutace vedou k transformaci dvacátém patře „bezrohých kozy“ a FOXL2 mutací v postižených žen s karyotypem 46, XX vede k narušení funkce vaječníků nebo bez něj Blefarofimóza.