Komunikace mezi syntézu antifosfolipidovým syndromem a apoptózy

Zvláštní zájem je vazba mezi syntézou APL a apoptózy (programované smrti) EC. Připomeňme, že hlavním znakem apoptotické buňky - membránový fosfolipid asymetrie vystavením záporně nabitý fosfolipid fosfatidylserin (PS), která, stejně jako kardiolipin, je cíl pro Apl.

Expozice PS na vnější membráně buněk je nejdříve projevem apoptózy buněk, která předchází fragmentaci DNA a narušení integrity membrány. Je známo, že aktivace destiček expozice PS je spojena s aktivací koagulace. Negativně nabité fosfolipidy jsou zapojeny do faktoru VIII-a faktor IXa-dependentní aktivaci faktoru X na EK, a V aneksin zcela inhibuje tuto reakci. Podrobeny apoptóze EC mají schopnost zvýšit rychlost aktivaci faktoru X, který je spojován se zvýšenou expozici PS. Podobně zvýšení expozice aniontových fosfolipidů na membráně monocytů doprovázena zvýšenou aktivitou komplexu protrombinázy.

Existují důkazy, že endotoksinstimulirovannye ES a tkáňový faktor vyjadřuje monocytů v procesu vývoje prokoagulační aktivity apoptózy expozicí a pobídek, které inhibují aktivitu thrombomodulinu a heparansulfátu (prozánětlivých cytokinů, endotoxinu, hypoxie, homocysteinemia), mají schopnost indukovat apoptózu ES. V nedávných studiích bylo prokázáno, že aPL mají schopnost vázat se na povrch ES prochází apoptózy, se indukují apoptózu ES, ve které vazba APL jsou v apoptotických buněk je závislá na přítomnosti &beta - GSH. Všechny tyto údaje naznačují, že aPL vyvolané narušení normálního apoptózy mechanismů ES mohou být důležité při vývoji poruchy srážlivosti krve v APS.

spolu s &beta-2-GSH cíl pro aPL mohou být oddělené proteiny, které regulují koagulační kaskádu, jako je například proteinu C, proteinu S, trombomodulin nebo exprimovaný na membráně ES. Je prokázáno, že monoklonální ACLA vážou k proteinu S v přítomnosti pouze &beta - GSH a kardiolipin. Tato data naznačují, že indukovaný &beta-2-dependentní aPL GP1 bez deficience proteinu S, je jednou z významných patogenních mechanismů trombózy v APS.

porodnické patologie

Porodnické patologie APS je také spojena se syntézou &beta-2-GSH závislé Apl. Má se za to, že základem IUFD leží hypoxii během nedostatečný průtok krve v důsledku uteroplatsentarnym placentární vaskulární trombózy a zhoršenou implantaci embrya. Myokardu placenta je také spojována s aPL závislé snížení V aneksina povrchové exprese placentální klků APL schopností křížově reagují s trofoblastu.

IgG frakce izolovaná ze syrovátky, obsahující VA zvyšuje syntézu thromboxanu placentární bez kompenzačního zvýšení produkce prostacyklinu. To může být důležité při vývoji porodnické patologie ve druhém trimestru těhotenství. Kromě toho další studie ukázaly, že polyklonální ACLA inhibují syntézu placentární &beta - horiogonadotropina.

Cévních příhod (infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) patří mezi nejčastější příčiny předčasného úmrtí u pacientů s SLE. Jednou z příčin onemocnění cév v SLE a dalších systémových revmatických chorob se otázkou aterosklerotických cévních lézí. Cerebrální trombóza a koronárních tepen - specifická lokalizace trombózy u pacientů s APS. Naše výsledky naznačují, že echokardiografické změny odrážející ischemický myokard (lobulární akineze nebo difuzní hypokineze), častěji zjištěna u pacientů se SLE, v séru, které existují APL a trombózy koronárních tepen u mužů se SLE - nejběžnější formou arteriální trombózy.

Je dobře známo, že zvýšené hladiny lipoproteinu (a) [Lp (a)], je považována za důležitý rizikový faktor pro aterosklerotické vaskulární léze. Vzhledem k tomu, Lp (a) se podílí na lipidové depozice v cévní stěně a má strukturní homologii s plazminogenem, může hrát roli ve vývoji aterotrombózy.

Podle našich údajů, v SLE zvýšené hladiny Lp (a) více než 30 mg% bylo pozorováno u 6 (25%) z 24 pacientů. Současně trombotických (zejména arteriální) komplikace došlo podstatně častěji u pacientů s vyššími než normálními hladinami Lp (a) (p = 0,02) a ACL titry v korelaci s koncentrací Lp (a). Ischemická choroba srdeční (ischemická choroba srdeční u 2 pacientů, a infarkt myokardu - jeden pacient), byly pozorovány pouze u pacientů se zvýšenými hladinami Lp (a), (p = 0,009). Dalším mechanismem aterotrombóza může být spojena s peroxidací lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL).

Bylo zjištěno, že interakce malondialdehydu (konečný produkt peroxidace lipidů) s lysinových zbytků apolipoproteinu B vede k tvorbě autoantigenu epitop stimulující syntézu protilátek proti oxidovaným LDL (oLNP). Zvýšení hladiny protilátek proti oLNP spojené s aterosklerotických koronárních cév, progresi aterosklerózy krkavici a rozvoj infarktu myokardu. Zajímavé je, že uspořádání povrchu oLNP obsahuje apolipoprotein B a monovrstvy se skládá z fosfolipidů a cholesterolu do určité míry podobá antigenní epitop, ke kterým APL interakci. Ten, jak již bylo uvedeno, vzniká při interakci aniontových fosfolipidů a &beta - GSH.

Je prokázáno, že protilátky proti oLNP jsou často přítomné v séru pacientů se SLE s APS, APL mají schopnost křížově reagovat s oLNP. V poslední době bylo zjištěno, že aPL a monoklonální protilátky zkříženě reagují s oLNP modifikované oxiduje kardiolipin. Přestože naše výsledky a údaje o jiných autorů ukázaly, žádný vztah mezi zvýšenými hladinami protilátek proti oLNP a rozvoj trombózy u pacientů s APS, bylo zjištěno, že zvýšení koncentrace aPL a zvýšené hladiny protilátek proti oLNP jsou nezávislými faktory koronární trombózy, a jejich průřezový identifikace v jednom a stejných pacientů výrazně zvyšuje riziko rozvoje této komplikace.

výzkum

Důležitou roli v imunitní odpovědi proti experimentální data ukazují, oLNP linie myší studie (NZWVBXSB) F1, které se samovolně vyvíjí okluzivní onemocnění věnčitých tepen, a detekovány v séru aPL, jakož i protilátky proti oLNP. Tak monoklonální protilátky, získané u myší (NZWVBXSB) F1 slezinných buněk hybridizace reaktivní v přítomnosti aPL &beta - GSH, mají schopnost křížově reagovat s oLNP.

Faktory, které předurčují k předčasnému nástupu aterotrombotických příhod u systémových revmatických chorob

Je zajímavé, že ačkoli 2-GP1 částečně inhibuje proteolytické štěpení a zachytit oLNP makrofágy, a má tedy určitý antiaterogenní účinnost, zejména proti oxidačnímu stresu, v přítomnosti protilátek proti &beta-2-GSH zachycení oLNP makrofágy se významně zvýší. Všechny tyto údaje ukazují úzký vztah mezi patogenní nadprodukce APL, oxidačním stresem a rozvoj cévních onemocnění u revmatických onemocnění.

Synovie. Histologické známky apoptózy. H & E skvrnu X400

Curation pacientů s APS je výzva. To je vzhledem k nehomogenity patogenních mechanismů podkladových APS polymorfismus klinických projevů, nedostatek spolehlivých klinických a laboratorních ukazatelů, které mají předpovídat recidivu trombotických poruch. Předpokládá se, že riziko recidivy trombózy je zvláště vysoká mezi mladými lidmi s vysokými úrovněmi ACL (&beta-2-GSH závislé populace protilátek), nebo protilátky proti VA &beta-2-GSH, přítomností recidivy trombózy a / nebo patologických stavů porodnické anamnézy.

Léčba pacientů s APS je založen na přiřazení nepřímých antikoagulancií a antiagregancií (nízké dávky aspirinu). Terapie APS má své vlastní charakteristiky, které je primárně spojené s vysokým rizikem recidivy trombózy než pacienti trombofilie, a nutnost léčení nemoci vedoucí (s sekundární APS)

Obecné principy léčby APS

základní léky

doplňky stravy

jiné léky

nepřímá antikoagulancia

Kyselina acetylsalicylová (nízká dávka)

Antimalarický činidlo (pouze v SLE)

Danazol (trombocytopenie)

Intravenózní imunoglobulin (porodnické patologie)

Plasmaferéza + tsnklofosfamid ( "katastrofický" ASF)

Polynenasycených mastných kyselin ingizy dva antioxidanty

vitamíny (B_j2, B_s, kyselina listová), tiklopidin, pentoxifylin

giruidin, antikoaglyantnye peptidy monoklokalnye protilátky na krevní destičky RGD-peptidy, inhibitory apoptózy, cytokiny (IL-3)

Předpokládá se, že pacienti s vysokými hladinami APL v séru, ale bez klinických příznaků ASF (včetně těhotných žen bez porodnické patologie v historii), by měla být omezena na jmenování malých dávek aspirinu (75-100 mg / den). Avšak tito pacienti vyžadují pečlivé sledování-up, protože riziko trombotických komplikací v nich je velmi vysoká. Podle našeho názoru, že tito pacienti léčebného režimu, že je nutno přepnout Plaquenil malárii lék (200 mg / d), který je široce používán v léčbě zánětlivých revmatických onemocnění a vyznačuje se velmi nízkou toxicitou.

Bylo zjištěno, že spolu s Plaquenil protizánětlivý účinek, má antitrombotické (inhibuje agregaci krevních destiček a přilnavost, snižuje velikost trombu) a hypolipidemické účinky. To vše naznačuje, že Plaquenil ošetření (v kombinaci s nízkými dávkami aspirinu, a pokud je to nutné s jinými léky) ukazuje téměř u všech pacientů s APS. Dostupnost ASF a zejména aPL pouze, není údaj pro zvýšení nebo dávek kortikosteroidů

Použití antikoagulancií s sebou nese komplikace, takže jejich účel vyžaduje pečlivé laboratorní sledování a sledování pacientů. Skupiny jsou 2 antikoagulační kumarinu a indandionu deriváty. V současnosti jsou výhodnými deriváty kumarinu, které jsou méně pravděpodobné, že způsobí alergické reakce a vznikl stabilní antikoagulační účinek. Ve Spojených státech a mnoha dalších zemích, lékem volby je warfarin. Hlavní nepřímé antikoagulanty používají v Rusku od kumarinových derivátů jsou inkumar, neodikumarin atd., Stejně jako fenilin -. Indandiona derivát.

Monitorování léčby je známo, že se provádí na protrombinový čas, který nelze považovat je nyní dostatečně spolehlivá. Pro stanovení protrombinového času se používá tromboplastin, biologická aktivita, která je závislá na typu tkaniny a technologie přípravy. Aby bylo možné normalizovat výsledky stanovení protrombinového času pomocí různých WHO tromboplastinového času (1983) doporučil použití mezinárodního indexu normalizaci (PIM).

Někteří pacienti rezistentní na antikoagulační terapii, vyžaduje dostatečně vysoké dávky warfarinu (až do 20 mg / den), aby se udržela PIM terapeutické rozmezí - od 2 do 3, i když nejvíce optimální hodnoty APS jsou MSR součásti 3 a 4.

K dnešnímu dni je standardní prevence běžných ztrát plodu jsou malé dávky aspirinu (50-100 mg / den), který se doporučuje užívat před jídlem, během těhotenství a po porodu. Během těhotenství, malá dávka aspirinu může být kombinována s podkožní heparinu. Je třeba zdůraznit, že riziko osteoporózy v mateřském heparinu může být snížena na minimum při jmenování nízkomolekulárních heparinů (FRAXIPARINE, Clexane, atd.)

Přijímací antikoagulancia by měla být přerušena, pokud dojde k otěhotnění v důsledku jejich možných teratogenní účinky na plod. V průběhu celého těhotenství, která má být monitorována pomocí ultrazvuku pro včasnou detekci cévních placentární nedostatečnosti a distres syndromu u plodu.

Zejména klinická pozorování nebo malé otevřené. zkoušky zprávu o účinnosti plazmaferézu, intravenózní imunoglobulin, prostacyklin, fibrinolytiky, přípravků z rybího oleje pro ženy s porodní patologie. Léčba výměny plazmy, vysoké dávky kortikosteroidů (včetně pulzní terapie) a cytotoxických imunosupresiv nadále hlavní léčba „katastrofální“ APS.

Určité naděje je pro použití tiklopidin a pentoxifylinu, a to zejména při realizaci nových metod pro antikoagulační terapie založené na použití arginalov, giruidinov, antikoagulační peptid, inhibitory agregace trombocytů (monoklonálních protilátek proti destičkám, RGD-peptidy). Velký zájem je vyhodnocení inhibitorů apoptózy (včetně antioxidantů), protože vývoj endoteliálních buněk apoptózy je jedním z klíčových faktorů, které umožní jejich prokoagulační vlastnosti.

Proto nyní APS je třeba chápat jako jedinečný model autoimunitní trombotické vaskulopatie, studie, která je nezbytná pro dekódování vztah mezi patologickými procesy, které jsou základem cévních změn v lidských onemocnění, jako je ateroskleróza, vaskulitida, poruch koagulace a imunitního systému.

Přes tento pokrok, studium mechanismů vývoje, klinických příznaků a přístupy k léčbě cévních onemocnění i nadále jedním z nejnaléhavějších víceoborových problémů moderní medicíny, jehož řešení je třeba dát dohromady odborníky z různých oborů medicíny - revmatology, kardiologů, neurologů, porodníků, hematologie , imunologové.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné